李嘉輝 吳顯斌 王祈驊

腦梗死（cerebral infarction，CI）是卒中常見類型，約占全部腦卒中的69.6%～70.8%，其中老年患者是現(xiàn)階段國內卒中負擔的主要來源［1］。既往認為動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是引起CI 最為重要的原因之一，而近年的研究認為炎癥導致巨噬細胞、血管內皮細胞以及平滑肌細胞結構異常和功能紊亂是促進AS 的重要病理生理學機制［2］。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是最新發(fā)現(xiàn)的強效血管形成因子，可促內皮細胞增殖、分化和遷移，促進血管生成［3］。白細胞介素33（interleukin 33，IL-33）是一種新型細胞因子，可誘導2 型T 輔助細胞（Thelper cells，Th2）免疫反應，促進動AS 斑塊進展［4］。超敏C 反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）是非特異性炎癥指標，可參與AS，推動急性腦梗死（Acute Cerebral Infarction，ACI）［5］。炎癥指標與CI 是近年來研究的熱點，但研究結論不盡一致。本研究選擇112 例老年CI 患者為研究對象，探討血清VEGF、IL-33、hs-CRP 水平與預后的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月至2020年1月廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內科收治的老年CI 患者112 例為CI組，男66 例，女46 例；年齡59～82（70.35±5.61）歲；體重指數(shù)（Body Mass Index，BMI）20～28.5（24.25±2.01）kg/m2。納入標準：①年齡50～85 歲；②首次發(fā)病，符合CI 診斷要求［6］；③在癥狀發(fā)生后72 h 內完善影像學檢查，證實為CI。排除標準：①心力衰竭；②肝、腎功能嚴重障礙；③嚴重感染及慢性炎癥性疾病；④正在服用炎癥抑制藥、免疫抑制劑或激素者。另按同期、年齡匹配原則選擇在本院體檢的健康者40 名作為對照組，男23 名，女17 名；年齡55～80（69.12±5.53）歲；BMI 20～28（24.12±1.82）kg/m2。本研究經(jīng)院倫理委員會批準通過，受試者或家屬已簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 血清VEGF、IL-33、hs-CRP 檢測

取CI 組入院次日清晨和對照組體檢當天靜脈血4 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清VEGF（參考范圍41.5～91.1 pg/mL）［7］、IL-33（參考范圍26.1～42.5 ng/L）［8］、hs-CRP（參考范圍0.5～10 mg/L）［9］水平，試劑盒購自南京諾爾曼生物技術有限公司，所有操作均由專業(yè)檢測人員嚴格按照說明書進行。

1.2.2 神經(jīng)功能缺損及預后的評估

CI 組患者于入院當天行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）［10］評分，評分范圍0～42 分，分值越高，神經(jīng)功能缺損越嚴重。電話隨訪患者發(fā)病后90 天預后，預后評估采用改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）［11］，評分范圍0～6 分。本研究將mRS≤2 分設為預后良好組，mRS＞2 分設為預后不良組。

1.2.3 臨床資料收集

包括年齡、性別、BMI、合并疾病。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，采用（）描述計量資料，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析；采用n（%）描述計數(shù)資料，采用χ2檢驗；相關性分析采用Pearson 法；繪制受試者工作特征（ROC）曲線評估VEGF、IL-33、hs-CRP 對CI 患者不良預后預測價值；采用Logistic回歸分析影響CI 預后的危險因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 血清VEGF、IL-33、hs-CRP 水平

三組血清VEGF、IL-33、hs-CRP 水平比較：預后不良組＞預后良好組＞對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 三組血清VEGF、IL-33、hs-CRP 水平比較（±s）Table 1 Comparison of serum levels of VEGF，IL-33 and hs-CRP among the three groups（±s）

表1 三組血清VEGF、IL-33、hs-CRP 水平比較（±s）Table 1 Comparison of serum levels of VEGF，IL-33 and hs-CRP among the three groups（±s）

注：與對照組比較，aP＜0.05；與預后良好組比較，bP＜0.05。

組別預后不良組預后良好組對照組F 值P 值n 34 78 40 VEGF（pg/mL）136.50±12.63ab 119.65±10.88a 85.56±5.31 250.404＜0.001 IL-33（ng/L）45.05±7.18ab 39.36±5.10a 25.24±4.21 138.459＜0.001 hs-CRP（mg/L）17.71±3.40ab 12.30±2.13a 7.58±1.20 178.548＜0.001

2.2 血清VEGF、IL-33、hs-CRP 與CI 患者預后的關系

相關性分析結果表明，血清VEGF（r=-0.571）、IL-33（r=-0.453）、hs-CRP（r=-0.369）水平與mRS 評分呈負相關（P均＜0.001）。

2.3 血清VEGF、IL-33、hs-CRP 診斷CI 患者不良預后的ROC 曲線分析

VEGF、IL-33、hs-CRP 聯(lián)合預測老年CI 不良預后的ROC 曲線下面積（AUC）0.817（0.733～0.884），均高于VEGF、IL-33、hs-CRP 單獨檢測（P＜0.05）。見圖1、表2。

圖1 預測價值Figure 1 Predictive value

表2 ROC 曲線評估血清VEGF、IL-33、hs-CRP 水平對CI 不良預后的診斷價值Table 2 The diagnostic value of serum VEGF，IL-33 and hs-CRP levels for poor prognosis of CI assessed by ROC curve

2.4 影響CI 患者預后的單因素

預后不良組年齡≥70 歲、高脂血癥史、糖尿病史、入院時NHISS 評分≥5 分及VEGF、IL-33、hs-CRP 過度表達所占比例明顯高于預后良好組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表 3 影響CI 患者預后的單因素［n（%）］Table 3 Single factors affecting the prognosis of patients with CI［n（%）］

2.5 影響CI 預后的多因素分析

以預后為因變量（預后不良=1，預后良好=0），將表3 中P＜0.05 的單因素納入Logistic 回歸方程，結果顯示，年齡≥70 歲、高脂血癥史、入院時NIHSS 評分≥5 分及VEGF、IL-33、hs-CRP 過度表達是影響老年CI 患者不良預后的獨立危險因素（P＜0.05）。見表4。

表4 影響老年CI 患者預后的Logistic 回歸分析Table 4 Logistic regression analysis affecting the prognosis of elderly patients with CI

3 討論

目前，CI 的診斷主要依靠影像學檢查，但影像學檢查不僅費用較高而且耗費時長，尤其患者影像表現(xiàn)不典型時會貽誤病情。臨床致力于尋找對CI 的診斷及預后預測較理想的血清標志物，以期為CI 的防治提供新思路。

VEGF、IL-33、hs-CRP 是反映機體的炎癥指標，當機體受到損傷、刺激后，三者在血清中表達迅速升高，目前關于三者與AS 及對CI 預后的關聯(lián)尚無定論。VEGF 是一種分泌多肽，具有促進血管內皮細胞增殖、促進新生血管形成及側支循環(huán)開放等作用。國內外學者在臨床試驗中觀察到腦缺血后VEGF 及其受體的表達上調，推測VEGF 可能與CI 患者預后相關［12］。本研究發(fā)現(xiàn)，預后不良組血清VEGF 水平明顯高于預后良好組和對照組，與張柳英等［13］研究結果吻合，提示VEGF 可能參與老年CI 進展。IL-33 由多種細胞和組織表達，目前已被證實與一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關［14］，但其在CI 中的生物功能尚不明確。本研究中，與預后良好組相比，預后不良組血清IL-33 水平明顯升高，與Yang 等［15］研究相似，提示血清IL-33 水平升高可能與CI 預后不良有關。hs-CRP 由肝臟合成，是敏感性和特異性均較高的炎癥標志物，其在CI、高血壓、糖尿病、代謝綜合征、腫瘤等疾病的診斷與治療中發(fā)揮著重要作用。本研究中，預后不良組血清hs-CRP 水平顯著高于預后良好組和對照組，與孫原等［16］的研究結果一致，說明血清hs-CRP高表達與CI 患者不良預后有關。本研究還發(fā)現(xiàn)，血清VEGF、IL-33、hs-CRP 水平與mRS 評分呈負相關，證實了老年CI 患者血清VEGF、IL-33、hs-CRP 表達狀態(tài)與不良預后關系密切。另外，本研究ROC 曲線結果顯示，血清VEGF、IL-33、hs-CRP單獨及聯(lián)合檢測均對老年CI 患者不良預后具有一定預測價值，但聯(lián)合檢測預測效能更好。推測VEGF、IL-33、hs-CRP 可能參與CI 的病理生理過程，可能是影響CI 預后的相關危險因素。

本研究結果顯示除血清VEGF、IL-33、hs-CRP過度表達外，年齡、高脂血癥史、入院時NIHSS 評分均是影響CI 患者不良預后的危險因素。老年患者隨著年齡增長，血管發(fā)生退行性病變，易導致脂質沉積血管內膜發(fā)生AS，促進CI 并增加不良預后風險［17］。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥史與老年CI患者不良預后相關。當血液中膽固醇含量增高時，動脈易形成斑塊，導致管腔狹窄，使血液循環(huán)受阻，且總膽固醇（Total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein，LDL-C）越高，AS越嚴重，患者不良預后發(fā)生的風險越高［18］。NIHSS 評分能最大程度反應CI 后患者的神經(jīng)功能狀況，入院時NIHSS 評分≥5 分的患者，多伴有偏身肢體力量降低、中樞性面神經(jīng)、構音不清、意識不清等臨床表現(xiàn)，故而預后不良的風險更高。

綜上所述，血清VEGF、IL-33、hs-CRP 水平與老年CI 患者預后密切相關，可作為預測老年CI 患者不良預后的敏感指標。針對上述危險因素，應盡早采取針對性干預，以改善患者預后，提高其生存質量。