馬燕飛 謝寧

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院藥劑科，上海 201799）

剝脫性皮炎（exfoliative dermatitis，ED）又稱紅皮病，是一種皮膚科急癥，表現(xiàn)為廣泛的紅斑皮膚和鱗屑，影響身體表面積90%以上[1]。ED的病因有很多，藥物相關(guān)性ED為其中一種，屬于變態(tài)反應(yīng)性疾病。當(dāng)藥物或藥物中的某種化學(xué)成份進(jìn)入人體后，成為一種抗原刺激機(jī)體，引起機(jī)體對抗原感受性和興奮性的增高，從而發(fā)生變態(tài)反應(yīng)。由藥物變態(tài)反應(yīng)致病者多為急性，病情較重。初發(fā)皮疹可為猩紅熱樣或麻疹樣，皮疹迅速擴(kuò)展、融合并延及全身，形成ED。本文通過臨床藥師參與1例培美曲塞引起ED的藥學(xué)實(shí)踐，對治療藥物進(jìn)行不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價，從而為臨床用藥的安全性提供依據(jù)。

1 病例簡介

1.1 基本情況

患者男，67歲，2020年11月無明顯誘因下發(fā)現(xiàn)右頸部腫痛，患者自覺頸部腫塊逐漸增大。2個月前開始出現(xiàn)胸悶、乏力，體溫最高37.7℃，伴畏寒、盜汗，右肩、右臂放射性疼痛。于12月4日就診，查血常規(guī)示白細(xì)胞11.84×109/L，中性粒細(xì)胞74.7%，血紅蛋白123 g/L，血小板216×109/L。當(dāng)日胸部CT示兩肺下葉炎癥，右側(cè)胸腔少量積液，建議抗炎治療后復(fù)查。遂至本院住院診治，予美羅培南、左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦、萬古霉素等抗感染，氨溴索、痰熱清化痰等相關(guān)對癥治療。結(jié)合患者病史與PET-CT、頸部淋巴結(jié)活檢結(jié)果，診斷右肺腺癌伴多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，分別于2020年12月30日、2021年1月20日、2021年2月10日予以培美曲塞865 mg聯(lián)合順鉑130 mg化療3次；2021年1月11日、2021年2月1日行帕博利珠單抗200 mg免疫治療，患者免疫治療中有皮疹，予以對癥治療后好轉(zhuǎn)。2021年3月2日行第四次化療（培美曲塞865 mg d1+順鉑90 mg d1）時因右側(cè)大量胸腔積液，行胸腔穿刺后提示乳糜胸，引流后保守治療（口服激素及利尿劑）?；颊攥F(xiàn)為第五次化療，于2021年3月23日收住入院。

1.2 主要治療經(jīng)過

入院后完善相關(guān)檢查，予鹽酸氨溴索注射液化痰，注射用蘭索拉唑護(hù)胃，參麥注射液、注射用復(fù)方維生素（3）、注射用環(huán)磷腺苷葡胺等營養(yǎng)支持對癥治療，擇期化療。入院當(dāng)天患者夜間補(bǔ)液后訴出現(xiàn)全身皮疹，伴瘙癢，余無不適。查體全身皮膚可見散在皮疹，略凸出于皮膚表面，無破潰、流膿，遂停止全部補(bǔ)液。入院后第三天患者一般情況可，訴皮膚瘙癢，無特殊不適。遂當(dāng)日行順鉑120 mg聯(lián)合培美曲塞0.8 g化療。化療當(dāng)晚患者訴畏寒伴腹部不適，呈劍突下燒灼樣疼痛，查體患者精神可，面部潮紅，伴寒顫，體溫37.8℃。予甲氧氯普胺10 mg肌注，蘭索拉唑30 mg靜滴護(hù)胃，氟比洛芬酯50 mg靜滴止痛?；熀蟮诙旎颊呒{差，仍有發(fā)熱。查血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)40.48×109/L↑，紅細(xì)胞計數(shù)2.85×1012/L↓，血紅蛋白91 g/L↓，血小板計數(shù)292×109/L，C反應(yīng)蛋白60.56 mg/L↑，降鈣素原4.13 ng/mL↑；予以利奈唑胺聯(lián)合美羅培南抗感染治療?；熀蟮谌旎颊咭话闱闆r可，未出現(xiàn)畏寒及寒顫，全身散在皮疹，伴脫屑及黑色素沉著?；熀蟮诹觳檠Ｒ?guī)：白細(xì)胞計數(shù)6.60×109/L，紅細(xì)胞計數(shù)2.35×1012/L↓，血紅蛋白78 g/L↓，血小板計數(shù)133×109/L，C反應(yīng)蛋白25.80 mg/L↑；患者皮疹加重，伴脫屑及黑色素沉著，四肢及背部皮膚破潰有滲血、滲液。請臨床藥師及皮膚科同時會診，臨床藥師根據(jù)患者用藥情況、皮疹發(fā)生的時間以及皮疹表現(xiàn)程度診斷該患者為ED，屬于藥物不良反應(yīng)，建議抗過敏及對癥治療；皮膚科醫(yī)師給予患者甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg/d靜滴，依巴斯汀片10 mg/d口服抗過敏，曲安奈德益康唑乳膏外涂、硼酸洗液濕敷緩解皮疹癥狀。醫(yī)師采納會診建議?；熀蟮诎颂旎颊咂つw癥狀好轉(zhuǎn)，皮膚破潰愈合。

2 討論

2.1 藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)與方法

目前，藥物不良反應(yīng)（adverse drug reactions，ADR）關(guān)聯(lián)性評價體系與方法有很多，為獲得標(biāo)準(zhǔn)化評價結(jié)果，許多國家應(yīng)用了各種標(biāo)準(zhǔn)化的因果評價方法，如Karch和Lasagna評定法、WHO烏普薩拉監(jiān)測中心的因果關(guān)系判斷方法（UMC評定法）、諾氏評估量表法（Naranjo法）、Rucam量表法等[2]。

根據(jù)我國ADR監(jiān)測中心所采用的評價方法，參考UMC評定法，遵循5條原則，評價結(jié)果分為6級，評價人根據(jù)一定的邏輯關(guān)系進(jìn)行綜合推理分析，如表1所示。

表1 國家ADR監(jiān)測中心-綜合推理分析法

2.2 所用藥物與ED的關(guān)聯(lián)性評價

患者于入院當(dāng)天補(bǔ)液后出現(xiàn)全身皮疹，伴瘙癢，停藥后2 d皮疹消失，仍有瘙癢，行順鉑120 mg聯(lián)合培美曲塞0.8 g化療?；熀蟮诙煲蚧颊甙l(fā)熱，白細(xì)胞數(shù)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原均升高，予以利奈唑胺聯(lián)合美羅培南抗感染治療。化療后第三天全身散在皮疹，伴脫屑及黑色素沉著，未停用抗感染藥物。化療后第六天血常規(guī)正常，患者皮疹加重，伴脫屑及黑色素沉著，四肢及背部皮膚破潰有滲血、滲液。ED發(fā)生前患者主要使用了順鉑、培美曲塞、利奈唑胺及美羅培南這四種藥物，現(xiàn)對這四種藥物逐一進(jìn)行分析。

2.2.1 順鉑

患者于化療后第二日體溫升高，第三日出現(xiàn)全身散在皮疹伴脫屑、色素沉著，逐漸加重，從時間上分析是有關(guān)聯(lián)的。臨床藥師查閱順鉑說明書及相關(guān)文獻(xiàn)[3]，說明書中提及皮膚反應(yīng)主要是注射部位出現(xiàn)局部腫脹、疼痛、紅斑、潰瘍等，均未提及全身皮膚反應(yīng)。患者當(dāng)日化療結(jié)束后，暫未再次使用該藥物。因此，根據(jù)綜合推理分析法，順鉑引起的ED可能性不大。

2.2.2 培美曲塞

培美曲塞使用時間和發(fā)生皮膚反應(yīng)是有關(guān)聯(lián)的。進(jìn)一步分析，培美曲塞說明書中提到皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率為1%～5%，通常給予地塞米松預(yù)防口服給藥可降低皮疹發(fā)生率，在培美曲塞給藥前一天、給藥當(dāng)天和給藥后一天時使用[4-5]。有報道也提到培美曲塞可引起ED、皮膚黑色素沉著[6-7]。培美曲塞引起的藥物不良反應(yīng)以皮膚系統(tǒng)最為常見，臨床表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、口腔黏膜水腫潰瘍、色素沉著、蕁麻疹性血管炎等[8-9]。培美曲塞引起皮膚藥物不良反應(yīng)普遍認(rèn)為可能與其發(fā)揮干擾細(xì)胞代謝的作用有關(guān)，通過影響S期細(xì)胞的細(xì)胞代謝，從而引起間接免疫反應(yīng)。ED符合培美曲塞已知的不良反應(yīng)類型?；颊弋?dāng)日化療結(jié)束后，暫未再次使用該藥物，但化療結(jié)束后，通過對癥治療，皮膚癥狀最終得到緩解并好轉(zhuǎn)。因此，根據(jù)綜合推理分析法，患者ED及全身色素沉著很可能是與培美曲塞的使用相關(guān)。

2.2.3 利奈唑胺

化療后第二天患者體溫及炎癥指標(biāo)升高，因而給予利奈唑胺聯(lián)合美羅培南抗感染治療。第三天出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)，因而從時間上利奈唑胺與不良反應(yīng)也是有關(guān)聯(lián)的。其說明書及相關(guān)研究[10]中提到發(fā)生皮膚不良反應(yīng)包括蕁麻疹、皮炎、發(fā)汗、瘙癢及皮疹是不常見的（約為1/1 000～1/100）。有文章報道應(yīng)用利奈唑胺過敏致患者發(fā)生ED[11]。結(jié)合患者用藥史，由于患者炎癥指標(biāo)升高，其抗感染治療一直未停用，而化療后第八天給予相應(yīng)的對癥治療，患者皮膚不良反應(yīng)好轉(zhuǎn)。因此，對于該患者，其皮膚不良反應(yīng)與利奈唑胺關(guān)聯(lián)性不大。

2.2.4 美羅培南

與利奈唑胺一樣，美羅培南從使用時間與皮膚不良反應(yīng)發(fā)生有關(guān)聯(lián)。其說明書提到美羅培南可引發(fā)蕁麻疹、皮膚發(fā)紅、發(fā)熱、紅斑、瘙癢，甚至表皮壞死綜合征等皮膚不良反應(yīng)。美羅培南引起皮膚系統(tǒng)的不良反應(yīng)較常見[12]。結(jié)合該患者的臨床表現(xiàn)，抗感染治療未停止，而該患者其皮膚不良反應(yīng)之后好轉(zhuǎn)，因此與美羅培南關(guān)聯(lián)性不大。

2.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

綜合以上分析，該患者出現(xiàn)的皮膚不良反應(yīng)與培美曲塞關(guān)聯(lián)性較大，同時結(jié)合患者情況，患者之前皮疹未完全消退，皮膚仍處于應(yīng)激狀態(tài)，這時給予藥物容易加大皮膚的不良反應(yīng)。本病例中，臨床藥師根據(jù)患者基本情況和藥物基本特點(diǎn)，逐一對相關(guān)藥物進(jìn)行分析，抽絲剝繭，與臨床醫(yī)生一起找出患者ED的根本原因。

培美曲塞是非鱗癌非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者一線治療和維持治療的重要藥物。帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞-鉑類作為初治轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者的一線治療方案療效確切，但同時伴隨著不可避免的藥物不良反應(yīng)，研究顯示嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率為2.5%[13]。作為腫瘤科臨床藥師，除了對常見不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)護(hù)外，同時也要對發(fā)生率低但嚴(yán)重程度高的不良反應(yīng)做好嚴(yán)格的用藥監(jiān)護(hù)：（1）用藥前了解患者病史，對曾經(jīng)有皮膚過敏反應(yīng)的患者考慮預(yù)防使用地塞米松，降低皮膚反應(yīng)發(fā)生率；（2）做好用藥宣教，告知患者及家屬如在用藥期間出現(xiàn)皮疹、皮膚干燥等癥狀可能與藥物有關(guān)，要及時聯(lián)系醫(yī)生或藥師；（3）告知患者及家屬做好正確的預(yù)防措施，如做好防曬、保持皮膚清潔、涂抹保濕潤膚乳等；（4）若患者發(fā)生皮疹并伴有瘙癢時，可使用抗組胺藥物抗過敏治療，如左西替利嗪、氯雷他定等藥物對癥治療；（5）若患者發(fā)生嚴(yán)重皮疹，如ED，應(yīng)立即聯(lián)系醫(yī)生或藥師并及時停藥，以免耽誤病情。

3 小結(jié)

本院腫瘤科臨床藥師從腫瘤患者入院開始，了解病史、參與臨床醫(yī)學(xué)查房，同時開展藥學(xué)查房，對腫瘤患者用藥時刻進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，憑借敏銳的洞察力及時發(fā)現(xiàn)藥品相關(guān)不良反應(yīng)，并借助自身藥學(xué)專業(yè)優(yōu)勢，根據(jù)實(shí)際情況融入臨床治療過程，為臨床醫(yī)生提供咨詢信息，保障臨床用藥的安全、合理、規(guī)范、有效。臨床醫(yī)務(wù)人員對患者進(jìn)行治療時，應(yīng)根據(jù)患者基本情況進(jìn)行評估，避免高敏反應(yīng)患者的使用，同時在治療過程中對患者密切觀察，可提高治療的有效性和安全性。