石靜藝，迪麗努爾·阿不都熱依木，趙娟 ，康曉靜

SAPHO綜合征(synovitis, acne, pustulosis, hypero-stosis and osteitis)是一種慢性無菌性炎癥性疾病，可累及皮膚、骨骼和關節(jié)等，主要表現(xiàn)為滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚、骨炎。發(fā)病機制尚未完全闡明，主要與感染、自身免疫、環(huán)境及遺傳因素相關[1]，全球的患病率約為0.014 4/10 000～1/10 000[2]，目前在我國尚無精確的發(fā)病率統(tǒng)計。本病臨床表現(xiàn)復雜多樣，具有高度異質性，主要體現(xiàn)在皮膚損害和骨關節(jié)癥狀出現(xiàn)的時間順序差異較大，此外約1/3的SAPHO綜合征患者不伴有皮膚損害[3]，這為早期診斷和治療帶來了極大的挑戰(zhàn)。本文對本院確診的14例SAPHO綜合征患者的臨床資料進行整理分析并總結臨床特征，提高臨床醫(yī)生對本病的重視，為臨床提供有效的治療方案。

1 對象與方法

1.1研究對象 收集2017年1月-2021年12月期間于新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院住院診斷的伴發(fā)皮損的14例SAPHO綜合征患者的臨床資料，所有病例均符合2012年Nguyen等[3]提出的SAPHO綜合征的診斷標準：①骨關節(jié)表現(xiàn)+聚合性痤瘡和爆發(fā)性痤瘡或化膿性汗腺炎；②骨關節(jié)表現(xiàn)+掌跖膿皰病；③骨肥厚(上胸壁、肢端骨、脊柱)伴或不伴皮膚損害；④慢性復發(fā)性多灶性骨髓炎累及中軸或外周骨，伴或不伴皮膚損害。具備4條中的1條即可診斷SAPHO綜合征。

1.2研究方法 回顧分析14例SAPHO綜合征患者的臨床資料，主要包括患者的一般資料、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學檢查、治療方案及預后等。

2 結果

2.1一般資料 本組14例SAPHO綜合征患者，男8例，女6例，年齡13～56歲，平均(28.43±13.38)歲。其中漢族9例，平均(35.33±11.75)歲，維吾爾族5例，平均(16.00±2.35)歲。皮膚損害的發(fā)病年齡(27.57±13.30)歲，骨關節(jié)癥狀的發(fā)病年齡(27.86±12.99)歲。SAPHO綜合征中皮損表現(xiàn)為痤瘡的發(fā)病年齡(16.67±2.66)歲，掌跖膿皰病的發(fā)病年齡(40.67±10.27)歲。皮膚癥狀與骨關節(jié)癥狀發(fā)生的間隔時間平均為(7.71±7.46)月。皮膚癥狀先于骨關節(jié)癥狀出現(xiàn)者9例(64.29%)，骨關節(jié)癥狀先于皮膚癥狀出現(xiàn)者4例(28.57%)，骨關節(jié)癥狀和皮膚癥狀同時出現(xiàn)者1例(構成比7.14%)。

2.2臨床表現(xiàn)

2.2.1皮膚損害 14例患者均有皮膚受累。掌跖膿皰病8例，6例為女性；重度痤瘡6例(尋常型痤瘡2例，囊腫型痤瘡3例，聚合型痤瘡1例)均為年輕男性(圖1)。

圖1a 面部聚合型痤瘡；圖1b 手足紅斑、膿皰；圖1c 囊腫型痤瘡患者使用阿達木單抗治療前及治療4個月后對比，面部、前胸部及肩背部炎性丘疹、膿皰及囊腫較前好轉Fig.1a Facial acne conglobata; Fig.1b Erythema and pustule of hands and feet; Fig.1c The comparison of the patient with cystic acne before and after treatment with adalimumab for 4 months showed that the inflammatory papules, pustules and cysts on the face, front chest and shoulder back of the patients were better than before

2.2.2骨關節(jié)損害 骨關節(jié)主要表現(xiàn)為腫痛、壓痛、骨性隆起及活動受限等。14例患者中前胸壁受累9例，其中胸鎖關節(jié)疼痛5例，胸骨疼痛4例，肋骨疼痛3例(1例雙側)，有3例合并骶髂關節(jié)疼痛，6例合并外周關節(jié)炎，1例合并有雙足第一跖趾關節(jié)壓痛。無前胸壁受累5例，其中3例合并骶髂關節(jié)疼痛(1例雙側)，2例合并中軸骨關節(jié)疼痛，1例為外周骨關節(jié)疼痛。

2.3輔助檢查

2.3.1實驗室檢查 所有患者均行血清學檢查，14例患者中13例紅細胞沉降率(ESR)增快，11例C反應蛋白(CRP)升高，13例白細胞(WBC)和中性粒細胞(NE)計數(shù)升高，2例類風濕因子(RF)陽性，14例人類白細胞抗原-27(HLA-B27)均陰性。9例患者行腫瘤壞死因子-α(TNF-α)檢查，6例升高；12例患者行白介素-6(IL-6)檢查，11例升高；14例患者行自身抗體(ANA)檢查，9例陽性；2例行皮膚組織病理檢查符合掌跖膿皰病。比較使用TNF-α拮抗劑治療前及治療后3個月WBC、NE、CRP、ESR、IL-6及TNF-α的中位數(shù)(四分位數(shù))水平差異，結果治療3個月后SAPHO綜合征患者血清NE(P=0.021)、CRP(P=0.011)、ESR(P=0.015)、IL-6(P=0.021)及TNF-α(P=0.025)明顯降低，而WBC(P=0.28)，差異無統(tǒng)計學意義(表1)。

表1 9例SAPHO綜合征患者治療前后實驗室相關指標Tab.1 Laboratory parameters of 9 patients with SAPHO syndrome before and after treatment

2.3.2影像學檢查 14例患者均完善影像學檢查，X線檢查1例，關節(jié)超聲4例，CT檢查9例，MRI檢查10例，全身核素顯像(ECT)11例。影像學檢查中骨關節(jié)受累的頻率從高到低依次為前胸壁(13/14)、骶髂關節(jié)(11/14)、四肢骨關節(jié)(6/14)、脊柱(6/14)、肩關節(jié)(3/14)、骨盆(2/14)。11例患者行全身骨顯像檢查出現(xiàn)異常放射性濃聚影，其中前胸壁骨關節(jié)10例，肩關節(jié)3例，脊柱5例，骨盆2例，四肢長骨3例，骶髂關節(jié)8例。7例患者可見典型的“牛頭征”(骨顯像中胸骨柄、雙側胸鎖關節(jié)及鄰近鎖骨出現(xiàn)的異常放射性濃聚影)改變(圖2～6)。

圖2 胸部CT：右側第4肋骨胸骨端膨脹性骨質破壞；圖3 骶髂關節(jié)MRI：雙側骶髂關節(jié)面面模糊、不規(guī)則，關節(jié)附近散在斑片狀、灶狀骨質異常信號，呈長T1短T2異常信號，雙側髂骨、骶骨及骶髂關節(jié)面下見片狀高信號，關節(jié)間隙略變窄； 圖4 膝關節(jié)MRI：左膝關節(jié)關節(jié)腔及髕上囊內可見長T2信號積液影；圖5a 腰椎CT： L4椎體上緣見斑片狀稍高密度影；圖5b 腰椎3D平掃；圖6 ECT全身核素掃描：胸鎖肋區(qū)和雙側骶髂關節(jié)區(qū)核素濃聚異常，可見典型“牛頭征”改變Fig.2 Chest CT examination showed expansive bone destruction at the sternal end of the right fourth rib; Fig.3 MRI of sacroiliac joint examination showed the surface of bilateral sacroiliac joint was fuzzy and irregular. Patchy and focal bone abnormal signals were scattered near the joint, showing long T1 and short T2 abnormal signals. Patchy high signals were seen under the surface of bilateral iliac, sacrum and sacroiliac joint, and the joint space was slightly narrowed; Fig.4 MRI of knee joint examination showed long T2 signal hydrops could be seen in the joint cavity and suprapatellar capsule of left knee joint; Fig.5a Lumbar spine CT examination showed patchy slightly high density shadow was seen on the upper edge of L4 vertebral body; Fig.5b Three-dimensional CT plain scan of lumbar spine examination; Fig.6 99mTc-MDP whole body bone scintigraphy examination showed abnormal metabolic foci at sternoclavicular region and bilateral sacroiliac joint region,displaying typical “Bullhead sign”

2.4治療及轉歸 14例患者中13例接受系統(tǒng)治療，13例患者單用或聯(lián)合使用非甾體類抗炎藥(NSAID)、糖皮質激素30 mg/d、改善病情的抗風濕藥(DMARDs)(包括甲氨蝶呤10 mg/周、來氟米特10 mg/d、柳氮磺吡啶0.5 g 3次/d)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α) 拮抗劑治療，其中9例患者先后使用TNF-α拮抗劑：益賽普(TNF受體—抗體融合蛋白)25 mg(2次/周)7例，阿達木單抗 40 mg(每2周1次) 2例，英夫利西單抗200 mg(0、2、6周各1次，后每8周1次)2例。多數(shù)患者使用2種及以上藥物聯(lián)合治療。

對13例患者治療后進行隨訪，9例患者單用或聯(lián)合糖皮質激素、非甾體類抗炎藥和DMARDs治療后皮膚損害和/或骨關節(jié)腫痛癥狀控制欠佳，其中5例聯(lián)合TNF-α拮抗劑治療后皮膚和骨關節(jié)癥狀均有不同程度改善，2例患者聯(lián)合使用英夫利西單抗后皮疹加重后改為益賽普，1例拒絕治療(表2)。

表2 14例SAPHO綜合征患者治療及隨訪Tab.2 Treatment and follow-up of 14 patients with SAPHO syndrome

3 討論

SAPHO綜合征于1987年由Chamot等首次報告，發(fā)病年齡多見于30～50歲，女性為主[4]。本組以男性為主，平均發(fā)病年齡為28歲，其中漢族9例，維吾爾族5例，本組患者的性別分布和平均發(fā)病年齡與國內外許多病例報道不同[5-6]，可能與不同民族存在不同的遺傳背景有關。本病皮膚損害與骨關節(jié)癥狀出現(xiàn)的時間順序不定，研究表明約70%的患者的皮膚損害發(fā)生在骨關節(jié)病變前后的2年內，本組9例(64.29%)患者皮損先于骨關節(jié)癥狀出現(xiàn)，4例(28.57%)的患者骨關節(jié)癥狀先于皮損出現(xiàn)，1例(7.14%)同時出現(xiàn)。其中12例(構成比為85.71%)患者皮損和骨關節(jié)表現(xiàn)首次出現(xiàn)的時間間隔不超過2年，與文獻報道一致。因此，探討皮膚和骨關節(jié)表現(xiàn)的潛在關系，對于認識SAPHO綜合征的發(fā)病機制、指導臨床治療、改善預后均有重要意義。

SAPHO綜合征的皮膚表現(xiàn)異質性強、各種皮膚損害的發(fā)生率不同，研究顯示約83.90%的患者伴發(fā)掌跖膿皰病，14.81%伴發(fā)重度痤瘡[7]。本組14例患者均伴發(fā)不同程度的皮膚損害,其中重度痤瘡6例，均為男性，掌跖膿皰病8例，6例為女性，這與中國成人和兒童隊列研究中觀察到的性別分布模式一致[8]，即痤瘡好發(fā)于青少年男性，掌跖膿皰病好發(fā)于中年女性。有學者指出在SAPHO綜合征中痤瘡型皮損較膿皰型皮損不同是由于痤瘡丙酸桿菌感染形成炎癥級聯(lián)反應導致骨關節(jié)炎性改變，因此表現(xiàn)為皮損先于骨關節(jié)損害發(fā)生[9]。然而，本研究發(fā)現(xiàn)皮損和骨關節(jié)癥狀出現(xiàn)的順序與皮疹類型無關(P=0.07)，同時與患者受累的骨關節(jié)部位也無關(χ2=4.519，P=0.184)，這需要更大樣本量的研究探索不同皮疹類型的SAPHO綜合征患者的臨床特征，進一步指導本病的分層診治。此外，本組重度痤瘡患者的平均診斷時間長于掌跖膿皰病患者，可能是由于痤瘡在年輕男性中的普遍存在，皮膚科醫(yī)師在接診時應注意，對伴有典型皮損的患者需進一步追問骨關節(jié)癥狀，尤其是前胸壁情況，結合實驗室和多項影像學檢查手段同步提供功能和解剖成像信息，更好地界定疾病活動程度、評估治療反應。

SAPHO綜合征多是經(jīng)驗性治療，臨床中常使用非甾體抗炎藥或糖皮質激素聯(lián)合DMARDs治療。最近的病例系列報告了使用TNF-α拮抗劑治療難治性SAPHO綜合征患者取得顯著療效[10]。TNF-α拮抗劑能夠引起TNF-α依賴性細胞因子級聯(lián)反應中斷，下調炎癥通路[11]。在SAPHO綜合征患者中使用TNF-α拮抗劑是基于SAPHO綜合征患者血清和骨組織中TNF-α表達增加。本組9例患者單用或聯(lián)合使用非甾體類抗炎藥、糖皮質激素及DMARDs后皮膚損害和骨關節(jié)癥狀后病情改善欠佳，同時長期口服DMARDs和糖皮質激素減量困難、易發(fā)生不良反應等，依從性較差。其中5例聯(lián)合使用TNF-α拮抗劑后癥狀明顯好轉，尤其是骨關節(jié)癥狀。此外，經(jīng)TNF-α拮抗劑治療3個月后患者血清NE、CRP、ESR、IL-6及TNF-α水平明顯降低。本組病例支持TNF-α拮抗劑對難治性SAPHO綜合征患者有效，并驗證TNF-α拮抗劑聯(lián)合其他藥物能夠快速改善患者的臨床癥狀和實驗室指標。此外，筆者還觀察到2例患者使用英夫利昔單抗治療后掌跖膿皰病加重，皮損累及軀干、四肢呈銀屑病樣皮疹，實驗室檢查WBC、NE、CRP、ESR及IL-6水平降至正常，而TNF-α水平較前明顯升高，研究發(fā)現(xiàn)可能是Th1和Th2細胞因子失衡導致干擾素-α產(chǎn)生增加，促進T細胞向皮膚遷移進一步放大局部炎癥反應[12]，此外還與銀屑病患者的遺傳易感性及抗TNF-α藥物的藥代動力學等有關。

綜上，目前SAPHO綜合征的治療重點在于緩解骨痛、改善皮損的基礎上控制骨關節(jié)炎癥進行性加重導致的不可逆性的骨關節(jié)結構改變。因此，本組14例SAPHO綜合征患者根據(jù)其性別、年齡分層，結合骨關節(jié)受累程度選擇單用或聯(lián)合使用非甾體抗炎藥、糖皮質激素和DMARDs等，對于難治性患者建議使用TNF-α拮抗劑，必要時聯(lián)合DMARDs控制病情進展。對于患者皮損的個體化差異，選擇聯(lián)合藥物及物理治療等改善皮損。此外，SAPHO綜合征患者的隨訪管理工作也十分重要，動態(tài)隨訪患者的實驗室及影像學檢查，及時調整治療方案以提高患者的預后和生活質量。因此，建議臨床醫(yī)生在接診SAPHO綜合征患者時詳細追問病史及疾病發(fā)展情況，密切結合實驗室和影像學檢查，必要時完善皮膚活檢和骨活檢協(xié)助診斷。采用多學科協(xié)作的診療模式，給予患者最佳診療方案和全面的醫(yī)療資源。