朱婷婷 黃 丹 張春元 孫瑞竹 劉振興 顧喆瑤 馬 戈 奚 婷

視網(wǎng)膜血管疾病，如糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)和視網(wǎng)膜靜脈阻塞(RVO)，是目前導(dǎo)致患者視力喪失的主要眼病。黃斑水腫是視網(wǎng)膜血管疾病患者視力喪失的常見(jiàn)原因，糖尿病黃斑水腫(DME)是DR患者視力喪失的常見(jiàn)原因[1-2]。DME會(huì)給患者生活帶來(lái)嚴(yán)重的影響，并給患者家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3-4]。玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)藥物可改善或穩(wěn)定許多以前無(wú)法治愈的眼病，它不僅能消除黃斑水腫，而且能顯著提高患者視力，治療后1周即有顯著效果[5]。玻璃體內(nèi)注射抗VEGF 藥物后患者一般無(wú)明顯不良反應(yīng)及并發(fā)癥，該方法已成為臨床治療DME和繼發(fā)于RVO的黃斑水腫的一線(xiàn)治療手段[5-13]?？蛋匚髌帐俏覈?guó)自主研發(fā)的一種新型的抗VEGF 藥物，已廣泛應(yīng)用于治療DME和繼發(fā)于RVO的黃斑水腫等眼底疾病。本研究探討玻璃體內(nèi)注射康柏西普對(duì)DME患者和繼發(fā)于RVO的黃斑水腫患者的療效差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料和分組回顧性研究。選取2019年8月至2021年12月在蘇州市立醫(yī)院北區(qū)眼科行玻璃體內(nèi)注射康柏西普治療的DME患者44例63眼記為DME組，其中，男31例47眼，女13例16眼，年齡38～82(59.7±10.7)歲。另選取采用同樣方法進(jìn)行治療的繼發(fā)于RVO的黃斑水腫患者40例40眼記為RVO組，其中，男21例21眼，女19例19眼，年齡29～87(57.7±16.0)歲。兩組患者年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.701,P=0.49)

1.2 患者納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)熒光素眼底血管造影(FFA)檢查明確診斷為DR，或經(jīng)FFA檢查明確診斷為RVO；(2)患者黃斑中心視網(wǎng)膜厚度(CMT)>250 μm[14-15]；(3)上一次接受黃斑水腫相關(guān)治療(包括黃斑激光光凝術(shù)、皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗 VEGF 藥物治療)與此次接受抗VEGF藥物治療時(shí)間間隔大于6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)屈光間質(zhì)混濁影響眼底觀察者；(2)患有 DME 且合并其他眼部疾病的患者，包括青光眼、視神經(jīng)缺血等可影響患者視力或眼底的疾??；(3)患有滲出型年齡相關(guān)性黃斑變性、脈絡(luò)膜新生血管等非DR或RVO導(dǎo)致的黃斑水腫者；(4)嚴(yán)重糖尿病、血糖不能控制、合并糖尿病酮癥酸中毒或高滲性昏迷的患者，有腦梗死等顱腦疾患不能配合檢查的患者。所有入組患者均行眼底彩色照相、光學(xué)相干斷層掃描(OCT)、FFA檢查，由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的眼科醫(yī)師獨(dú)立進(jìn)行診斷，排除兩者之間診斷不一致者。患者資料由同一人根據(jù)試驗(yàn)方案記錄收集。本研究遵循《赫爾辛基宣言》所要求的倫理學(xué)原則，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.3 觀察指標(biāo)記錄患者年齡、性別，最佳矯正視力(BCVA)、眼壓、裂隙燈顯微鏡、眼底彩色照相、FFA、OCT等檢查結(jié)果。采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表(小數(shù))檢查并記錄患者BCVA，拍攝患眼視盤(pán)和黃斑部45°眼底后極部圖像各1張。采用德國(guó)海德堡公司OCT儀進(jìn)行OCT檢查，自動(dòng)測(cè)量患者黃斑中心凹1 mm視網(wǎng)膜厚度并以此作為CMT(μm)。收集患者治療前和治療后7 d的CMT及BCVA，以治療前CMT和BCVA為基線(xiàn)。

1.4 手術(shù)方法所有患者玻璃體內(nèi)均一次性注射0.05 mL康柏西普(成都康弘生物科技有限公司)。注射方法：患者行眼球表面麻醉，常規(guī)消毒鋪巾后，用開(kāi)瞼器開(kāi)瞼，在距角膜緣4.0 mm的平坦處探入針尖，沿球心方向刺入，將上述藥物注射到患者玻璃體內(nèi)，靜置1 min后退針，指測(cè)眼壓并以無(wú)菌棉棒壓迫針孔部位。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 22.0軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料中符合正態(tài)分布的變量采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的變量采用兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患眼的基線(xiàn) CMT和BCVADME組患眼基線(xiàn) CMT為(484.94±152.89)μm，RVO組為(582.33±241.57)μm，RVO組患眼基線(xiàn)CMT高于DME組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.277，P<0.05)。DME組患眼基線(xiàn)BCVA為0.31±0.20，RVO組為0.29±0.23，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.048,P=0.29)。

2.2 兩組患眼治療后CMT和BCVA改變情況注射后7 d，DME組患眼CMT為(333.40±88.08)μm，較基線(xiàn)CMT改變量為(-151.54±118.24)μm，注射前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=10.173，P<0.01)；注射后7 d，DME組患眼BCVA為0.59±0.23，較基線(xiàn)BCVA改變量為0.28±0.18，注射前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-12.609,P<0.01)。注射后7 d，RVO組患眼CMT為(306.03±82.64)μm，較基線(xiàn)CMT改變量為(-276.30±214.88)μm，注射前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.132，P<0.01)；注射后7 d，RVO組患眼BCVA為0.74±0.27，較基線(xiàn)BCVA改變量為0.45±0.21，注射前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-13.258,P<0.01)。注射后7 d，RVO組患眼CMT減少量和BCVA提高量均高于DME組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。

3 討論

黃斑水腫的發(fā)生與發(fā)展是由多種細(xì)胞及炎癥因子參與的復(fù)雜的病理過(guò)程，可出現(xiàn)在多種眼底疾病中，其具體機(jī)制尚未完全清楚。有人認(rèn)為血-視網(wǎng)膜屏障(BRB)功能障礙所導(dǎo)致的滲出液聚積(細(xì)胞外水腫)是黃斑水腫發(fā)生的主要病理學(xué)機(jī)制[16]。BRB主要由內(nèi)層視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞和外層視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細(xì)胞之間的緊密連接蛋白所構(gòu)成。既往研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)層BRB即視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞的破壞是黃斑水腫的始發(fā)因素[16-17]。DME發(fā)病過(guò)程中，視網(wǎng)膜血管內(nèi)高糖及其產(chǎn)物等誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致組織缺血、缺氧，氧自由基增加，視網(wǎng)膜多種細(xì)胞受損，炎癥因子增加，破壞BRB，也會(huì)導(dǎo)致黃斑水腫發(fā)生[17-20]。在RVO病變過(guò)程中，由于視網(wǎng)膜靜脈近端的血管閉塞、擴(kuò)張，視網(wǎng)膜靜脈充盈，引起阻塞區(qū)域缺血、缺氧，多種細(xì)胞受損，炎癥因子增加，破壞BRB，導(dǎo)致黃斑水腫發(fā)生[20-22]。目前，VEGF被認(rèn)為是導(dǎo)致黃斑水腫的主要炎癥因子[20-23]。VEGF可由周細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、RPE細(xì)胞、Müller細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌，除刺激ICAM-1因子間接破壞BRB外，VEGF還可直接導(dǎo)致閉合蛋白發(fā)生磷酸化,后者是維持視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接的重要蛋白。VEGF可能通過(guò)以上兩種途徑破壞BRB引起黃斑水腫[18-19]。抗 VEGF是目前用于治療DME和繼發(fā)于RVO的黃斑水腫的首選方案。

康柏西普是我國(guó)自主研發(fā)的一種新型的抗 VEGF 重組蛋白，目前已廣泛用于治療DME及繼發(fā)于RVO的黃斑水腫。我們研究發(fā)現(xiàn)，臨床實(shí)踐中康柏西普治療DME和繼發(fā)于RVO的黃斑水腫在患者視力提高及水腫消退方面效果顯著。這與既往研究結(jié)果相同[5-6,24-27]，表明康柏西普治療DME和繼發(fā)于RVO的黃斑水腫均有較好療效。

本組繼發(fā)于RVO的黃斑水腫患者基線(xiàn)CMT顯著高于DME患者。注射后7 d，RVO組患眼CMT減少量和BCVA提高量均高于DME組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。研究發(fā)現(xiàn)，玻璃體內(nèi)注射0.5 mg雷珠單抗注射液后， DME患者的CMT從463.8 μm 降低至210.7 μm，改變量為-253.1 μm；BCVA從56.9(ETDRS視力表)提升至66.7，平均改變量為9.8[9-10]。Brown等[28]研究表明，接受阿柏西普治療的繼發(fā)于RVO的黃斑水腫患者(n=115)CMT從665.8 μm減少至275.8 μm，平均改變量為-390.0 μm；患者BCVA從50.0(ETDRS視力表)提高至63.0，平均改變量為13.0。以上試驗(yàn)結(jié)果也反映了DME與繼發(fā)于RVO的黃斑水腫患者接受抗VEGF治療效果存在差異，從結(jié)果中不難看出抗VEGF治療繼發(fā)于RVO的黃斑水腫患者在水腫消退和視力提高的效果上均優(yōu)于DME患者，這與本研究結(jié)果相同。

綜上所述，玻璃體內(nèi)注射康柏西普治療DME和繼發(fā)于RVO的黃斑水腫在患者水腫消退及視力提高方面療效均顯著，繼發(fā)于RVO的黃斑水腫患者經(jīng)康柏西普治療后較DME患者療效更好。