周元龍，李思柔，郭巖松，車立媛，劉珂良，楊季紅，康明，李靖華

河北大學(xué)附屬醫(yī)院 河北大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河北保定 071000

原發(fā)性肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PHNEN）是一種十分罕見的肝臟原發(fā)腫瘤。近年來，全世界僅報道了大約150 例患者［1］，但隨著診斷技術(shù)的不斷進(jìn)步，PHNEN 的發(fā)病率及患病率均呈上升趨勢。PHNEN常見于中年女性，臨床表現(xiàn)無特異性，多數(shù)臨床醫(yī)師對其認(rèn)識相對不足，極易誤診。本研究回顧性分析了1 例PHNEN 患者的臨床資料，并總結(jié)了其有效診斷方法，以期增加臨床醫(yī)生對于PHNEN的認(rèn)識。

1 資料分析

患者男性，56 歲，主因“間斷腹痛腹脹1年，加重半月”入院。既往“糜爛性胃炎”病史3年余，口服“枸櫞酸鉍鉀顆粒、猴頭菌提取物顆粒、小柴胡顆粒、膠體果膠鉍膠囊”治療；既往1年前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行“腸息肉鉗除術(shù)”，自訴術(shù)后恢復(fù)可。入院后完善血常規(guī)、葡萄糖、電解質(zhì)、腎功能、凝血四項、PCT、ESR、C3、C4 均正常。肝功能：γ-GTT 281 U/L，ALT 383 U/L，AST 216 U/L，TBil 35.8 μmol/L，DBil 21.6 μmol/L；腫瘤標(biāo)記物：AFP 20.68 ng/mL，CA199、CA153、CA125、CEA 均正常。乙肝、丙肝、甲肝、戊肝、梅毒艾滋、TORCH 四項、EB 病毒四項、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）、自身抗體、抗核抗體譜均陰性。肝膽胰脾雙腎超聲提示：肝臟形態(tài)大小正常，實(shí)質(zhì)回聲稍致密不均勻，左內(nèi)葉與右前葉之間探及囊實(shí)混合回聲團(tuán)塊，約4.9×6.8×5.8 cm，邊界欠清，形態(tài)尚規(guī)整?？紤]肝臟囊實(shí)混合性團(tuán)塊。上腹部CT平掃示：肝臟大小外形如常，表面光滑，各葉比例適中，肝裂無增寬，肝內(nèi)膽管無擴(kuò)張，肝實(shí)質(zhì)可見稍低混雜密度影，CT 值26～37 Hu，邊界不清，范圍約5.7×6.4 cm，肝門區(qū)未見腫塊影。上腹部增強(qiáng)CT 示：肝臟體積不大，邊緣光滑，肝左右葉交界區(qū)可見團(tuán)塊狀略低密度影，動脈期可見邊緣輕度強(qiáng)化，門靜脈期呈明顯強(qiáng)化，內(nèi)可見分隔影，延遲期略有降低，界限欠清楚，約為6.0×6.1 cm，其內(nèi)可見多發(fā)無強(qiáng)化的囊性灶。考慮肝左右葉交界區(qū)占位。肝動脈、肝靜脈、門靜脈成像未見明確異常。上腹部核磁平掃 + 增強(qiáng) + MRCP（DWI）示：肝臟體積不大，邊緣光滑，肝左右葉交界區(qū)可見團(tuán)塊混雜信號灶，大部分呈長T1 長T2 信號灶，內(nèi)壁可見類圓形稍短T1 混雜T2 信號灶，動脈期可見不均勻明顯強(qiáng)化，門靜脈期呈明顯強(qiáng)化，強(qiáng)化范圍增大，內(nèi)可見分隔影，延遲期略有降低，肝膽期仍呈稍高信號，界限欠清楚，約為6.8×5.6 cm，其內(nèi)可見多發(fā)無強(qiáng)化的囊性灶。考慮肝腺瘤伴出血可能性大，惡性不除外。胃鏡示：慢性胃炎伴糜爛，HP（-）。腸鏡示：結(jié)腸憩室。胃竇病理結(jié)果示：（胃竇）黏膜呈慢性炎，雜少許炎性壞死物。根據(jù)以上實(shí)驗室化驗及檢查等相關(guān)結(jié)果，經(jīng)本科全科醫(yī)師討論后，考慮肝占位性病變，不除外肝臟惡性腫瘤可能，建議穿刺進(jìn)一步明確診斷，家屬拒絕穿刺并要求行手術(shù)治療，完善術(shù)前相關(guān)檢查，全麻下行腹腔鏡肝部分切除術(shù)。術(shù)中見：肝右葉膈面可見一大小約6.0 cm×6.0 cm 的腫物團(tuán)塊，硬度適中，邊界可，切除過程中可見腫物包膜完整，與周圍肝臟界限清楚，遂沿腫物包膜剝除腫物，并切除部分肝組織。手術(shù)過程順利，術(shù)中冰凍病理結(jié)果：（肝腫物）腫瘤性病變，冰凍切片考慮為低度惡性，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤待除外。細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果：查見異型細(xì)胞。術(shù)后病理結(jié)果：（肝腫物）肝神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（G1），核分裂＜2/10 HPF，腫瘤最大直徑約6.3 cm，侵及肝臟被膜；肝臟斷端未見腫瘤。SSTR-2（3 +）、CK（+）、CK19（部分 +）、Heppar1（-）、Glypican-3（-）、Arg-1（-）、CD56（+）、嗜鉻粒素A （CgA）（+）、Syn（+）、Ki-67（2% +）。術(shù)后患者恢復(fù)良好，請腫瘤內(nèi)科會診探討下一步治療方案，建議其上級醫(yī)院進(jìn)一步查68Ga 以明確下一步治療敏感的靶標(biāo)，患者家屬拒絕后自動出院，失去隨訪。

2 討論

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的一組異質(zhì)性腫瘤，可發(fā)生在全身各個器官和組織，由于消化道分布多種神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，故消化系統(tǒng)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最為常見，其在消化系統(tǒng)依次好發(fā)于直腸、小腸、胰腺、胃，大多數(shù)患者確診時已經(jīng)轉(zhuǎn)移，肝臟、淋巴結(jié)及骨骼是其轉(zhuǎn)移的常見部位。原發(fā)于肝臟的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤極其罕見［2］，大約僅占所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的0.3%［1］。PHNEN 的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查缺乏特異性，術(shù)前診斷較困難，常常需要與原發(fā)性肝癌、肝血管瘤、轉(zhuǎn)移性腫瘤等相鑒別，其最終確診主要依據(jù)：① 病理及免疫組織化學(xué)檢查符合神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；②肝外原發(fā)病灶經(jīng)過一系列影像學(xué)檢查，包括胃腸鏡、腹部CT 及MRI、B 超、PET/CT 等，均未發(fā)現(xiàn)肝外原發(fā)病灶。由于肝臟病變大多為轉(zhuǎn)移性病變［3］，因此鑒別肝臟原發(fā)病變及轉(zhuǎn)移性病變就顯得尤為重要。該患者入院后完善腹部B 超、CT、MRI 等相關(guān)影像學(xué)檢查，均未發(fā)現(xiàn)其他部位占位，故可排除肝臟轉(zhuǎn)移性病變可能。加之其SSTR-2、CD56、CgA、Syn 等免疫組化指標(biāo)均顯示陽性，所以最終確診為PHNEN。PHNEN的臨床表現(xiàn)多為上腹不適、黃疸、右上腹包塊、體質(zhì)量下降和腹瀉等非特異性癥狀，主要由于腫瘤本身或壓迫鄰近臟器所引起，僅少部分患者出現(xiàn)類癌綜合征表現(xiàn)，如發(fā)作性腹瀉、皮膚潮紅、高血糖和心律失常等，其原因可能是雖然在細(xì)胞水平存在神經(jīng)內(nèi)分泌產(chǎn)物，但其數(shù)量不足或質(zhì)量缺陷，通常不能激活靶器官而發(fā)揮生物學(xué)作用?？煞置诩に夭?dǎo)致臨床癥狀的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，PHNEN 與其他部位的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤不同，其一般屬于無功能性腫瘤，不會出現(xiàn)類癌綜合征，常常因腫瘤生長過大出現(xiàn)腹痛、腹脹、壓迫膽管導(dǎo)致梗阻性黃疸或轉(zhuǎn)移而出現(xiàn)相應(yīng)癥狀就診。有文獻(xiàn)［4］報道稱，68Ga-DOTATATE PET/CT 已經(jīng)發(fā)展成為評估PHNEN 的一種有前途的影像學(xué)工具，其靈敏度可高達(dá)96%。針對此例患者，相關(guān)影像學(xué)檢查包括CT、MRI 等均未明確提示神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，術(shù)前核磁共振考慮肝腺瘤伴出血可能，惡性不除外，加之該患者AFP 較正常值偏高，這就使得我們不得不考慮肝癌的可能。陳超等［5］指出，PHNEN 為肝動脈供血，血供豐富，其強(qiáng)化方式有三種：① 快進(jìn)快出型：動脈期明顯強(qiáng)化，門脈期及延遲期退出。一般認(rèn)為此強(qiáng)化方式與腫瘤細(xì)胞分泌血管活性物質(zhì)，從而導(dǎo)致腫瘤血管增生有關(guān)；② 慢進(jìn)慢出型：動脈期邊緣強(qiáng)化或無強(qiáng)化，門脈期及延遲期逐漸向內(nèi)填充；③混合型：動脈期不均勻強(qiáng)化，門脈期及延遲期呈持續(xù)強(qiáng)化。根據(jù)本例患者相關(guān)影像學(xué)檢查，考慮其為慢進(jìn)慢出型，這與肝細(xì)胞癌典型的影像學(xué)快進(jìn)快出特點(diǎn)相悖，進(jìn)一步為術(shù)前排除肝癌診斷提供了可能?；颊吒雇锤姑?年，因其有“糜爛性胃炎”的既往病史，故過去1年期間均以“胃炎”方向口服藥物治療，半個月以來癥狀加重后于我院查腹部CT 發(fā)現(xiàn)肝臟腫物進(jìn)而住院治療。入院后完善胃鏡等相關(guān)檢查，除外了胃癌轉(zhuǎn)移等相關(guān)疾病。查閱相關(guān)文獻(xiàn)［6］得知，血清異常凝血酶原檢測（PIVKA-Ⅱ）聯(lián)合AFP 的檢測對于肝癌的早期診斷具有很大意義，術(shù)前筆者并未對該患者進(jìn)行PIVKA-Ⅱ的檢測，提示在沒有充分證據(jù)確診的前提下，術(shù)前可進(jìn)行PIVKA-Ⅱ檢測。鑒于術(shù)前不能明確診斷，肝臟穿刺明確病理導(dǎo)致針道轉(zhuǎn)移的風(fēng)險又高，患者家屬考慮后拒絕穿刺明確病理，我們選擇術(shù)中冰凍的方式來協(xié)助診斷。術(shù)中冰凍及術(shù)后石蠟切片均提示為PHNEN，依據(jù)2019年第五版《世界衛(wèi)生組織（WHO）消化系統(tǒng)腫瘤分類》［7］及《AJCC第八版胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分期》［8-9］，可將神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）、相對分化較差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）以及同時具有腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤兩種成分的混合性神經(jīng)內(nèi)分泌—非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（MiNENs），該患者核分裂＜2/10HPF，Ki-67（2% +），故此診斷為低級別神經(jīng)內(nèi)分泌瘤G1。

CgA 對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷的特異度及靈敏度均為60%～90%［10］，為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤必不可少的標(biāo)志物?！吨袊改c胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識（2011 版）》［11］及《中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識（2020 版）》［12］指出，大多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞存在生長抑素受體，尤其是生長抑素受體2（SSTR-2），本例患者SSTR-2（3 +），這為患者術(shù)后應(yīng)用生長抑素類似物（如奧曲肽）提供了證據(jù)。一項涉及35 例肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床病理分析研究［13］指出，高表達(dá)生長抑素受體的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，生長抑素類似物奧曲肽是一線治療的選擇，特別是對于體積較小、侵襲性較低的腫瘤。外科手術(shù)切除是治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 G1 和 G2 原發(fā)病灶的首選方法，術(shù)前評估應(yīng)包括腫瘤大小、非特異性癥狀、內(nèi)分泌功能、原發(fā)灶位置及局部侵襲情況等。肝葉切除術(shù)是治療肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最有效的治療方式，部分病例經(jīng)手術(shù)切除可完全治愈，預(yù)后良好。有研究［1］發(fā)現(xiàn)，70%～85%的PHNEN 患者可行手術(shù)切除，根治性手術(shù)達(dá)到R0 切除的患者，其10年生存率可達(dá)70%。該患者雖術(shù)前未能明確其為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，但依據(jù)術(shù)中冰凍結(jié)果所采取的肝部分R0切除符合肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療方式。鑒于目前PHNEN 的相關(guān)病例甚少，第一步采取手術(shù)方式后，其后續(xù)治療只能參照胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的療法［10］，可考慮：①應(yīng)用CAPTEM 療法，即卡培他濱（1.5 g，每天2 次，第1～14 天） + 替莫唑胺膠囊（350 mg，每天1 次，第10～14 天）；②應(yīng)用TKI藥物抗腫瘤血管生成，即酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼、索凡替尼等?！段改c胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治專家共識（2020 版）》指出［10］，高分化的NET 即使發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其生存期仍可較長，行根治性手術(shù)的患者總生存期多可達(dá)到5～10年，甚至更長。這表明，對于本例患者，在其已經(jīng)完全達(dá)到RO 切除的基礎(chǔ)上，加上術(shù)后輔助化療或靶向治療等方式，其總生存期定會達(dá)到一個理想的狀態(tài)。

總之，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一組異質(zhì)性腫瘤，其可發(fā)生于全身任何器官和組織，PHNEN 是極其罕見的，其臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查多缺乏特異性，常常因腫瘤生長過大出現(xiàn)腹痛、腹脹、壓迫膽管導(dǎo)致梗阻性黃疸或轉(zhuǎn)移而出現(xiàn)相應(yīng)癥狀來就診。PHNEN 術(shù)前常需與肝臟其他良惡性腫瘤及轉(zhuǎn)移瘤相鑒別，病理學(xué)檢查加上影像學(xué)檢查是確診本病的主要依據(jù)。外科手術(shù)切除是治療早期PHNEN 患者的首選治療手段，后續(xù)對于SSTR 陽性的NEN 患者可采用SSA 治療，對于SSTR 陰性或SSA 治療失敗的相關(guān)患者，可參照胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的療法，選擇TKI 藥物或CAPTEM 療法。相信隨著PHNEN 相關(guān)患者的不斷出現(xiàn)，更加深入了解此類腫瘤的生物學(xué)行為，將有利于找到更加有效的治療方法。PHNEN 的相關(guān)影像學(xué)檢查，包括超聲、CT、MRI 等。目前并未發(fā)現(xiàn)特別可靠或者與肝細(xì)胞癌等其他疾病有明顯區(qū)別的影像學(xué)特征，這為以后提供了很好的一個研究方向，如若可以在術(shù)前通過輔助檢查來高度懷疑或者確診此病，對PHNEN的認(rèn)識將會邁入一個全新階段。