倪 靜 呂 萍 王海燕 朱浩涵

（南京市江寧中醫(yī)院，江蘇南京211100）

毒性彌漫性甲狀腺腫又稱Graves病，約85%甲狀腺功能亢進(jìn)癥（以下簡(jiǎn)稱甲亢）患者發(fā)為本病，是較為常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病之一[1]。隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏加快及飲食習(xí)慣等生活方式的改變，Graves病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重的Graves病若得不到及時(shí)救治，則會(huì)出現(xiàn)甲亢危象，危及生命[2]。目前國(guó)內(nèi)治療甲亢的主流藥物仍為甲巰咪唑或丙硫氧嘧啶等抗甲狀腺藥物[3]，但其肝功能受損和粒細(xì)胞缺乏等不良反應(yīng)和高復(fù)發(fā)率很大程度上限制了此類藥物的臨床應(yīng)用。手術(shù)治療、放射性碘治療及近年來興起的甲狀腺熱消融技術(shù)，臨床證實(shí)均無法避免終身性甲狀腺功能減退癥（以下簡(jiǎn)稱甲減）等并發(fā)癥的發(fā)生[4]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，Graves病多責(zé)之于先天腎陰不足，加之長(zhǎng)期情志不暢，肝郁化火，又母病及子戕害于心，致心肝火旺而發(fā)為本病，治當(dāng)清肝瀉火、益氣養(yǎng)陰。清肝愈癭湯是南京市江寧中醫(yī)院內(nèi)分泌科用于治療心肝火旺證Graves病的經(jīng)驗(yàn)方，經(jīng)過長(zhǎng)期臨床驗(yàn)證有效，其組方思路來自《醫(yī)宗己任編》之滋水清肝飲。本研究觀察了在甲巰咪唑治療基礎(chǔ)上加用清肝愈癭湯對(duì)心肝火旺證Graves病患者甲狀腺腫、突眼等癥狀及免疫功能指標(biāo)、甲狀腺功能指標(biāo)、甲巰咪唑用量等的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2021年1月至2022年1月期間在南京市江寧中醫(yī)院就診的Graves病且辨證屬心肝火旺證的患者60例，借助SAS統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)，采用區(qū)組隨機(jī)化方法隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，每組30例。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究已通過南京市江寧中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：JZL-2022-21K）。

表1 治療組與對(duì)照組患者一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺功能亢進(jìn)癥》[5]中Graves病診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）有甲亢癥狀，包括心悸、乏力、怕熱多汗、煩躁失眠、手抖、食欲亢進(jìn)、大便次數(shù)增多或腹瀉、體重下降等；（2）觸診和B超顯示甲狀腺?gòu)浡阅[大，少數(shù)患者甲狀腺亦無腫大；（3）實(shí)驗(yàn)室檢查顯示血清促甲狀腺激素（TSH）低于正常值范圍（正常值參考范圍0.270～4.200 μIU/mL），游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺激素（FT4）高于正常值范圍（FT3正常值參考范圍3.10～6.80 pmol/L，F(xiàn)T4正常值參考范圍11.57～22.36 pmol/L）；（4）有眼球突出和其他浸潤(rùn)性眼征；（5）有脛前黏液性水腫；（6）促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）呈陽(yáng)性（即TRAb＞1.75 IU/L）。滿足上述（1）（2）（3）項(xiàng)及（4）（5）（6）項(xiàng)中任意一項(xiàng)即可診斷。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]擬定心肝火旺證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：甲狀腺腫，突眼，手指震顫，心悸不寧，煩躁易怒，惡熱多汗。次癥：多食，消瘦，大便頻。舌脈：舌質(zhì)紅，苔薄黃少津，脈弦數(shù)。具備主癥3項(xiàng)及次癥1項(xiàng)，參照舌脈即可辨證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合Graves病西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和心肝火旺證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～75歲，有獨(dú)立行為能力；愿意接受本研究的治療方法，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 妊娠期、哺乳期婦女；急慢性甲狀腺炎患者；其他疾病引起的甲狀腺腫大或高代謝癥候群，如單純性甲狀腺腫大、自主性高功能性甲狀腺結(jié)節(jié)、神經(jīng)官能癥等；有甲亢危象傾向及甲亢危象者；甲狀腺極度腫大壓迫鄰近器官者；合并心、腦血管疾病或肝、腎、造血系統(tǒng)等原發(fā)疾病者；有精神疾患者；過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬镞^敏者；正在參加其他藥物臨床研究者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 予甲巰咪唑（賽治，德國(guó)默克公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20171078，10 mg/片）10～30 mg/d口服。在甲狀腺激素指標(biāo)正?；蚪咏：?，減少甲巰咪唑用量，每2～4周減藥1次，最終維持量5～10 mg/d。如心率＞90次/min，加用鹽酸普萘洛爾片（心得安，江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32030133，10 mg/片）10 mg/次，每 日2～3次口服，待心率≤90次/min，心慌癥狀緩解可減量至停用。

2.2 治療組 在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用清肝愈癭湯中藥湯劑。藥物組成：梔子6 g，夏枯草15 g，柴胡6 g，青皮12 g，山藥15 g，生地黃10 g，麥冬10 g，牡丹皮10 g，白芍15 g，茯苓10 g，澤瀉10 g，生龍骨15 g（先煎），五味子6 g，酸棗仁10 g，生甘草3 g。由南京市江寧中醫(yī)院制劑室統(tǒng)一煎制。每日1劑，每劑400 mL，分早晚溫服。

2組均以治療4周為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 甲狀腺腫評(píng)分、突眼評(píng)分 于治療前后對(duì)2組患者甲狀腺腫大程度及突眼程度進(jìn)行評(píng)分。根據(jù)《診斷學(xué)》[7]將甲狀腺腫分為Ⅰ～Ⅲ度：Ⅰ度，不能看出腫大但能觸及，邊緣不超過胸鎖乳突肌前緣，質(zhì)軟；Ⅱ度，能看到腫大又能觸及，其邊緣不超過胸鎖乳突后緣，但在胸鎖乳突肌內(nèi)，質(zhì)中；Ⅲ度，望診、觸診甲狀腺明顯腫大，其范圍超過胸鎖乳突肌外緣，質(zhì)韌。無腫大計(jì)0分，Ⅰ度腫大計(jì)2分，Ⅱ度腫大計(jì)4分，Ⅲ度腫大計(jì)6分。參考美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)Graves眼病分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8]將突眼程度分為7級(jí)：0級(jí)，無癥狀和體征；1級(jí)，非浸潤(rùn)性突眼，無癥狀，有上瞼攣縮、眼裂增寬（Dalrymple征）、上眼瞼移動(dòng)滯緩（von Grafe征）、瞬目減少和凝視（Stellwag征）等眼征，突眼度低于18 mm；2級(jí)，有癥狀和眼征，軟組織受累；3級(jí)，眼球突出明顯（＞18 mm）；4級(jí)，眼外肌受累；5級(jí)，角膜受累；6級(jí)，視力喪失（視神經(jīng)受累）。0級(jí)計(jì)0分，1級(jí)計(jì)2分，2級(jí)計(jì)4分，3級(jí)及以上計(jì)6分。

3.1.2 中醫(yī)證候總積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]擬定中醫(yī)證候評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。主癥甲狀腺腫、突眼評(píng)分按照3.1.1項(xiàng)下標(biāo)準(zhǔn)計(jì)分，手指震顫、心悸不寧、煩躁易怒、惡熱多汗按無、輕、中、重分別計(jì)0、2、4、6分；次癥（多食、消瘦、大便頻）按無、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3分；舌脈根據(jù)有無分別計(jì)1、0分。中醫(yī)證候總積分為主癥、次癥、舌脈積分之和，于治療前后分別對(duì)2組患者進(jìn)行評(píng)價(jià)并做統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。

3.1.3 甲狀腺功能指標(biāo) 于治療前和各療程結(jié)束后使用全自動(dòng)免疫分析儀（德國(guó)羅氏Cobase602）分別檢測(cè)2組患者血清FT3、FT4、TSH、TRAb水平。

3.1.4 免疫功能指標(biāo) 于治療前后使用流式細(xì)胞儀（BD FACSCantoⅡ）分別檢測(cè)2組患者血清CD4+及CD8+T淋巴細(xì)胞比例，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。

3.1.5 甲巰咪唑用量 記錄2組患者治療首日與各療程結(jié)束時(shí)單日甲巰咪唑用量。

3.1.6 藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況 記錄2組患者治療期間肝功能異常、粒細(xì)胞減少、藥疹等藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料若滿足正態(tài)分布，采用（x-±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多時(shí)間點(diǎn)計(jì)量資料采用重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)量資料若不滿足正態(tài)分布，采用M（P25，P75）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本秩和檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例或率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 2組患者治療前后甲狀腺腫評(píng)分、突眼評(píng)分比較 2組患者治療前甲狀腺腫評(píng)分、突眼評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2組患者上述評(píng)分均較本組治療前明顯降低（P＜0.01），治療組明顯低于對(duì)照組（P＜0.01，P＜0.05）。詳見表2。

表2 治療組與對(duì)照組患者治療前后甲狀腺腫評(píng)分、突眼評(píng)分比較[M（P25，P75）] 單位：分

3.3.2 2組患者治療前后中醫(yī)證候總積分比較 治療組、對(duì)照組患者治療前中醫(yī)證候總積分分別為（26.17±6.48）分、（26.20±6.33）分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后治療組中醫(yī)證候總積分為（5.63±1.81）分，對(duì)照組為（10.33±2.85）分，均明顯低于本組治療前（P＜0.01），治療組明顯低于對(duì)照組（P＜0.01）。

3.3.3 2組患者治療前和各療程結(jié)束后甲狀腺功能指標(biāo)比較 2組患者治療前血清FT3、FT4、TSH、TRAb水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療各時(shí)期2組患者上述指標(biāo)組間與組內(nèi)比較結(jié)果詳見表3。

表3 治療組與對(duì)照組患者治療前和各療程結(jié)束后甲狀腺功能指標(biāo)比較（x-±s）

3.3.4 2組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較 2組患者治療前血清CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞比例及CD4+/CD8+比值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后2組患者CD4+T淋巴細(xì)胞比例、CD4+/CD8+比值均較本組治療前明顯升高（P＜0.01，P＜0.05），治療組明顯高于對(duì)照組（P＜0.01，P＜0.05）；治療后治療組CD8+T淋巴細(xì)胞比例較本組治療前明顯降低（P＜0.05），與同期對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表4。

表4 治療組與對(duì)照組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較（x-±s）

3.3.5 2組患者治療首日與各療程結(jié)束時(shí)單日甲巰咪唑用量比較 治療組與對(duì)照組治療首日甲巰咪唑用 量 分 別 為（30.17±9.69）mg、（29.50±11.70）mg，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。1個(gè)療程結(jié)束時(shí)單日用量分別為（15.17±8.20）mg、（20.58±9.09）mg，2個(gè)療程結(jié)束時(shí)單日用量分別為（9.90±9.38）mg、（15.83±9.38）mg，3個(gè)療程結(jié)束時(shí)單日用量分別為（4.17±2.11）mg、（9.17±5.18）mg。2組患者治療各時(shí)期甲巰咪唑單日用量組內(nèi)及組間比較結(jié)果詳見圖1。

圖1 治療組與對(duì)照組患者治療首日與各療程結(jié)束時(shí)單日甲巰咪唑用量比較（x-±s）

3.4 2組患者治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間治療組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%，明顯低于對(duì)照組的26.67%（P＜0.05）。詳見表5。

表5 治療組與對(duì)照組患者治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

4 討論

Graves病是由甲狀腺濾泡細(xì)胞膜上TRAb引起的一種自身免疫性疾病，也是引起甲亢最常見的原因[2]。抗甲狀腺藥物治療、放射性碘治療以及手術(shù)切除部分甲狀腺是目前治療Graves病的傳統(tǒng)方案，然而抗甲狀腺藥物治療的復(fù)發(fā)率以及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較高，放射性碘治療、甲狀腺部分切除亦會(huì)帶來一系列并發(fā)癥，容易造成終身性甲減。目前通過使用生物制劑及免疫調(diào)節(jié)治療Graves病已成為新的熱點(diǎn)，但這些治療方法尚不成熟，且不能確定是否會(huì)造成患者終生性甲減，是否能防止甲亢的復(fù)發(fā)，且治療成本和免疫妥協(xié)亦需考慮。甲巰咪唑是臨床上常用的咪唑類抗甲狀腺藥物，其可有效緩解甲狀腺內(nèi)過氧化物酶的氧化過程，抑制碘化物形成活性碘，有效切斷酪氨酸的偶聯(lián)效應(yīng)，從而抑制甲狀腺分泌三碘甲狀腺原氨酸（T3）、四碘甲狀腺原氨酸（T4），進(jìn)而降低FT3、FT4水平[9]。但甲巰咪唑有引發(fā)藥疹、過敏性皮膚病、粒細(xì)胞減少或缺乏以及中毒性肝炎等藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致臨床使用受限。鹽酸普萘洛爾片是β-受體阻滯劑，可減輕心臟的興奮作用，抑制外周組織T4轉(zhuǎn)化為T3，改善興奮、心悸等癥狀，可作為甲亢初治期的輔助治療藥物[10]。

Graves病可歸屬于中醫(yī)學(xué)“癭病”范疇，先天稟賦不足、腎陰虧虛為其發(fā)病的內(nèi)在因素，而情志不暢則為主要誘因[11]。腎陰虧虛易生內(nèi)熱，而情志失調(diào)，肝氣失于條達(dá)，致肝氣郁滯，氣郁化熱，又因肝為心之母，母病及子，肝火牽連心火，形成心肝火旺之證。故本病以陰虛為本，火熱為標(biāo)[12]。結(jié)合心肝火旺證的證候特點(diǎn)，本課題組將《醫(yī)宗己任編》“滋水清肝飲”化裁為“清肝愈癭湯”以治療心肝火旺證Graves病。方中梔子、夏枯草清肝瀉火、除煩散結(jié)，兩者為治癭病之要藥[13]，共為君藥。柴胡、青皮疏肝解郁、理氣散結(jié)，與梔子配伍外達(dá)郁熱，解肝經(jīng)之郁滯；生地黃、麥冬、山藥滋腎陰、養(yǎng)心陰、除心煩、益胃陰。以上5味共為臣藥，助君藥清心肝之郁火、滋肝腎之陰精。牡丹皮清熱涼血，解肝經(jīng)之伏火，亦防熱入血分；茯苓、澤瀉利尿通淋以使熱邪有出路；生龍骨平肝潛陽(yáng)；五味子、白芍、酸棗仁斂肝陰、養(yǎng)肝血、寧心安神。以上7味共為佐藥。生甘草調(diào)和諸藥，為使藥。全方共奏清肝瀉火、益氣養(yǎng)陰之功。

既往研究表明，Graves病患者往往表現(xiàn)為TSH水平下降，F(xiàn)T3、FT4水平升高，且TRAb陽(yáng)性檢出率可達(dá)80%~100%[2]。其中TSH的波動(dòng)較FT3、FT4更加快速且明顯，是反映下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能的一線指標(biāo)。而FT3、FT4不受血清甲狀腺結(jié)合球蛋白變化的影響，可直接反映甲狀腺功能情況。TRAb對(duì)早期診斷Graves病和判斷病情程度、是否復(fù)發(fā)有重要臨床價(jià)值，還可作為判定停藥與否的重要指標(biāo)[14]。T淋巴細(xì)胞在Graves病發(fā)病過程中起著重要作用，有望成為評(píng)價(jià)甲亢療效的重點(diǎn)指標(biāo)[15]，其中CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子比例失衡將不同程度刺激TRAb的產(chǎn)生，是導(dǎo)致Graves病發(fā)生發(fā)展的重要因素[16]。CD4+/CD8+比值是常用的評(píng)價(jià)細(xì)胞免疫功能的重要指標(biāo)，若比值下降，表明機(jī)體免疫功能下降。

本研究結(jié)果顯示，治療組治療后甲狀腺腫、突眼評(píng)分和中醫(yī)證候積分均明顯低于對(duì)照組，治療1個(gè)療程后治療組血清FT3、FT4水平和甲巰咪唑單日用量均明顯低于同期對(duì)照組，治療后治療組CD4+T淋巴細(xì)胞比例和CD4+/CD8+比值均明顯高于同期對(duì)照組。上述結(jié)果表明在甲巰咪唑治療基礎(chǔ)上加用清肝愈癭湯能明顯改善心肝火旺證Graves病患者甲狀腺腫、突眼等癥狀，其機(jī)制與調(diào)節(jié)和改善甲狀腺功能、免疫功能有關(guān)。清肝愈癭湯還能降低甲巰咪唑的用量，從而降低了甲巰咪唑不良反應(yīng)的發(fā)生率。治療3個(gè)療程后治療組TSH水平雖高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示清肝愈癭湯對(duì)TSH的改善作用不具有明顯優(yōu)勢(shì)，也可能與觀察療程短、樣本量少有關(guān)。治療3個(gè)療程后2組患者TRAb水平組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在治療2個(gè)療程后治療組TRAb水平明顯低于對(duì)照組，考慮清肝愈癭湯在改善TRAb水平方面可能具有速度優(yōu)勢(shì)。治療后2組患者CD8+T淋巴細(xì)胞比例組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能由于治療藥物對(duì)Graves病的免疫調(diào)節(jié)作用主要集中于對(duì)CD4+T淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)，也要考慮到Graves病T細(xì)胞亞群的變化是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，在不同的階段都有不同的變化，臨床研究可能受藥物治療或者伴發(fā)疾病的影響，因而導(dǎo)致研究結(jié)果不盡相同，因此還需更多的臨床數(shù)據(jù)及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證清肝愈癭湯對(duì)Graves病患者免疫功能的影響。

下一步擬增加樣本量，延長(zhǎng)療效觀察時(shí)間和追蹤記錄甲亢復(fù)發(fā)情況，并進(jìn)一步開展清肝愈癭湯治療Graves病的分子機(jī)制研究，證實(shí)TRAb與CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞是否存在相關(guān)性及其相互作用機(jī)制，為臨床應(yīng)用提供更多科學(xué)依據(jù)。