常海艷 程晶

數(shù)據(jù)顯示，2020 年全球乳腺癌新發(fā)病例高達226 萬例，乳腺癌已經(jīng)取代肺癌，成為全球最高發(fā)的惡性腫瘤［1］。在各種乳腺癌亞型中，人類表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳腺癌的侵襲性強、復(fù)發(fā)率高且預(yù)后不良，約50%的轉(zhuǎn)移性HER2 陽性乳腺癌患者會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移［2］。近年興起的靶向治療延長了乳腺癌患者的生存期，但對于如何突破血腦屏障以提高乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療效果，仍然是人們面臨的一大難題。本文報道了1 例HER2 陽性腦轉(zhuǎn)移患者，其對曲妥珠單抗和小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療耐藥后，在曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物（TDM-1）藥物不可及的情況下，經(jīng)多學科診療（MDT）后予伊尼妥單抗治療有效，該例的診療過程期望為HER2 陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療方案帶來新思考。

病例資料

一、主訴及病史

患者女，50 歲，已絕經(jīng)。因左乳癌術(shù)后3 年余，肺轉(zhuǎn)移綜合治療后2 年余于2021 年4 月9 日至我科就診?；颊咴?017 年9 月21 日因左乳腺腫塊于武漢市中心醫(yī)院行左側(cè)乳腺癌改良根治術(shù)（術(shù)前完善全身檢查未見腫瘤遠處轉(zhuǎn)移），術(shù)后病理示左側(cè)乳腺浸潤性導(dǎo)管癌（腫塊5.0 cm×2.3 cm，組織學分級Ⅲ級），局部呈導(dǎo)管原位癌圖像（高級別級，篩狀型及粉刺型）；免疫組織化學染色（免疫組化）檢查示雌激素受體（ER）（+++，約10%），孕激素受體（PR）（+++，約5%），HER2（+++），細胞增殖指數(shù)Ki-67（標記指數(shù)約15%）。左側(cè)腋窩淋巴結(jié)9/21 枚可見癌轉(zhuǎn)移。熒光原位雜交（FISH）檢測結(jié)果陽性。術(shù)后診斷分期為pT2N2M0。術(shù)后予8EC-TH 方案化療（4 個周期阿霉素類化學治療藥物和環(huán)磷酰胺方案，加4 個周期紫杉醇類化學治療藥物和曲妥珠單抗靶向藥物方案），曲妥珠單抗輔助治療1 年，口服他莫昔芬治療1 年半。2019 年3 月復(fù)查CT 提示肺轉(zhuǎn)移（未見影像學結(jié)果），外院予以拉帕替尼+卡培他濱治療11 個月。2020 年2 月患者因醫(yī)保原因停用拉帕替尼，改行吡咯替尼+卡培他濱治療14 個月，其間療效評價為疾病穩(wěn)定（SD）。2021 年4 月1 日復(fù)查CT 示兩肺轉(zhuǎn)移灶（較大者位于左肺上葉，大小為3.4 cm×3.3 cm），較前進展；右肺門及縱膈淋巴結(jié)稍增大，提示病情進展，遂來我院就診?；颊呒韧鶡o其他特殊疾病，又無家族遺傳性疾病史。

二、輔助檢查

患者入院后肺+上腹CT 增強掃描示，雙肺見多個軟組織腫塊影，最大直徑4.2 cm；肝臟右葉及左內(nèi)葉另見散在稍低密度弱強化結(jié)節(jié)影，較大者直徑約8 mm，建議行MRI 檢查（圖1A、B）；肝臟MRI 增強示，肝右葉S8 段見直徑約8.8 mm 腫塊，轉(zhuǎn)移瘤可能性大（圖1C、D）；腦部MRI 增強掃描示，左側(cè)額葉見2.7 mm 小結(jié)節(jié)強化，左側(cè)小腦半球微小結(jié)節(jié)狀強化影，約2 mm，未排除小轉(zhuǎn)移灶可能（圖1E、F）；骨單光子發(fā)射顯像（ECT）陰性。最終診斷：左乳浸潤性導(dǎo)管癌綜合治療后進展（肺、肝、腦），ER（+++，約10%），PR（+++，約5%），HER2（+++），Ki-67（標記指數(shù)約15%）。

圖1 一例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者入院后（2021 年4 月）的影像學檢查結(jié)果

三、首次入院MDT

影像科會診意見：患者出現(xiàn)肺部、肝臟和腦部病灶，建議先行穿刺活組織檢查（活檢）明確是否轉(zhuǎn)移并進一步確定分子分型。乳腺外科會診意見：結(jié)合患者病灶出現(xiàn)部位，考慮可行肺部病灶穿刺活檢。病理科會診意見：患者病灶不能明確是否為轉(zhuǎn)移，待穿刺后可明確病理結(jié)果，乳腺癌治療過程中，有可能出現(xiàn)分子分型的改變，該病例也必須行免疫組化檢查再次確定分子分型。我科總結(jié)上述會診意見后認為：若穿刺結(jié)果仍為HER2 陽性，根據(jù)2021 年中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南建議，對曲妥珠單抗、拉帕替尼、吡咯替尼均耐藥的患者，推薦T-DM1 治療，若因藥物可及性和經(jīng)濟原因無法獲取T-DM1，可推薦“H”+其他化學治療，“H”包括我國已經(jīng)上市的曲妥珠單抗、生物類似物和伊尼妥單抗。針對腦部2 個微小的病灶，目前無法判斷是否存在腦轉(zhuǎn)移。若確診為腦轉(zhuǎn)移，根據(jù)2021 年CSCO 指南建議，對于腦轉(zhuǎn)移數(shù)量有限且無癥狀的HER2 陽性患者，可以先給予全身藥物治療。故予患者肺部病灶穿刺活檢，病理示腺癌，考慮乳腺來源，ER（+，90%，強- 中），PR（+，20%，強- 弱），HER2（+++），Ki-67（標記指數(shù)60%）。于2021 年4 月至7月行6個周期長春瑞濱+伊尼妥單抗化學治療，6 個周期療效評價肺部病灶部分緩解（PR）、肝臟病灶SD、腦部病灶SD（圖2）。

圖2 一例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者化學治療6 個周期后（2021 年8 月）的影像學檢查結(jié)果

四、二次入院MDT

2021 年8 月起患者行伊尼妥單抗+依西美坦維持治療。12 月患者開始出現(xiàn)頭痛，后出現(xiàn)右側(cè)耳鳴，當?shù)蒯t(yī)院腦部MRI 提示腦多發(fā)轉(zhuǎn)移灶。2022 年3 月復(fù)查肺+上腹部CT 增強掃描示，雙肺軟組織結(jié)節(jié)影，較前明顯縮小（圖3A、B），肝臟散在稍低密度弱強化灶，較前變化不明顯（圖3C）；腦部MRI 示，右側(cè)頂葉、左側(cè)額葉、雙側(cè)小腦半球多發(fā)長T1、高或稍高T2液體抑制反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）信號影，較前明顯增多、增大，考慮為轉(zhuǎn)移瘤（圖3D～F），故二次入院進行MDT。影像科會診意見：患者經(jīng)全身治療后肺部轉(zhuǎn)移灶較前明顯縮小，療效評價為PR，并在維持治療階段繼續(xù)縮小，肝臟病灶持續(xù)穩(wěn)定，而腦部出現(xiàn)多發(fā)的新發(fā)病灶。乳腺外科會診意見：該患者顱外治療有效，顱內(nèi)進展，對于顱內(nèi)病灶，目前國內(nèi)層面無法活檢，內(nèi)科治療更為重要。放射治療科會診意見：根據(jù)2022 年CSCO 指南建議：彌散腦轉(zhuǎn)移病灶建議行全腦放射治療。我科總結(jié)上述會診意見后認為：患者腦部病灶進展，肺、肝等部位治療有效，考慮行全腦放射治療，全身治療可繼續(xù)使用原方案。治療經(jīng)過：2022 年3 月患者完成全腦放射治療計劃靶區(qū)30 Gy/10 F，并繼續(xù)使用伊尼妥單抗+帕妥珠單抗+依西美坦維持治療。5月患者返院復(fù)查，結(jié)果提示肺部轉(zhuǎn)移灶繼續(xù)縮?。▓D4A、B），肝臟病灶SD（圖4C），腦部轉(zhuǎn)移灶PR（圖4D～F）。之后患者繼續(xù)行伊尼妥單抗+帕妥珠單抗+依西美坦全身維持治療。

圖3 一例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者二次入院（2022 年3 月）的影像學檢查結(jié)果

圖4 一例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者返院復(fù)查（2022 年5 月）的影像學檢查結(jié)果

討 論

目前，在HER2 陽性乳腺癌的一線和二線治療中，臨床指南均有明確路徑的治療藥物推薦；而在三線及以后的治療中，以拉帕替尼、吡咯替尼、來那替尼等為代表的口服TKI 和T-DM1 以及不斷上市的HER2 靶向藥物豐富了臨床藥物的可選擇性［3-5］。

伊尼妥單抗是中國首個自主研發(fā)的創(chuàng)新型抗HER2 大分子單抗，作為Fc 段改構(gòu)的創(chuàng)新性抗HER2 單抗與曲妥珠單抗具有相同的作用機制，與化學治療藥物聯(lián)用可用于HER2 陽性乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的治療［6］。2022 年HOPES 研究一線亞組數(shù)據(jù)顯示，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移一線亞組數(shù)據(jù)與曲妥珠單抗一線治療HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌歷史研究的療效和安全性相當［7］。因此， 2022 年版CSCO 乳腺癌診療指南將伊尼妥單抗列為HER2 陽性、晚期乳腺癌、對曲妥珠單抗治療敏感患者抗HER2 治療的I 級推薦用藥［8］。該病例同時提示，對于曲妥珠單抗和小分子TKI 藥物耐藥的患者，在TDM-1 藥物不可及的情況下，伊尼妥單抗也具有確切的療效和安全性。

乳腺癌中最容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的分子分型是HER 陽性乳腺癌［2］。既往由于治療手段匱乏，治療效果欠佳，乳腺癌患者一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，往往預(yù)示著累積生存時間縮短。近年隨著越來越多抗HER2 靶向藥物的使用，患者的生存時間逐漸延長，使更多的腦轉(zhuǎn)移被發(fā)現(xiàn)，同時HER2 陽性乳腺癌也可以通過下游靶點增加腦種植能力。關(guān)于腦轉(zhuǎn)移的治療，無論是美國臨床腫瘤學會（ASCO）還是CSCO 指南，均建議在充分評估患者全身情況的前提下，優(yōu)先針對腦轉(zhuǎn)移進行手術(shù)和放射治療［8-9］。腦轉(zhuǎn)移數(shù)目有限，且顱外控制好的，建議立體定向放射治療或手術(shù)治療；顱外控制差或彌散的病灶，建議全腦放射治療。多項研究在嘗試改變治療順序和調(diào)整治療策略，例如HER2CLIMB納入無需緊急處理的新發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者，并非首選放射治療或者手術(shù)治療，藥物治療同樣可以獲得良好的預(yù)后，同時適當延遲放射治療或手術(shù)的介入，可推遲局部治療不良反應(yīng)的出現(xiàn)。CSCO 指南建議：對于腦轉(zhuǎn)移數(shù)量有限且無癥狀的HER2 陽性患者，可以先給予全身藥物治療［8］。

歐洲腫瘤學院（ESO）聯(lián)合歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）每2 年組織晚期乳腺癌國際共識會議（ABC），第6 版ABC 共識指南建議對腦轉(zhuǎn)移灶進行活檢，并進行生物標志物分析。腦轉(zhuǎn)移形成過程中也會發(fā)生基因突變和表型的變化，16%～22%的HER2 陰性腦轉(zhuǎn)移組織會轉(zhuǎn)變?yōu)镠ER2 擴增或突變，50%腦轉(zhuǎn)移發(fā)生激素受體表達缺失，所以有學者建議對腦轉(zhuǎn)移灶進行活檢，但是目前國內(nèi)技術(shù)層面需要考慮如何執(zhí)行。

此外，對出現(xiàn)全身多部位轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的治療，不能僅局限于腫瘤內(nèi)科，本科整合乳腺外科、放射治療科、腫瘤內(nèi)科、病理科、影像診斷科等多個學科，建立了乳腺疑難病例MDT，幫助患者制定個體化治療方案，針對性地開展治療，大大改善了患者的預(yù)后。對于轉(zhuǎn)移性HER2 陽性乳腺癌患者，腦轉(zhuǎn)移不再是生命的終止，而只是疾病的歷程［10］。

綜上所述，對出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的HER2 陽性乳腺癌患者，可進行MDT 明確最佳個體化治療方案，通過多學科診治，改善患者的預(yù)后。