李 越,張潔元,李兵倉(cāng)

1.空軍第九八六醫(yī)院神經(jīng)外科，西安 710054; 2.陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院研究部,武器殺傷生物效應(yīng)評(píng)估研究室，重慶 400042

全球每年嚴(yán)重創(chuàng)傷人數(shù)達(dá)6 000多萬(wàn)[1]，因創(chuàng)傷出血而死亡的人數(shù)為150～200萬(wàn)[2-4]。若失血量﹤10%，人體可自行調(diào)節(jié)恢復(fù)；若失血達(dá)到20%，血壓明顯下降；若失血>30%，就危及生命[5-6]。平時(shí)創(chuàng)傷出血的病死率為25%～64%[7-8]，其中>85%由急性大出血(>90mL/min)所致[5,9]，且大多發(fā)生在傷后30min以?xún)?nèi)[5]。戰(zhàn)時(shí)出血陣亡率為50%～90.9%[7,10-12]，其中軀干出血占67.3%，交界區(qū)出血占19.2%～21%[13-14]，肢體出血占13.5%[6]。在陣亡人員中，25%～80%是可預(yù)防性死亡，控制軀干出血可使可預(yù)防性死亡降低67%～91%，控制交界區(qū)出血可降低20%，控制肢體出血可降低14%[4,9-10,15]。若傷后迅速(<10min)止血，可挽救約90%的士兵性命[3]。

本文以“war wound”、“trauma”、“gunshot wound”、“explosive wound”、“hemorrhage”、“hemostatic agent”、“hemostatic materials”、“battlefield”、“prehospital”為關(guān)鍵詞，檢索了PubMed 近10年來(lái)的英文論著和綜述，排除了hemostatic device、hemostatic dressing、short reports、research news、author communication等形式論文。據(jù)此總結(jié)歸納戰(zhàn)創(chuàng)傷止血?jiǎng)┑难芯楷F(xiàn)狀，并對(duì)未來(lái)研究進(jìn)行展望。以期為戰(zhàn)創(chuàng)傷工作者們的臨床救治和基礎(chǔ)研究提供參考。

1 礦物類(lèi)止血?jiǎng)?/h2>

1.1沸石和高嶺土 沸石(濃縮劑)和高嶺土(促凝劑)表面積大，具有微孔，可吸收血液水分而濃縮凝血因子，激活因子Ⅻ并啟動(dòng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)[8,13,16]。高嶺土和沸石是惰性礦物，使用后無(wú)過(guò)敏反應(yīng)[10,17]。沸石與血液作用后產(chǎn)生高溫，改性沸石雖降低放熱反應(yīng)，但傷口溫度仍有40.3℃，高于人體的37℃[6]。豬腹股溝槍傷后用改性沸石進(jìn)行止血，傷口實(shí)際測(cè)量溫度為38.8～39.6℃[11]。

1.2介孔二氧化硅(mesoporous silica nanoparticles,MSN) MSN是類(lèi)似于沸石的止血材料[3]，生物相容性好，介孔結(jié)構(gòu)(有虹吸效應(yīng))高度有序，含有醇羥基(和H2O形成氫鍵)，因而MSN可吸收血液水分，激活血小板，促進(jìn)紅細(xì)胞和凝血因子積聚，并形成血栓而止血。此外，MSN表面的負(fù)電荷可以激活因子X(jué)II而加速凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)[3,18]。MSN和殼聚糖經(jīng)鹽酸修飾后制成的納米顆粒(MSN@CS-HCA)具有組織粘附性好、激活凝血反應(yīng)、聚集紅細(xì)胞和血小板等作用，也增強(qiáng)血凝塊的機(jī)械強(qiáng)度[18]。MSN的止血效果與其孔徑有關(guān)(≤2nm為微孔，2～50nm為中孔，≥50nm為大孔)，大孔徑的MSN止血效果更佳[3]。由MSN、生物活性玻璃和玉米淀粉制成的復(fù)合微孔止血顆粒在止血過(guò)程中具有協(xié)同作用，因而止血作用更強(qiáng)[3]。

2 殼聚糖類(lèi)止血?jiǎng)?/h2>

殼聚糖是來(lái)源于幾丁質(zhì)(存在于昆蟲(chóng)、甲殼類(lèi)動(dòng)物、真菌細(xì)胞壁中)的天然多糖，由葡萄糖胺和N-乙酰-D-葡萄糖胺組成，可生物降解[8]。殼聚糖通過(guò)其氨基正電荷和紅細(xì)胞膜負(fù)電荷之間的靜電吸引而交聯(lián)形成止血屏障[1,10]，并通過(guò)糖蛋白復(fù)合物(GPIIb/GPIIa)和細(xì)胞內(nèi)鈣來(lái)促進(jìn)血小板的活化和黏附聚集[5]。殼聚糖也具有抗菌作用[6]，還可與高嶺土、氯化鋁、硫酸鐵、硫酸鋁等一起制作止血敷料[5-6,16]。

殼聚糖的活性氨基允許對(duì)其進(jìn)行改性制成凝膠。殼聚糖-聚多巴胺冷凍凝膠、二醇?xì)ぞ厶?聚賴(lài)氨酸多肽冷凍凝膠具有機(jī)械強(qiáng)度高、形狀恢復(fù)快、吸水能力強(qiáng)的特點(diǎn)，能促進(jìn)血小板活化，增強(qiáng)血小板的粘附性[10,19]。殼聚糖密封凝膠(硫代殼聚糖+ 聚賴(lài)氨酸)、殼聚糖納米生物玻璃(2%殼聚糖+5%生物玻璃，生物玻璃由Na2O、CaO、SiO2、P2O5等成分構(gòu)成)凝膠在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示了很好的止血作用，且不同止血成分具有協(xié)同止血作用[1,5]。

將殼聚糖和纖維素壓縮成海綿片，再裝入注射器樣結(jié)構(gòu)(商品名Xstat?)[19]，使用時(shí)推入傷道，壓縮海綿吸收血液水分后迅速膨脹，產(chǎn)生113mmHg壓塞作用而止血。因海綿在體內(nèi)不被分解吸收，故在每片海綿內(nèi)壓入一個(gè)X線(xiàn)標(biāo)記物，以便清創(chuàng)時(shí)徹底清除[10,14-15,17]。Xstat?主要用于交界區(qū)以及不能上止血帶的深部組織止血，主要適用于狹窄傷道止血，表淺和寬闊復(fù)雜傷道止血效果不佳，也不能用于胸腔、腹腔、縱隔出血[12,17,20]。Xstat?對(duì)交界區(qū)止血的成功率高達(dá)90%，可持續(xù)止血4h[14]，使用時(shí)長(zhǎng)不應(yīng)>4h,若放置時(shí)間達(dá)到40h，可造成橫紋肌溶解[12,14,20]。由于逐個(gè)取出海綿片較為費(fèi)時(shí)，最近有學(xué)者用聚乙烯醇膨脹海綿制作了鏈?zhǔn)綁嚎s海綿，不僅止血效果滿(mǎn)意，取出海綿用時(shí)也更短[15]。

3 植物類(lèi)止血?jiǎng)?/h2>

3.1氧化纖維素類(lèi)止血?jiǎng)?纖維素是來(lái)源于綠色植物細(xì)胞壁的多糖，氧化纖維素是纖維素改性后的多糖[6]，具有吸水率高、機(jī)械強(qiáng)度高、溶血率低等優(yōu)點(diǎn)，可激活內(nèi)源性和外源性凝血途徑[5]。氧化纖維素類(lèi)止血?jiǎng)┦悄壳拔ㄒ徊粊?lái)源于人/動(dòng)物的止血材料，其基本功能單元為脫水葡萄糖醛酸，可與殼聚糖制成泡沫海綿，也能制成凝膠，體內(nèi)可以降解吸收，對(duì)小血管出血有效[5,13,21]。

3.2海藻酸類(lèi)止血?jiǎng)?海藻酸鹽由堿(如NaOH)處理的天然海藻中提取，具有生物相容性好、毒性低、成本低等優(yōu)點(diǎn)，其二價(jià)陽(yáng)離子(Ca2+、Ma2+、Ba2+、Sr2+)方便凝膠化[5-6]。自二戰(zhàn)以來(lái)，海藻酸鈣就被用來(lái)制作止血敷料，其中的鈣離子可與血液中鈉離子交換，從而激活血小板。海藻酸鈉不僅具有止血作用，也具有抗菌和促進(jìn)傷口愈合(激活巨噬細(xì)胞)的作用[6]。海藻酸鈉-聚(六亞甲基)雙胍-銀納米止血敷料和海藻酸鹽-羥基磷灰石止血敷料都有良好的止血作用[5]。

3.3淀粉類(lèi)止血?jiǎng)?淀粉是自然界中含量最豐富的天然多糖，可以從植物中提取，具有吸水性強(qiáng)、成本低、生物相容性好、可降解等優(yōu)點(diǎn)，其高比表面積和多孔結(jié)構(gòu)除吸收血液水分外，也能促進(jìn)血小板、紅細(xì)胞和凝血因子在損傷部位積聚[3]。鈣改性羧甲基淀粉和三聚磷酸鈉交聯(lián)淀粉-透明質(zhì)酸止血復(fù)合物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中具有很好的止血效果[3]。淀粉的組織粘附性差，將琥珀酸酐、多巴胺和淀粉混合成水凝膠，可增強(qiáng)組織黏附性。在淀粉-纖維素凝膠中加入κ-卡拉膠可提高凝膠的機(jī)械強(qiáng)度，但不影響淀粉的凝結(jié)能力。將凝血酶受體激動(dòng)劑肽固化在淀粉-聚乙二醇海綿上，可制成形狀快速恢復(fù)的止血海綿，其對(duì)股動(dòng)脈和肝損傷出血具有止血作用[5]。

4 生物類(lèi)止血?jiǎng)?/h2>

4.1明膠類(lèi)止血?jiǎng)?明膠由動(dòng)物膠原蛋白(動(dòng)物真皮或肌腱)水解而成，具有很強(qiáng)的吸水性[6,13]。膠原蛋白是細(xì)胞外基質(zhì)中含量最豐富的蛋白質(zhì)，可為血小板在傷口部位的黏附、激活和聚集提供幫助，并啟動(dòng)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)[5]。變性膠原蛋白無(wú)免疫原性，通過(guò)加熱水解形成明膠[5]。明膠基質(zhì)可制成海綿、粉末、貼片和凝膠[5,13]，當(dāng)與凝血酶混合時(shí)可呈泡沫狀外觀[21]。明膠類(lèi)材料的止血作用多依賴(lài)其物理粘結(jié)和膨脹(膨脹率200%)而非化學(xué)作用，它能在4～6周內(nèi)被降解吸收，主要不良反應(yīng)是造成組織膿腫或肉芽腫，也可能造成神經(jīng)疼痛和麻木[21]。當(dāng)其與海藻酸鹽、氧化石墨烯、谷氨酰胺轉(zhuǎn)胺酶等結(jié)合時(shí)，止血效果更好，如海藻酸鈉-明膠海綿的止血效果優(yōu)于單純明膠海綿，又如谷氨酰轉(zhuǎn)胺酶-凝血酶-明膠水凝膠和氧化石墨烯-明膠氣凝膠的止血作用也強(qiáng)于單純明膠[5]。

4.2纖維蛋白類(lèi)止血?jiǎng)?由牛/人纖維蛋白原和凝血酶組成，同時(shí)加入因子X(jué)III和抑肽酶[13]。凝血酶能促使可溶纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成不溶性的纖維蛋白；因子X(jué)III(纖維蛋白穩(wěn)定因子)為穩(wěn)定纖維蛋白凝塊所必需,也能促進(jìn)細(xì)胞黏附和組織修復(fù)；抑肽酶可抑制纖溶酶，從而抑制纖溶酶介導(dǎo)的血栓溶解[1,6]。纖維蛋白類(lèi)止血材料既可通過(guò)雙注射器技術(shù)應(yīng)用，也可做成敷料和片劑[13]。纖維蛋白-轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶-因子X(jué)III-明膠泡沫借助CaCO3生成的CO2，將明膠泡沫推進(jìn)傷道或體腔而發(fā)揮止血作用[10]。

凝血酶既可單獨(dú)作為止血材料使用[10,21]，也能與戊二醛交聯(lián)制成明膠止血?jiǎng)?，與血液接觸時(shí)明膠膨脹產(chǎn)生填塞效應(yīng)[10]。凝血酶-氨甲環(huán)酸(tranexamic acid，TXA)-碳酸鈣粉末經(jīng)導(dǎo)管裝置輸入腹腔，可有效控制豬肝臟損傷出血，并延長(zhǎng)動(dòng)物存活時(shí)間[9]。

4.3白蛋白類(lèi)止血?jiǎng)?由10%戊二醛和45%牛白蛋白制成， 貯存在具有獨(dú)立隔室和共同噴嘴的注射器中。它可在20s內(nèi)形成黏性材料，2min可達(dá)到最高粘合強(qiáng)度[21]。

4.4角蛋白類(lèi)止血?jiǎng)?角蛋白為中間絲蛋白，可從頭發(fā)、羽毛、羊毛、角、蹄和指甲中提取。人發(fā)角蛋白止血性能優(yōu)異，可減少失血量和縮短凝血時(shí)間。用角蛋白和聚丙烯酰胺制作的止血海綿吸血后迅速膨脹，堵塞穿透性肝傷口而止血，止血后1h肝組織彈性和機(jī)械強(qiáng)度保持不變。角蛋白膨脹止血海綿對(duì)豬股動(dòng)脈橫斷出血也有效[22]。

4.5自組裝多肽類(lèi)止血?jiǎng)?自組裝多肽由16個(gè)氨基酸殘基組成，氨基酸殘基間通過(guò)非共價(jià)鍵而自發(fā)組合形成穩(wěn)定的構(gòu)造[6]。這類(lèi)止血材料可制成納米繃帶和納米敷料，在-80～60℃下存放1周仍能釋放活性納米纖維，其止血效果比明膠海綿好[6,10]。

4.6透明質(zhì)酸類(lèi)止血?jiǎng)?透明質(zhì)酸是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖組成，具有保水和膨脹特性，允許細(xì)胞粘附和遷移，具有止血和促進(jìn)傷口愈合的作用[7]。透明質(zhì)酸-甲基丙烯酸-葡糖氨基聚糖粘合水凝膠模擬了細(xì)胞外基質(zhì)成分，在紫外線(xiàn)照射下可快速固化，能在30s內(nèi)封閉長(zhǎng)4～5mm頸動(dòng)脈切口和直徑6mm心臟傷口，并承受290mmHg的壓力[23]。透明質(zhì)酸-多巴胺-氧化石墨烯止血凝膠除止血外，還有抗氧化、導(dǎo)電和抗菌作用[5]。透明質(zhì)酸也能與殼聚糖、明膠、無(wú)機(jī)磷酸鹽組合制成粘附性止血水凝膠[5]。

4.7貽貝蛋白/仿生類(lèi)止血?jiǎng)?多數(shù)黏附材料在水中會(huì)失去黏附力[24]，但貽貝粘蛋白(由海洋貽貝足絲腺提取)在海水中對(duì)金屬、巖石等表面仍具有很強(qiáng)的黏附力，黏附的關(guān)鍵成分是3，4-二羥基-L-苯丙氨酸(多巴)[6]。鄰羥基苯基(兒茶酚)是多巴的關(guān)鍵官能團(tuán)，能借助共價(jià)鍵和非共價(jià)鍵與多種材料表面形成強(qiáng)大的黏附力[6]。人工合成的聚多巴胺聚丙烯酰胺水凝膠具有超強(qiáng)黏附性和細(xì)胞親和性，可反復(fù)黏附/剝離而不失去粘合強(qiáng)度[18]。明膠-甲基丙烯酸-鄰苯二酚凝膠也具有貽貝蛋白特性，其生物相容性好，對(duì)肝出血具有很好的止血作用[24]。

壁虎腳有數(shù)千根剛毛，可以增強(qiáng)壁虎腳與各種表面之間的附著力，從而使壁虎在各種光滑表面自由行走。有人對(duì)聚癸二酸甘油酯進(jìn)行改性，并涂上一層氧化葡聚糖以增強(qiáng)黏附力，這種模擬壁虎腳結(jié)構(gòu)的材料對(duì)腸和皮下組織都有很好的黏附性[6]。

4.8右旋糖酐類(lèi)止血?jiǎng)?右旋糖酐是來(lái)自微生物的支鏈聚-d-葡萄糖苷，吸水性高，適合制作止血材料。葡聚糖中的二醇易被無(wú)機(jī)試劑氧化成醛類(lèi)，醛類(lèi)易與蛋白質(zhì)交聯(lián)，誘導(dǎo)黏附和凝固。也可將葡聚糖制成止血海綿，葡聚糖海綿具有較強(qiáng)的組織黏附性，且細(xì)胞毒性低，生物降解性好[5]。

5 合成類(lèi)止血?jiǎng)?/h2>

5.1聚乳酸-乙醇酸(polylactic acid-glycolic acid，PLGA)和聚己內(nèi)酯(polycaprolactone，PCL) PLGA和PCL在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域被廣泛用作組織粘合劑和密封劑，也具有止血作用?；赑LGA的TissuePatchDuralTM是一種薄膜，可有效防止血液和腦脊液滲漏。PCL-殼聚糖-明膠制成的支架材料能加速凝血，促進(jìn)組織再生。PCL-淀粉止血材料的膨脹率高達(dá)240%，具有很好的止血作用[5]。

5.2聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG) PEG是石油衍生聚醚化合物，吸水后體積可膨脹4倍，柔韌性好，4周內(nèi)可被機(jī)體重新吸收[21]。PEG-透明質(zhì)酸、PEG-膠原纖維和PEG-殼聚糖-酪胺止血材料都具有止血作用，并促進(jìn)傷口愈合[5]。將PEG、淀粉、凝血酶受體激動(dòng)劑肽制成止血海綿，不僅具有多孔結(jié)構(gòu)，也有良好的力學(xué)性能，可控制急性和非壓迫性出血[25]。聚乙二醇二丙烯酸酯-聚乙烯吡咯烷酮形狀記憶聚合物是一種注射型自膨脹泡沫，可以有效控制腹腔內(nèi)非壓迫性出血[19]。

5.3聚氨酯(polyurethane，PU) PU可制成泡沫、薄膜和水凝膠進(jìn)行止血，泡沫型PU的組織粘合性很強(qiáng)，用于股動(dòng)脈止血可以提高動(dòng)物的存活率和平均動(dòng)脈壓，降低休克指數(shù)[5]，但止血后必須清除PU，以防發(fā)生不良反應(yīng)[10]。將PU泡沫注射到動(dòng)物腹腔，泡沫體積可膨脹30倍，從而填充和壓迫出血部位，但泡沫固化有損傷腸道的危險(xiǎn)[20]。

5.4甲基丙烯酸羥乙酯 醫(yī)學(xué)上常用來(lái)合成粘合劑，將其和纖維蛋白結(jié)合肽制成的止血聚合物名為PolySTAT，可加速凝血，增強(qiáng)血栓強(qiáng)度，降低血栓溶解率，在股動(dòng)脈損傷止血試驗(yàn)中顯示動(dòng)物失血量少，存活率高[19]。

5.5氰基丙烯酸酯(Cyanoacrylate，CyA) CyA粘合性高，機(jī)械性能強(qiáng)[24]。越戰(zhàn)期間CyA就被用于傷口止血，也可涂抹于血管吻合口防止?jié)B血[26]，但其降解產(chǎn)物氰基乙酸和甲醛有細(xì)胞毒性，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，延遲傷口愈合，同時(shí)有放熱聚合反應(yīng)、降解速度慢的缺點(diǎn)[5,21,23-24]。改性后的CyA辛酯降低了細(xì)胞毒性，涂抹后2.5min就能達(dá)到最大結(jié)合強(qiáng)度[21]。2-CyA正丁酯可用作口腔手術(shù)后的黏合劑和止血?jiǎng)?；烯丙?2-CyA除有黏合作用外，也能促進(jìn)傷口愈合，減輕炎癥反應(yīng)[5]；2-丁基CyA和2-辛基CyA的材料強(qiáng)度和柔韌性都高于CyA[6]。

5.6超彈性止血材料 常見(jiàn)超彈性材料有半結(jié)晶聚合物、碳納米纖維、納米纖維氣凝膠等，它們?cè)诟邏嚎s(>80%)下形狀恢復(fù)快(恢復(fù)率約90%)，并能承受超過(guò)自身重量50 000倍的載荷[6]。碳納米管-季銨化殼聚糖冷凍凝膠、氧化纖維素羧基納米纖維-殼聚糖氣凝膠、殼聚糖-聚苯胺-聚乙二醇-聚癸二酸甘油酯水凝膠和血液接觸后能迅速恢復(fù)其原始形狀，從而快速與傷道形狀匹配以更好止血，也對(duì)金黃色葡萄球菌(抑制率92%～100%)、大腸桿菌(抑制率96%～99%)和銅綠假單胞菌(抑制率95%)具有抑制作用[6]。

5.7超支化聚合物 材料根據(jù)其表面性質(zhì)分為疏水(水接觸角>90°，>150°為超疏水性)和親水(水接觸角﹤90°，﹤10°為超親水性)材料，自然界中鴨毛或荷葉為超疏水表面，人眼淚(可形成薄膜，防止眼睛傷害)和魚(yú)鱗是超親水性表面[6]。超疏水止血材料可吸引蛋白質(zhì)在傷口處形成薄膜，防止失血；超親水止血材料可吸收血液水分，加快凝血過(guò)程。超支化聚合物(hyperbranched polymer，HBP)具有疏水和親水雙重性，當(dāng)與血液接觸時(shí)疏水鏈快速聚集，親水鏈則在水中黏附到不同的材料表面。動(dòng)物股動(dòng)脈切割傷止血實(shí)驗(yàn)證明，HBP具有良好的止血性能[6]。

5.8形狀記憶聚合物 形狀記憶聚合物又稱(chēng)為形狀記憶高分子，其形狀改變后通過(guò)熱、電、光、化學(xué)作用可快速恢復(fù)原始形狀[12]。三乙醇胺-六亞甲基二異氰酸酯形狀記憶泡沫具有密度低(0.076g/cm3)、凝膠分?jǐn)?shù)高(>90%)和熱響應(yīng)恢復(fù)形狀(37℃水中，8min)的能力,體內(nèi)90d完全降解，具有止血作用[6]。PU形狀記憶泡沫可明顯降低肝損傷的出血量，縮短出血時(shí)間，止血后6h的動(dòng)物存活率顯著提高[12]。

5.9氣凝膠 氣凝膠具有孔隙率高(吸水性好)、表面積寬(凝血效果好)、力學(xué)性能好(壓縮強(qiáng)度高)、密度低等特點(diǎn)，可將二氧化硅、PU、纖維素等直接冷凍制成氣凝膠，其微觀結(jié)構(gòu)可通過(guò)改變冷凍溫度進(jìn)行調(diào)節(jié)。氣凝膠吸收血液水分，在出血部位形成屏障，也構(gòu)成血凝塊的基質(zhì)。由氧化石墨烯-聚乙烯醇制成的復(fù)合氣凝膠吸附容量達(dá)70～73倍，可在4min內(nèi)使血液完全凝固。雙醛納米纖維素-膠原復(fù)合氣凝膠的密度為0.02g/cm3，吸水率為4 000%，孔隙率為95%(>90%)，是很有前景的止血材料[6]。

5.10其他合成類(lèi)止血材料 硅氧烷、聚氧化乙烯、聚丙烯酰胺、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、聚二氧六環(huán)酮等材料都具有止血作用。如硅氧烷半固體可封堵出血部位而制止中度至重度出血，應(yīng)用于豬出血模型的動(dòng)物存活率約96%；將聚氧化乙烯與其他材料(羧甲基纖維素，Kappa卡拉膠，聚乙二醇)制成止血敷料，可提高血小板的黏附力，加快凝血速度，能在90s內(nèi)控制動(dòng)物股動(dòng)脈出血，動(dòng)物存活率達(dá)到100%；利用聚丙烯酰胺與角蛋白制作的膨脹型止血海綿，能有效控制動(dòng)物肝穿透?jìng)鲅凸蓜?dòng)脈橫斷傷出血[19]。

6 氨甲環(huán)酸(TXA)

35%～38%的戰(zhàn)傷出血(爆炸傷比槍傷更容易發(fā)生[27])和25%創(chuàng)傷出血患者可發(fā)生創(chuàng)傷性凝血病(traumatic induced coagulopathy,TIC)。TIC可使病死率提高3～5倍[2,9-10,28]，或至少1/4的出血死亡與TIC有關(guān)[4,29]。TIC、低溫、酸中毒被稱(chēng)為“致命三聯(lián)征”，TIC早期(﹤6h)血液呈低凝狀態(tài)而容易出血，晚期(>24h)血液呈高凝狀態(tài)而容易形成血栓[4]。雖然TIC和凝血因子消耗、血小板減少(出血和復(fù)蘇液體稀釋所致)等因素有關(guān)[4]，但根本原因是纖維蛋白原減少和纖維蛋白過(guò)度溶解[27,30]，因此補(bǔ)充纖維蛋白原和抑制纖維蛋白溶解對(duì)降低出血病死率具有重要作用[31]。

TXA是賴(lài)氨酸的衍生物[10,28,30],為世界衛(wèi)生組織推薦的抗纖溶藥[4]，已成為創(chuàng)傷出血的標(biāo)準(zhǔn)用藥[30]。TXA可阻斷纖溶酶(傷后1h達(dá)峰值)的賴(lài)氨酸位點(diǎn)與纖維蛋白的結(jié)合而防止血凝塊溶解[28,32]，使出血病死率明顯降低[2,4,31]。TXA的血液濃度為5mg/L時(shí)即可維持抗纖維蛋白溶解作用[10]。

TXA應(yīng)在傷后1h內(nèi)給藥[33]，首次用藥后8h內(nèi)追加1次(有學(xué)者認(rèn)為追加給藥無(wú)益，不改變病死率和輸血量，血栓發(fā)生情況也無(wú)改善[29])。1h內(nèi)給藥明顯提高傷員存活率；傷后1～3h給藥病死率可降低32%[29-30];3h后給藥，死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[4,29]。給藥方式多是靜脈/骨髓輸注(生理鹽水100mL+TXA 1g,10min內(nèi)完成)，也可肌肉注射(TXA 1g)和局部用藥[10,20,32,34]。給藥途徑并不影響TXA的療效[10]，但靜脈給藥容易形成深靜脈血栓和肺血栓[28,32]。局部給藥的優(yōu)點(diǎn)是起效快，有人將TXA與碳酸鈣(與水生成CO2)混合后直接局部給藥，CO2氣體使TXA在傷道內(nèi)均勻分散，從而減少股動(dòng)脈橫斷后的失血量，提高動(dòng)物的存活率[2]。阿富汗戰(zhàn)爭(zhēng)和以色列-敘利亞沖突[35]期間，分別有293和222名出血傷員接受了TXA治療，傷員的病死率明顯降低，出血量越大，病死率降低越明顯。

TXA在血循環(huán)中的半衰期為2.3～3h[29]，組織內(nèi)的半衰期約17h，95%TXA經(jīng)腎臟清除[34]。TXA的副作用有胃腸道不適(惡心、腹瀉、嘔吐)和過(guò)敏反應(yīng)。如靜脈注射TXA過(guò)快會(huì)導(dǎo)致低血壓。TXA也有誘發(fā)血栓的風(fēng)險(xiǎn)[34]。

7 展望

在“出血、氣胸、窒息”三大“戰(zhàn)傷殺手”中[36]，出血是“主犯”，因此有效控制急性大出血是降低戰(zhàn)創(chuàng)傷病死率的關(guān)鍵。除止血裝置/敷料可以有效控制肢體急性出血外，礦物類(lèi)(如沸石)和殼聚糖類(lèi)止血?jiǎng)?如Celox和Xstat?)也對(duì)肢體和交界區(qū)急性出血具有止血作用。以往植物類(lèi)、生物類(lèi)和合成類(lèi)止血?jiǎng)┒嘤糜谛⊙芎褪中g(shù)出血，目前的基礎(chǔ)研究正在將這些止血材料進(jìn)行改良和組合，以突出其形狀適配能力和物理止血特性，以控制急性大血管出血。迄今為止，體腔和交界區(qū)深部出血除手術(shù)止血外，缺乏有效的院前止血?jiǎng)5]，這些部位的院前止血將是未來(lái)研究的重點(diǎn)。院前止血藥物不僅效果、使用和存儲(chǔ)要求嚴(yán)苛[6,10]，更應(yīng)便于單兵自救互救止血使用。相信未來(lái)止血?jiǎng)⒛芨脻M(mǎn)足院前止血的要求。

作者貢獻(xiàn)聲明：李越、張潔元：文獻(xiàn)檢索、論文撰寫(xiě)；李兵倉(cāng)：論文設(shè)計(jì)、文章校對(duì)