趙紅 李瀟 王翠

大連市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（遼寧大連 116033）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）又稱老年癡呆癥，是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶力損害為主的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。隨著人口的老齡化，AD 發(fā)病率逐年增高，給家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。既往認(rèn)為AD 為皮質(zhì)性癡呆，灰質(zhì)有明顯的病理改變，即β-淀粉樣蛋白（β-amyloid protein，Aβ）沉積形成的老年斑和tau 蛋白過(guò)度磷酸化形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs）［1］。然而大量針對(duì)Aβ 和tau 蛋白的靶向藥物試驗(yàn)均已失敗告終。少突膠質(zhì)細(xì)胞形成的髓鞘是腦白質(zhì)的重要成分，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)AD 還存在著廣泛的原發(fā)性白質(zhì)損害，這種白質(zhì)的損害發(fā)生較早，先于Aβ 聚集和Tau 蛋白的發(fā)生，且與認(rèn)知功能的下降密切相關(guān)［2］。有學(xué)者認(rèn)為AD 是一種脫髓鞘性疾病，髓鞘損傷啟動(dòng)了AD 的病理進(jìn)程，導(dǎo)致突觸功能異常和認(rèn)知功能的下降。本文就髓鞘與認(rèn)知功能的關(guān)系、AD 中的髓鞘損害及其可能性機(jī)制取得的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 髓鞘及與認(rèn)知功能的關(guān)系

髓鞘是包裹在神經(jīng)軸突外的脂肪鞘，由80%的脂質(zhì)和20%的蛋白質(zhì)組成。少突膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nerve system，CNS）的髓鞘形成細(xì)胞，其發(fā)出的細(xì)胞膜反復(fù)包繞軸突形成髓鞘。髓鞘在神經(jīng)纖維的絕緣中起重要作用，維持軸突的動(dòng)作電位，協(xié)助電信號(hào)的快速而準(zhǔn)確的傳導(dǎo)［3］。少突膠質(zhì)細(xì)胞能夠分泌多種因子如胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin-like growth factor，IGF-1）、膠質(zhì)來(lái)源神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（glial cell derived neurotrophic factor，GDNF）和神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）等，為神經(jīng)元提供營(yíng)養(yǎng)支持及調(diào)節(jié)突觸發(fā)育［4］。單一的髓鞘可以包繞近50 根軸突。CNS 髓鞘化是一個(gè)極為復(fù)雜的過(guò)程，從出生后到成年有大量的髓鞘形成，且不同區(qū)域開(kāi)始髓鞘化時(shí)間不一，髓鞘化完成的時(shí)間也不同。人類的胼胝體髓鞘化在20歲左右完成，而前額葉在40 歲左右完成［5］。AD 小鼠模型大腦存在廣泛的髓鞘總量減少，且髓鞘減少與學(xué)習(xí)記憶能力下降出現(xiàn)的時(shí)間相近，記憶訓(xùn)練可以促進(jìn)腦皮層及相關(guān)白質(zhì)腦區(qū)內(nèi)少突膠質(zhì)細(xì)胞新生和新的髓鞘形成，改善認(rèn)知功能。另有研究表明，接受學(xué)習(xí)訓(xùn)練的AD 模型小鼠堿性髓鞘蛋白（myelin basic protein，MBP）的表達(dá)較沒(méi)有接受訓(xùn)練的小鼠明顯升高，且MBP的表達(dá)水平與學(xué)習(xí)速度密切相關(guān)［6］。小鼠在學(xué)習(xí)新的復(fù)雜技能后，胼胝體出現(xiàn)新的少突膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘，提示學(xué)習(xí)活動(dòng)可以調(diào)控少突膠質(zhì)細(xì)胞的新生［7］。此外，髓鞘損傷可以影響神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏膫鲗?dǎo)，導(dǎo)致突觸信號(hào)傳遞異常。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦炎（experimental autoimmune encephalitis，EAE）脫髓鞘小鼠模型發(fā)現(xiàn)海馬區(qū)突觸傳遞功能減退，且小鼠的認(rèn)知功能下降［8］。這些證據(jù)表明髓鞘參與了學(xué)習(xí)記憶功能，其可塑性是學(xué)習(xí)記憶的基礎(chǔ)。

2 AD 中白質(zhì)損害的新進(jìn)展

AD 中的腦白質(zhì)改變主要為髓鞘脫失、軸突損傷等，導(dǎo)致神經(jīng)纖維束減少，白質(zhì)體積減少，其中髓鞘的損傷尤為明顯。2 個(gè)月齡大的三重轉(zhuǎn)基因（3xTg-AD）小鼠模型，在海馬和內(nèi)嗅皮層檢測(cè)到髓鞘缺失和少突膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的減少，電鏡觀察到髓鞘形態(tài)異常［9］。AD 模型小鼠的臨床前階段Braak 1/2 期顳葉皮層發(fā)現(xiàn)髓鞘合成缺陷，這一病理早于Aβ 聚集和Tau 蛋白的發(fā)生［10］，提示白質(zhì)異常發(fā)生于AD 早期，可能是AD 病理的起因。另有研究發(fā)現(xiàn)，AD 轉(zhuǎn)基因小鼠模型，局灶性脫髓鞘損傷發(fā)生在Aβ 斑塊附近，無(wú)斑塊的新皮層區(qū)域沒(méi)有髓鞘脫失和少突膠質(zhì)細(xì)胞丟失，提示脫髓鞘和神經(jīng)元死亡密切相關(guān)，但始終無(wú)法辨認(rèn)白質(zhì)異常是引發(fā)AD 的首要因素，還是間接導(dǎo)致AD 發(fā)病。極長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺為髓鞘脂質(zhì)組分之一，由神經(jīng)酰胺合成酶2（ceramide synthase 2，cers2）催化合成。KAYA 等［11］觀察到AD 模型小鼠cers2 的活性明顯減少。除了髓鞘的缺失，軸突受損也是AD 重要的白質(zhì)改變。軸突改變最明顯的特點(diǎn)是軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙。動(dòng)物模型的研究表明，軸突所必需的驅(qū)動(dòng)蛋白-1（kinesin-1）大量減少，導(dǎo)致軸突運(yùn)輸受損［12］，由此引發(fā)下游事件淀粉樣蛋白Aβ 和斑塊的形成，Aβ 異常聚集又可能引起軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙加重，兩者可以相互影響進(jìn)入惡性環(huán)節(jié)。

在體核磁共振（MRI）研究提供了AD 髓鞘改變的進(jìn)一步證據(jù)。AD 為皮質(zhì)性癡呆，灰質(zhì)有明顯的病理改變，MR 成像中AD 患者大腦灰質(zhì)區(qū)域相應(yīng)體積縮小。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)白質(zhì)異常也是AD 的重要改變，在AD 的臨床前階段灰質(zhì)結(jié)構(gòu)保持完好，然而白質(zhì)的神經(jīng)纖維成分已開(kāi)始發(fā)生異常，且這種白質(zhì)的改變并不繼發(fā)于神經(jīng)元的變性。AD 腦白質(zhì)改變?cè)絹?lái)越受到重視，不僅是AD 中晚期患者，AD 早期包括AD 高危人群、臨床癥狀前期、主觀性認(rèn)知功能下降（subjective cognitive impairment，SCI）、輕度認(rèn)知功能損害（mild cognitive impairment，MCI）患者中均存在明顯的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷。MCI 及AD 患者的MRI T1 加權(quán)像表現(xiàn)出白質(zhì)萎縮，T2 加權(quán)像中表現(xiàn)白質(zhì)高信號(hào)［13］。但MRI 結(jié)構(gòu)成像發(fā)現(xiàn)白質(zhì)損傷時(shí)，大部分癡呆患者已進(jìn)入中晚期階段。彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）可以在疾病早期檢測(cè)到MRI 序列難以探測(cè)到的白質(zhì)纖維束髓鞘異常。DTI 技術(shù)觀察到AD患者與情境記憶相關(guān)的部位如顳頂區(qū)域、楔前葉、后扣帶回和海馬旁回存在廣泛的白質(zhì)改變［14］。有研究者建議使用DTI 測(cè)量后扣帶回與海馬間的連接纖維來(lái)幫助診斷AD［15］。AD 患者內(nèi)側(cè)顳葉最早受累，病變最嚴(yán)重，且與AD 病理密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，與內(nèi)側(cè)顳葉連接纖維的減少及中斷不是由內(nèi)側(cè)顳葉萎縮引起的，提示AD 患者存在原發(fā)性的白質(zhì)損害［16］。穹隆是海馬腦區(qū)主要的傳入和傳出白質(zhì)纖維，DTI 成像研究發(fā)現(xiàn)在攜帶APOE4 基因的AD 高危人群中，穹隆白質(zhì)纖維束的完整性破壞，這類損傷獨(dú)立于灰質(zhì)變性［17］。MCI 患者在許多腦區(qū)存在白質(zhì)損害，然而灰質(zhì)萎縮僅僅局限于內(nèi)側(cè)顳葉，且DTI 測(cè)量的異常白質(zhì)纖維束與鄰近的灰質(zhì)體積無(wú)關(guān)［18］。SCI 患者皮層的厚度尚未發(fā)生改變，已可檢測(cè)到白質(zhì)纖維束的損傷［19］。與此研究類似，APOE4 攜帶者在認(rèn)知功能損害出現(xiàn)之前灰質(zhì)結(jié)構(gòu)相對(duì)完整時(shí)，已發(fā)現(xiàn)明顯的白質(zhì)改變［20-21］。上述影像學(xué)證據(jù)表明，AD 早期病理改變不僅僅局限于大腦皮層灰質(zhì)結(jié)構(gòu)異常，還涉及到白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的損害，且白質(zhì)變性先于灰質(zhì)損害。

生化研究也證實(shí)了AD 患者存在髓鞘的損傷。MBP 是CNS 髓鞘的主要結(jié)構(gòu)性蛋白，約占髓鞘蛋白總量的30%，是反映髓鞘脫失的指標(biāo)。MBP 不僅與髓鞘緊密性相關(guān)，還能調(diào)節(jié)Aβ 纖維組裝過(guò)程，與Aβ 結(jié)合抑制Aβ 沉積。離體實(shí)驗(yàn)證實(shí)，MBP具有在體外降解Aβ 活性的作用［22］。研究發(fā)現(xiàn)，AD 患者M(jìn)BP 水平明顯下降，且MBP 的下降水平與Aβ42 增多有很強(qiáng)的相關(guān)性［23］，提示AD 患者存在髓鞘損傷，髓鞘損傷后引起Aβ 表達(dá)的改變。而Aβ 對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞又具有細(xì)胞毒性作用，加重髓鞘損傷，兩者之間有相互促進(jìn)的作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，AD 患者膠質(zhì)來(lái)源抗體如抗MOG、抗MAG、抗MBP 和抗PLP 抗體較正常對(duì)照組增加［24］，針對(duì)髓鞘不同抗體水平的增加間接反映了髓鞘的損傷。除此之外，人腦死后尸檢也證實(shí)在感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層，顳上回和額回中少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量的減少。髓鞘損傷在AD 病程的早期可能發(fā)揮了重要的作用，然而，AD 病理和髓鞘損傷之間的確切聯(lián)系仍不清楚，髓鞘脫失是否繼發(fā)于神經(jīng)元的變性還是AD 的始動(dòng)因素，脫髓鞘還是Aβ 沉積是AD 的上游事件以及Aβ 和髓鞘脫失之間是否有直接的聯(lián)系仍需進(jìn)一步研究。

3 AD 中髓鞘損傷的機(jī)制

3.1 年齡與基因突變年齡是AD 發(fā)病過(guò)程中最重要的危險(xiǎn)因素，是髓鞘損害的主要原因。在正常的自然衰老過(guò)程中，少突膠質(zhì)細(xì)胞老化且數(shù)量減少，髓鞘發(fā)生退行性改變（髓鞘變薄、有髓纖維喪失），且這種改變先于神經(jīng)元的丟失。少突膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量從青少年到90 歲減少27%，白質(zhì)體積減少28%［25］。少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡和髓鞘損傷的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)神經(jīng)元死亡的速度。有研究表明，AD模型小鼠超早期出現(xiàn)髓鞘的改變，且隨著年齡增加，變化逐漸加大，髓鞘總量逐漸下降，髓鞘厚度和密度也呈下降趨勢(shì)［26］。水迷宮實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)老化過(guò)程中，小鼠學(xué)習(xí)和記憶能力明顯下降。細(xì)胞自噬在Aβ 斑塊的代謝中起重要作用，少突膠質(zhì)及前體細(xì)胞（oligodendrocyte precursor cells，OPCs）能夠通過(guò)自噬作用清除Aβ［27］。隨著年齡的增長(zhǎng)，OPCs和少突膠質(zhì)細(xì)胞老化且數(shù)量減少，細(xì)胞自噬能力減弱，導(dǎo)致Aβ 清除障礙。除此之外，年齡和其相關(guān)的因素如鐵過(guò)量、氧化應(yīng)激、低灌注、興奮性氨基酸毒性作用等都可能參與髓鞘的損傷。少突膠質(zhì)細(xì)胞富含鐵，髓鞘老化后導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鐵的大量釋放［28］。鐵釋放后一方面增加淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）的產(chǎn)生促進(jìn)Aβ 寡聚體形成，另一方面產(chǎn)生大量的氧自由基，引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化和細(xì)胞內(nèi)鈣超載，導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞的受損和死亡。

AD 具有高度的遺傳性，AD 相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)基因的突變或基因水平調(diào)控失常也可導(dǎo)致髓鞘破壞。在家族性AD 患者，APP 突變使得新產(chǎn)生髓鞘的粘附能力受損，導(dǎo)致髓鞘脫失。PS1 突變小鼠少突膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)毒性物質(zhì)易感性增加。β 分泌酶1（BACE1）是水解APP 生成Aβ 的限速酶，在APP 形成Aβ 中發(fā)揮重要作用。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，BACE1 與髓鞘化過(guò)程密切相關(guān)。缺乏BACK1 的小鼠髓鞘化過(guò)程延遲，髓鞘厚度降低，可能因?yàn)锽ACK1 能裂解神經(jīng)調(diào)節(jié)素（neuregulin 1，NRG1）。NRG1 是髓鞘化所需的軸突表達(dá)因子之一，對(duì)神經(jīng)損傷后的髓鞘再生起重要作用［29］。載脂蛋白E（APOE）不僅在脂質(zhì)代謝中起到重要作用，也是散發(fā)性AD 的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子［30］。APOE 參與腦中內(nèi)源性脂質(zhì)的產(chǎn)生、轉(zhuǎn)運(yùn)和回收，對(duì)于髓鞘的再生與修復(fù)至關(guān)重要。APOE4等位基因與髓鞘損傷有一定的關(guān)系。APOE 等位基因的攜帶者較沒(méi)有APOE 攜帶者血清APOE 水平下降，APOE 水平降低后能夠減少腦內(nèi)髓鞘的形成，促進(jìn)年齡相關(guān)的髓鞘損害。晚發(fā)型AD 患者，攜帶APOE4 突變基因的患者回收必需脂質(zhì)的能力減退，髓鞘修復(fù)減慢［4］。

3.2 Aβ介導(dǎo)的白質(zhì)損傷Aβ沉積是神經(jīng)元變性的主要原因，Aβ 對(duì)神經(jīng)元和內(nèi)皮細(xì)胞有毒性作用。越來(lái)越多的證據(jù)表明，Aβ 對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞亦有毒性作用，導(dǎo)致髓鞘的損害。立體定向注射Aβ42 到大鼠胼胝體導(dǎo)致廣泛的白質(zhì)損傷和少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡。在125 例AD 患者死后尸檢中發(fā)現(xiàn)，Aβ 沉積是額葉白質(zhì)損傷的主要因素［31］。離體細(xì)胞培養(yǎng)模型揭示，Aβ 通過(guò)DNA 損傷、線粒體功能失衡和細(xì)胞骨架斷裂，對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生直接的細(xì)胞毒性作用。轉(zhuǎn)基因的AD 小鼠模型，當(dāng)免疫注射Aβ特異性抗體中和Aβ 斑塊后，髓鞘和少突膠質(zhì)細(xì)胞的異?？梢阅孓D(zhuǎn)甚至恢復(fù)到正常［32］。這些數(shù)據(jù)表明Aβ 的神經(jīng)毒性在AD 白質(zhì)損傷中發(fā)揮了重要的作用。

Aβ 對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的毒性作用機(jī)制復(fù)雜，除了直接損傷，還存在著其他多種機(jī)制。有研究表明Aβ與細(xì)胞凋亡活動(dòng)關(guān)系密切。離體實(shí)驗(yàn)證實(shí)Aβ 可以導(dǎo)致caspase-3 激活，從而誘導(dǎo)少突膠質(zhì)及前體細(xì)胞凋亡。Aβ 可以激活中性鞘磷脂酶（neutral sphingomyelinase，nSMase）-神經(jīng)酰胺級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞功能失衡。nSMase 能夠降解細(xì)胞膜的鞘磷脂釋放神經(jīng)酰胺，參與細(xì)胞凋亡的發(fā)生。使用鞘磷脂酶抑制劑3-O-methyl-sphingomyelin 或基因敲除nSMase 可以延緩Aβ 誘導(dǎo)的少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡［33］。Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒也可造成膜損傷，氧自由基釋放，通過(guò)氧化應(yīng)激導(dǎo)致細(xì)胞死亡。還原型谷胱甘肽（GSH）在氧自由基清除中起關(guān)鍵作用，可以阻止Aβ 激活nSMase 以減少少突細(xì)胞的死亡。AD 患者少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)GSH 含量下降，一方面清除自由基的能力減弱，另一方面通過(guò)激活nSMase途徑，加速少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡。

除此之外，Aβ 沉積激活小膠質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)也在髓鞘損傷的病理機(jī)制中起著重要的作用。小膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)主要的免疫效應(yīng)細(xì)胞，清除微環(huán)境的有害物質(zhì)。離體定向注射Aβ42 到大鼠可以觀察到星型膠質(zhì)和小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量增多，異常活化，同時(shí)檢測(cè)到多種炎癥因子如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）等的表達(dá)增加。這些致炎因子具有毒性作用，導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷。少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡后釋放細(xì)胞內(nèi)鐵，又可以促進(jìn)Aβ 寡聚體的形成和增加Aβ 的毒性作用。另外，這些炎癥分子通過(guò)作用于神經(jīng)元或其他膠質(zhì)細(xì)胞，促使其他炎癥分子及補(bǔ)體的產(chǎn)生，異常Aβ合成過(guò)多，形成一個(gè)惡性循環(huán)?？梢?jiàn)，膠質(zhì)細(xì)胞作為潛在的炎癥反應(yīng)細(xì)胞加速髓鞘的損傷。

3.3 tau 蛋白介導(dǎo)的白質(zhì)損傷AD 另一個(gè)重要的病理特征是神經(jīng)元內(nèi)因高度磷酸化tau 蛋白聚集而成的NFTs。Tau 蛋白即微管相關(guān)蛋白，將相鄰的微管連接起來(lái)，形成成熟和穩(wěn)定的微管。微管在神經(jīng)元結(jié)構(gòu)、軸突運(yùn)輸和突觸可塑性方面發(fā)揮了重要作用。正常情況下，tau 蛋白以磷酸化形式存在，有利于微管的穩(wěn)定。當(dāng)?shù)鞍准っ富钚陨险{(diào)或磷酸酯酶活性下調(diào)時(shí)，tau 蛋白將被過(guò)度磷酸化，從微管蛋白上脫離下來(lái)，不再具有結(jié)合穩(wěn)定微管的能力，導(dǎo)致微管解體。而脫落下來(lái)的tau 蛋白聚集形成不溶性的NFTs，沉積與神經(jīng)元的胞漿和突起，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。AD 腦中tau 蛋白過(guò)度異常磷酸化主要發(fā)生在神經(jīng)元，但在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（星形膠質(zhì)和少突膠質(zhì)細(xì)胞）中也有tau 蛋白磷酸化病變的發(fā)生。含G272V 突變的tau 轉(zhuǎn)基因鼠，發(fā)現(xiàn)與人類AD 病理類似的少突膠質(zhì)細(xì)胞纖維損傷。tau 病變小鼠模型中，使用微管結(jié)合劑穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)減少tau 蛋白過(guò)度磷酸化，不僅能減輕軸索損傷，也能減輕AD 的臨床癥狀。除此之外，NTFs 也通過(guò)炎癥和氧化應(yīng)激機(jī)制導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞分化成熟障礙，進(jìn)而影響髓鞘生成。髓鞘損傷是NTFs的原因還是結(jié)果以及NTFs 對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

3.4 缺血與腦白質(zhì)損傷多數(shù)白質(zhì)病變歸因于和AD 并存的腦小血管病所導(dǎo)致。80%AD 患者可以觀察到血管樣的病理改變?nèi)绨踪|(zhì)高信號(hào)、腔隙性腦梗死、淀粉樣變等。血管性癡呆患者腦內(nèi)亦可見(jiàn)Aβ 沉積。此外，Aβ40 肽通常易于在軟腦膜和腦動(dòng)脈壁上沉積，導(dǎo)致腦的淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）。有90%AD 患者有這種改變。CAA 可以導(dǎo)致受累血管區(qū)域血流灌注的減少，使得缺血性腦血管病的發(fā)病率增高［34］。因此有學(xué)者認(rèn)為，AD 是血管性疾病，血管危險(xiǎn)因素可以啟動(dòng)AD 病理的發(fā)生。缺血后由于葡萄糖及氧缺乏，引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載、氧化應(yīng)激、興奮性氨基酸毒性作用等導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷。研究表明，白質(zhì)低灌注使得星型膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生透明質(zhì)酸，透明質(zhì)酸可以抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞的增殖及成熟，影響髓鞘修復(fù)。多數(shù)AD 與血管性疾病并存，提示兩者間的髓鞘損害可能存在著共同的機(jī)制。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

大量的證據(jù)表明，髓鞘損害是AD 病理的重要特點(diǎn)，與認(rèn)知功能下降密切相關(guān)。有研究者認(rèn)為Aβ 沉積和tau 蛋白不是AD 的主要病因，而是髓鞘修復(fù)的副產(chǎn)物，清除腦內(nèi)的Aβ，AD 患者臨床癥狀并沒(méi)有得到改善也支持這一觀點(diǎn)。廣泛的原發(fā)白質(zhì)損害在AD 病程的早期發(fā)揮了重要的作用，然而，很難說(shuō)單獨(dú)的髓鞘損傷可以驅(qū)動(dòng)AD 病理的發(fā)生，這類損傷與其他病理?yè)p傷密切相關(guān)，互相影響，共同促進(jìn)了AD 病程的進(jìn)展。在一定程度上保護(hù)髓鞘，促進(jìn)髓鞘修復(fù)可能改善AD 患者的認(rèn)知損傷。對(duì)AD 中髓鞘損害發(fā)生機(jī)制的深入研究將為AD 的治療提供新的靶點(diǎn)。