朱桂娟，張鑫，葉曉航，李鋒

淮安市第四人民醫(yī)院 影像科，江蘇 淮安 223000

引言

肝纖維化是慢性肝炎發(fā)展過程中最常見的病理變化，是肝硬化最終發(fā)展的基礎(chǔ)和必要階段。研究表明，肝纖維化的病理損害過程是可逆的[1-2]，因此，肝纖維化的早期診斷和早期干預(yù)尤為重要。肝活檢病理是診斷肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”[3]，但肝活檢是一種侵入性手術(shù)，存在一定的臨床并發(fā)癥和醫(yī)療風(fēng)險，也影響了患者的接受度。目前診斷肝纖維化的影像學(xué)方法主要有超聲、CT和MRI。MRI在診斷和評估肝纖維化方面具有獨特的潛力和優(yōu)勢。彌散加權(quán)成像（Diffusion Weighted Imaging，DWI）可用于檢測活組織中水分子的布朗運動[4-5]，這使得它可以安全無創(chuàng)地診斷肝纖維化。

2006年，Hinton等[6]提出了深度學(xué)習(xí)的概念，它起源于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的研究。Chen等[7]提出了一種新的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Convolutional Neural Network，CNN）架構(gòu)，稱為密集資源-感應(yīng)網(wǎng)絡(luò)，以改進卷積層進行學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)圖像的特征。Gu等[8]提出了一種基于注意力的綜合CNN，可以同時感知最重要的空間位置、通道和尺度，從而實現(xiàn)更準(zhǔn)確和可解釋的醫(yī)學(xué)圖像分割。因此，基于深度學(xué)習(xí)的計算機輔助診斷系統(tǒng)已經(jīng)開發(fā)醫(yī)學(xué)成像（非自然圖像）領(lǐng)域，目前，人工智能技術(shù)評估肝纖維化是肝纖維化研究方向的熱點，但將人工智能應(yīng)用于 MRI表觀彌散系數(shù)（Apparent Diffusion Coefficient，ADC）圖像診斷肝纖維化的研究相對較少?；诖?，本文擬采用基于深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Deep Convolutional Neural Network，DCNN）的肝纖維化自動檢測方法對123例經(jīng)病理確診的肝纖維化患者的ADC圖像進行分析，旨在評估ADC圖像特征與肝纖維化程度的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析123例慢性乙型肝炎患者的磁共振ADC圖像，123例患者肝纖維化分級經(jīng)肝穿刺病理證實。由具有20多年從業(yè)經(jīng)驗的病理學(xué)主任醫(yī)師閱讀所有標(biāo)本，肝硬化患者的分級采用國際METAVIR方法[9]，確定了5組肝纖維化階段（F0～F4），其中F0表示無肝纖維化，F(xiàn)1表示輕度肝纖維化，F(xiàn)2表示明顯肝纖維化或肝纖維化，F(xiàn)3表示晚期肝纖維化，F(xiàn)4表示肝硬化。F0期12例，男6例、女6例，年齡24～56歲，平均（41.00±11.68）歲；F1期26例，男13例、女13例，年齡22-64歲，平均（42.00±10.91）歲；F2期20例，男12例、女8例，年齡24～71歲，平均（44.20±11.40）歲；F3期26例，男17例、女9例，年齡30～70歲，平均（45.42±10.18）歲；F4期39例，男20例、女19例，年齡21～72歲，平均（50.08±10.97）歲。本文使用二元分類的方法，其中F0、F1納為一組為陰性，F(xiàn)2、F3、F4納為一組為陽性。本研究已獲得淮安市第四人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批號 ：2020011）。

1.2 方法

1.2.1 肝穿刺組織學(xué)檢查

穿刺的位置和深度由彩色多普勒超聲確定（肝右葉，遠離大血管）。首先常規(guī)皮膚消毒，局部麻醉，囑患者屏氣后，用16G肝穿刺針（Rraun，德國）負(fù)壓抽吸肝組織（樣本長15～25 mm）；然后用4%甲醛固定，石蠟包埋，連續(xù)切片，HE和Masson染色；最后在多視場光學(xué)顯微鏡（奧林巴斯CX31，日本）下觀察。

1.2.2 MRI檢查

所有受試者均進行了上腹部MRI掃描和DWI檢查，檢查前禁食6 h以上并進行呼吸訓(xùn)練。MRI檢查設(shè)備選用GE MR3551.5T超導(dǎo)MRI系統(tǒng)?；颊呷∽阆冗M、仰臥位、八通道相控陣體線圈，先行常規(guī)MRI掃描，掃描范圍為膈肌頂部至肝下緣。DWI采用單次平面回波成像序列，掃描參數(shù)為：TE 61.8 ms，TR 9230.8 ms，矩陣256×256，切片厚度6.0 mm，間隔1.5 mm，信號激勵數(shù)2次，b值為800 s/mm2。

1.2.3 磁共振的ADC值測量

在ADC圖像中不同層面上隨機繪制3個感興趣區(qū)域（Region of Interest，ROI）。ROI的大小約為 100 mm2。ROI的選擇應(yīng)避開肺門和第二肺門的大血管。測量由2名副主任醫(yī)師同時進行，結(jié)果協(xié)商一致，最后測得3個ADC值，并計算平均值。

1.2.4 DCNN結(jié)構(gòu)方法

本文主要提出了一種5層DCNN結(jié)構(gòu)，用于慢性乙型肝炎肝纖維化的自動分類。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)自提出以來，一直被研究人員不斷的優(yōu)化和深化[10-13]。本文提出的5層DCNN結(jié)構(gòu)由輸入層、3個卷積層、3個池化層、2個全連接層和輸出層組成，見圖1。

圖1 5層DCNN流程圖

（1）卷積：卷積層是DCNN的重要組成部分之一。在 DCNN中，卷積層為3D輸入和3D濾波器實現(xiàn)了2D卷積，因為輸入和濾波器的通道是相同的[14]。在DCNN中，卷積層的工作原理是過濾器掃描輸入進行卷積運算，提取特征[15]。由于卷積具有“權(quán)重共享”的特性，可以降低計算成本，防止參數(shù)過多導(dǎo)致的過擬合。

如圖2所示，輸入矩陣大小為4×4，濾波器矩陣大小為3×3，輸出矩陣大小為2×2。假設(shè)輸入大小為Wk×Hk×Dk過濾器的數(shù)量一般是不確定的。研究人員通常根據(jù)經(jīng)驗確定過濾器的數(shù)量。輸出計算如公式（1）～（3）所示。卷積層的流程圖如圖3所示。

圖2 卷積操作

圖3 卷積層流程圖

式中，Wk代表輸入的寬度，Hk代表輸入的高度，Dk代表輸入的深度，F(xiàn)w代表濾波器的寬度，F(xiàn)h代表濾波器的高度，F(xiàn)d代表濾波器的深度，B代表填充，Q代表步幅，M代表濾波器個數(shù)。輸出的大小為Wk+1×Hk+1×Dk+1。

（2）匯集：在深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，通常在1層或多層卷積層之后加入池化層。池化層操作不需要特定的內(nèi)核。池化層有2個優(yōu)點：① 有助于獲得平移不變性；② 降低維度以減少計算量[16]。通常使用2個池化層：最大池化和平均池化。如圖4a所示，在池區(qū)域內(nèi)選擇最大值的最大池化。池化層的寬度和高度將降低1/2，步幅為2。池化操作的輸出是一個2×2的矩陣，而輸入是一個4×4的矩陣。池化操作使得輸入尺寸的維度大大減小。如圖4b所示，平均池化的工作原理與最大池化類似，只是用平均值代替了最大值。

圖4 池化層

假設(shè)給定一個矩形區(qū)域Rij，其中i為行數(shù)，j為列數(shù)。最大池化計算方式如公式（4）所示，平均池化計算方式如公式（5）所示。

式中，mij表示通過矩形區(qū)域Rij最大池化的輸出值，xpq表示矩形區(qū)域Rij中（p,q）處的元素。

式中，aij表示通過矩形區(qū)域Rij平均池化的輸出值，xpq表示矩形區(qū)域Rij中（p,q）處的元素，|Rij|表示矩形區(qū)域Rij中的元素個數(shù)。

對123例患者圖片利用5層DCNN結(jié)構(gòu)建立了肝纖維化自動診斷模型。卷積層、池化層、激活層和全連接層構(gòu)成了DCNN的框架，見表1。每個卷積層都與一個池化層相連。每個卷積層都有不同數(shù)量的卷積核。第一個卷積層有32個卷積核，第二個卷積層有64個卷積核，第三個卷積層有96個卷積內(nèi)核。每個卷積層的卷積核為3×3。3次卷積后和池化計算，參數(shù)為24576（16×16×96），第一個完全的參數(shù)連接層到第二層為24576×300，第二個全連接層的輸出是300×2。DCNN結(jié)構(gòu)流程圖如圖5所示。

表1 DCNN結(jié)構(gòu)流程圖

圖5 DCNN流程圖

1.2.5 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 23.0進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗；使用Microsoft Visio 2013繪圖軟件。十折交叉驗證方法是一種通過“交叉”（將原始數(shù)據(jù)拆分為多種不同的數(shù)據(jù)組合）來“驗證”（準(zhǔn)確度評估：損失函數(shù)、方差、偏差）模型對象的處理工具，主要是對原始數(shù)據(jù)進行分組。

2 結(jié)果

基于DCNN采集ADC圖像的準(zhǔn)確度、敏感度、特異性、精密度、F1、馬修斯相關(guān)系數(shù)（Matthews Correlation Coefficient，MCC）和福爾克斯–馬洛斯指數(shù)（Fowlkes–Mallows Index，F(xiàn)MI）分別為88.13%±1.47%、81.45%±3.69%、91.12%±1.72%、80.49%±2.94%、80.90%±2.39%、72.36%±3.39%、80.94%±2.37%，見表2。MRI測得圖像ADC值的準(zhǔn)確度、敏感度、特異性、精密度、F1、MCC和FMI分別為75.07%±13.35%、90.03%±9.24%、42.67%±35.42%、78.44%±11.42%、83.30%±8.18%、16.00%±60.46%、83.77%±7.98%，見表3?；贒CNN采集ADC圖像的準(zhǔn)確度、特異性、MCC均顯著高于MRI測得ADC值結(jié)果，敏感度顯著低于MRI測得ADC值結(jié)果，DCNN采集ADC圖像的準(zhǔn)確度、敏感度、特異性、MCC與MRI測得ADC值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.075、-2.727、4.320、2.943，P=0.007、0.014、＜0.001、0.009）；基于DCNN采集ADC圖像的精密度、F1、FMI與MRI測得圖像ADC值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.550、-0.892、-1.075，P=0.589、0.384、0.297）。

表2 基于DCNN ADC圖像自動檢測結(jié)果（%）

表3 MRI測得ADC值結(jié)果（%）

3 討論

肝纖維化是肝炎發(fā)展過程中常見的病理變化，隨著技術(shù)的逐漸成熟，尤其是近年來肝臟的研究和應(yīng)用[17]，MRI DWI可以通過水分子的微觀條件判斷人體組織的生理病理特征[18]。正常肝細(xì)胞形態(tài)和排列規(guī)則有序，實質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞基質(zhì)穩(wěn)定。當(dāng)慢性肝病患者發(fā)生肝纖維化時，肝臟內(nèi)的纖維細(xì)胞增殖，膠原纖維沉積在肝臟的細(xì)胞間質(zhì)中，水分子的活性受到限制，導(dǎo)致病變組織的ADC值降低[19-21]。對于較嚴(yán)重的肝纖維化病變，ADC值可以更準(zhǔn)確地診斷，但在最初的肝纖維化病變中，ADC值的敏感度較低，可能與病變早期的肝內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)沉積及膠原纖維分布較少、對水分子運動的限制不足有關(guān)。

深度學(xué)習(xí)是人工智能領(lǐng)域的重要突破[22-26]，在放射學(xué)領(lǐng)域，尤其是在腫瘤的影像診斷方面優(yōu)勢明顯[27]。它在提取成像數(shù)據(jù)和圖像分析、提取圖像特征（包括形狀和空間關(guān)系特征）方面得到發(fā)展，具有提取小特征的潛力?；贛RI的深度學(xué)習(xí)模型在肝纖維化分期方面也顯示出優(yōu)勢。Yasaka等[27]使用增強MRI肝膽成像構(gòu)建深度學(xué)習(xí)模型，對肝纖維化分期具有較高的診斷價值。本研究提出了一種用于肝纖維化自動診斷的5層DCNN結(jié)構(gòu)，其準(zhǔn)確度高于MRI工作站測量的ADC值的準(zhǔn)確度，說明CNN自動檢測方法在肝纖維化分期中具有較高的診斷價值。分析原因為MRI工作站測得的ADC值即是圖片上勾畫ROI內(nèi)像素均值，而DCNN自動檢測是提取圖片的成像數(shù)據(jù)和圖像分析、圖像特征，所以獲得圖片信息高于ADC值。另外，MRI工作站測得的ADC值是需要在圖片上勾畫ROI，而ROI面積較小，需要在每個圖片上測量較多ADC值，并且要測量所有圖片，這顯著增加了醫(yī)師工作量及工作時間，此外，不同的醫(yī)師技能水平不同，可能會受到主觀因素的影響，誤測位置進而影響診斷，而人工智能自動檢測所有圖片，這可以大大減少醫(yī)師工作量及工作時間，通過對比得出DCNN可以更準(zhǔn)確地得到結(jié)果，即DCNN可以作為一種輔助手段對慢性乙型肝炎肝纖維化進行診斷。

本研究存在以下不足之處：① 訓(xùn)練數(shù)據(jù)集較小，隨著病例數(shù)的增加和訓(xùn)練量的增加，系統(tǒng)的性能會達到更高的準(zhǔn)確度；② 本研究收集的數(shù)據(jù)來自同一家醫(yī)院，可能存在數(shù)據(jù)偏倚，未來需收集來自不同中心的其他 MRI檢查，以評估此測試的效率。

4 結(jié)論

DCNN自動檢測方法在慢性乙型肝炎肝纖維化分期中具有較高的診斷價值，自動檢測方法的準(zhǔn)確度優(yōu)于MRI測量的ADC值，可以更全面、深入地分析圖像特征，減少人工診斷主觀性帶來的誤差，進一步提高肝纖維化早期診斷的準(zhǔn)確性，有望成為一種診斷監(jiān)測肝纖維化和評估患者預(yù)后的有效方法，為臨床治療提供重要依據(jù)。