李小東，楊思琦，段家翔，向倫理，文 靜，王延洲，魯開智，甯交琳△

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院：1.麻醉科；2.婦產(chǎn)科；3.腎科，重慶 400038)

晝夜節(jié)律是機(jī)體在生理、行為和生化等方面、以大約24 h為周期自我維持的振蕩規(guī)律[1]。晝夜節(jié)律不僅調(diào)節(jié)身體的正常功能，也在疾病發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。與手術(shù)有關(guān)的內(nèi)源性晝夜節(jié)律在最近數(shù)十年中得到了廣泛研究[2-3]。DAVID等[4]在接受主動(dòng)脈瓣置換手術(shù)的患者中發(fā)現(xiàn)，下午接受手術(shù)的患者發(fā)生心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于上午接受手術(shù)的患者。SHENG-SHENG等[5]研究表明，與白天相比，夜間肝移植術(shù)的出血量更大，術(shù)中及術(shù)后早期并發(fā)癥發(fā)生率更高。因此，由于人體晝夜節(jié)律的存在，手術(shù)時(shí)段的不同可能會(huì)影響患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。

全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)是機(jī)體針對(duì)感染、創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)及缺血-再灌注等感染性或非感染性因素嚴(yán)重?fù)p傷產(chǎn)生全身性非特異性炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致機(jī)體對(duì)炎癥反應(yīng)失控所表現(xiàn)的一組臨床癥狀[6]。術(shù)后炎癥反應(yīng)是患者術(shù)后常見的并發(fā)癥，統(tǒng)計(jì)患者術(shù)后SIRS發(fā)生情況可反映術(shù)后炎癥反應(yīng)程度。在實(shí)際臨床工作中，由于每天手術(shù)量大，再加上手術(shù)室醫(yī)療資源緊缺，醫(yī)院不能滿足所有患者均在術(shù)晨接受手術(shù)，很多患者為接臺(tái)手術(shù)，在下午接受手術(shù)治療。手術(shù)開始時(shí)間的不同是否會(huì)對(duì)婦科腔鏡手術(shù)患者術(shù)后全身炎癥反應(yīng)及術(shù)后的康復(fù)產(chǎn)生影響，尚缺乏足夠的研究。因此，本研究回顧了本院2021年1-7月行腔鏡下子宮全切聯(lián)合附件切除手術(shù)患者的臨床資料，比較不同手術(shù)開始時(shí)間對(duì)患者術(shù)后炎癥反應(yīng)及康復(fù)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1-7月于本院接受腔鏡下子宮全切聯(lián)合附件切除手術(shù)患者232例，患者均采用全身麻醉的麻醉方式。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～70歲，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)1～2級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前2周有感染者；術(shù)前服用抗氧化劑、免疫抑制劑、抗菌、抗炎等特殊藥物者；術(shù)前接受化療或合并嚴(yán)重糖尿病、過敏、自身免疫疾病者；心、肺、肝、腎等主要臟器功能明顯異常者。本研究為回顧性研究，并經(jīng)陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 樣本量估算

采用回顧性分析，上午手術(shù)患者(8:00左右接受麻醉手術(shù))30例，其中術(shù)后發(fā)生SIRS者4例；下午手術(shù)患者(14：00及以后接受麻醉手術(shù))30例，其中術(shù)后發(fā)生SIRS者1例。采用兩獨(dú)立樣本率比較計(jì)算樣本量(雙側(cè)α為0.05，把握度為80%)，每組需要116例。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)

根據(jù)手術(shù)順序?qū)⒒颊叻譃樯衔缡中g(shù)組(8:00左右接受麻醉手術(shù))116例，下午手術(shù)組(14：00及以后接受麻醉手術(shù))116例。所有患者在術(shù)前2 h左右飲用液體碳水化合物250 mL(商品名：術(shù)能，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)。記錄患者身高、體重、年齡、ASA分級(jí)、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后體溫、心率、呼吸、術(shù)后并發(fā)癥、住院時(shí)間、術(shù)后外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)。SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)下述2項(xiàng)及以上即可診斷SIRS：體溫>38 ℃或<36 ℃；心率>90次/min或低血壓(收縮壓<90 mm Hg，或較基線降低>40 mm Hg)；呼吸急促(>20次/min)或過度通氣(動(dòng)脈血二氧化碳分壓<32 mm Hg)；外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于12×109/L或低于4×109/L，或未成熟白細(xì)胞大于10%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 患者一般情況比較

兩組患者年齡、身高、體重、ASA分級(jí)、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)前合并基礎(chǔ)疾病情況等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。上午手術(shù)組術(shù)前診斷：宮頸癌47例、卵巢癌3例、子宮內(nèi)膜癌21例、陰道癌1例、子宮內(nèi)膜不典型增生3例、宮頸高級(jí)別上皮內(nèi)病變5例、子宮腺肌病8例、子宮肌瘤28例；下午手術(shù)組術(shù)前診斷：宮頸癌38例、卵巢癌4例、子宮內(nèi)膜癌19例、低級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤1例、子宮內(nèi)膜不典型增生2例、宮頸高級(jí)別上皮內(nèi)病變6例、子宮腺肌病7例、子宮肌瘤37例、子宮脫垂1例、惡性潛能未定的平滑肌腫瘤1例。見表2。兩組患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料及術(shù)前術(shù)中情況匹配，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組患者一般情況比較

表2 兩組患者術(shù)前診斷[n(%)]

惡性腫瘤包括宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、陰道癌、低級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤；癌前病變包括子宮內(nèi)膜不典型增生、宮頸高級(jí)別上皮內(nèi)病變；良性病變包括子宮腺肌病、子宮肌瘤、子宮脫垂；其他包括惡性潛能未定的平滑肌腫瘤。

2.2 術(shù)后炎癥反應(yīng)情況比較

上午手術(shù)組患者中，術(shù)后體溫>38 ℃或<36 ℃，心率>90次/min，呼吸>20次/min，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>12×109/L或<4×109/L的患者數(shù)均高于下午手術(shù)組，其中體溫、呼吸、白細(xì)胞計(jì)數(shù)3項(xiàng)指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。上午手術(shù)組患者SIRS發(fā)生率明顯高于下午手術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者術(shù)后炎癥反應(yīng)情況比較[n(%)]

2.3 術(shù)后并發(fā)癥及住院時(shí)間比較

上午手術(shù)組患者術(shù)后發(fā)生切口感染1例、盆腔感染1例、敗血癥1例，下午手術(shù)組患者未發(fā)生圍手術(shù)期感染相關(guān)并發(fā)癥，兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。上午手術(shù)組患者住院時(shí)間長(zhǎng)于下午手術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者圍手術(shù)期感染相關(guān)并發(fā)癥及住院時(shí)間比較

3 討 論

本研究中，在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料及術(shù)前、術(shù)中匹配度基本一致的情況下，上午手術(shù)組患者SIRS發(fā)生率明顯高于下午手術(shù)組患者，且上午手術(shù)組圍手術(shù)期發(fā)生了3例感染相關(guān)并發(fā)癥，而下午手術(shù)組圍手術(shù)期無感染相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，且下午手術(shù)組住院時(shí)間更短。這從一定程度上表明下午時(shí)段進(jìn)行的手術(shù)更利于腔鏡下子宮全切聯(lián)合附件切除手術(shù)患者的術(shù)后康復(fù)，提示腔鏡下子宮全切聯(lián)合附件切除手術(shù)患者的術(shù)后炎癥反應(yīng)和康復(fù)可能與晝夜節(jié)律有一定程度的關(guān)系。

晝夜節(jié)律的產(chǎn)生和維持受生物鐘基因調(diào)控，其周期性振蕩由細(xì)胞內(nèi)正轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子CLOCK、BMAL1和負(fù)轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子CRY、PER、REV-ERBα等組成的轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋環(huán)路精密調(diào)節(jié)，且這些晝夜節(jié)律調(diào)控基因表達(dá)上調(diào)和下調(diào)的改變正好維持于約24 h的振蕩周期，在機(jī)體自我平衡或者炎癥的條件下，免疫系統(tǒng)的功能和活動(dòng)都受到生理時(shí)鐘的強(qiáng)烈影響[7]。JESSE等[8]發(fā)現(xiàn)，REV-ERBα?xí)种婆c類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，如白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、血漿炎性趨化因子-2(CCL-2)和基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)等。REV-ERBα能夠與組蛋白脫乙酰酶3(HDAC3)結(jié)合，將核受體輔助抑制因子(NCOR)與HDAC3組成的抑制復(fù)合體整合到DNA中，負(fù)性調(diào)節(jié)IL-6等炎癥細(xì)胞因子的基因表達(dá)[9]。REV-ERBα還能通過與NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NLRP3)和IL-1β的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，負(fù)性調(diào)節(jié)NLRP3炎癥小體的表達(dá)[10]。此外，內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素通過與細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體(GR)結(jié)合，調(diào)節(jié)多種炎癥細(xì)胞因子的晝夜節(jié)律表達(dá)，其通過與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(GREs)相互作用，和直接調(diào)節(jié)核因子κb(NF-κb)、激活蛋白-1(AP-1)等轉(zhuǎn)錄因子作為轉(zhuǎn)抑制因子，從而抑制炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)[11]。生物鐘基因建立炎癥的時(shí)間門控機(jī)制除了生物鐘基因直接調(diào)控炎癥細(xì)胞因子表達(dá)外，還涉及GR的參與。

YOUNG等[12]發(fā)現(xiàn)，早晨8點(diǎn)行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的皮質(zhì)醇、IL-6和IL-8水平明顯高于下午2點(diǎn)接受手術(shù)者。IL-6分泌增加可以促進(jìn)免疫細(xì)胞的成熟、分化和激活，IL-8是損傷或手術(shù)后產(chǎn)生的一種重要炎性細(xì)胞因子，參與中性粒細(xì)胞招募和脫粒過程，會(huì)促進(jìn)組織損傷和炎癥反應(yīng)的發(fā)生。這提示上午手術(shù)組可能因?yàn)檠仔越橘|(zhì)(如皮質(zhì)醇、IL-6、IL-8等)的分泌導(dǎo)致組織損傷和傷口愈合的延遲。與生物機(jī)體的活動(dòng)周期相對(duì)應(yīng)，免疫系統(tǒng)會(huì)在早上準(zhǔn)備好進(jìn)行病原體攻擊，而在晚上進(jìn)行組織修復(fù)和再生。在一天中，機(jī)體對(duì)病原體感染的免疫活性呈動(dòng)態(tài)變化，這也可能是導(dǎo)致兩組患者術(shù)后炎癥反應(yīng)及術(shù)后恢復(fù)不同的原因[3,13]。因此，從人體晝夜節(jié)律及降低或避免術(shù)后炎癥反應(yīng)發(fā)生的角度出發(fā)，下午進(jìn)行手術(shù)可能更有利。這也提示，術(shù)后的恢復(fù)與晝夜節(jié)律密切相關(guān)，在臨床實(shí)際中，能否通過積極調(diào)控晝夜節(jié)律(生物鐘基因或其拮抗劑)，達(dá)到促進(jìn)術(shù)后康復(fù)和減少并發(fā)癥的目的，值得臨床關(guān)注和深入研究。

值得一提的是，麻醉前為了確保手術(shù)時(shí)胃處于排空狀態(tài)，減少圍手術(shù)期反流誤吸的風(fēng)險(xiǎn)，往往會(huì)要求所有患者從術(shù)前夜晚開始禁食。然而在實(shí)際手術(shù)中，很多患者的接臺(tái)手術(shù)在下午進(jìn)行，因此不同時(shí)間段接受手術(shù)的患者，其術(shù)前禁食的時(shí)間必然不等[14]。研究推薦，禁食8 h同時(shí)術(shù)前2 h飲用液體碳水化合物，可以明顯改善患者術(shù)前口渴、饑餓狀態(tài)，緩解緊張情緒，加速患者術(shù)后康復(fù)，且不增加反流誤吸風(fēng)險(xiǎn)[15-18]。在本研究中，下午手術(shù)患者在術(shù)前2 h予以飲用液體碳水化合物，禁食時(shí)間超過8 h，但其全身的炎癥反應(yīng)較上午手術(shù)組明顯降低。這可能是因晝夜節(jié)律導(dǎo)致下午時(shí)的細(xì)胞炎性因子分泌和表達(dá)水平下降，也可能是由于禁食時(shí)間延長(zhǎng)，抑制了單核細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等炎性細(xì)胞的活動(dòng)和代謝，從而減輕了體內(nèi)炎癥反應(yīng)水平[19-20]。除了機(jī)體晝夜節(jié)律的影響外，延長(zhǎng)術(shù)前禁食時(shí)間能否影響手術(shù)患者術(shù)后的炎癥反應(yīng)和康復(fù)還有待驗(yàn)證。為了明確這一問題，需進(jìn)一步選取同一時(shí)間段接受手術(shù)但禁食時(shí)長(zhǎng)不同的患者進(jìn)行研究。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為單中心、小樣本量的回顧性研究，同時(shí)僅限于行腔鏡下子宮全切聯(lián)合附件切除手術(shù)患者，因此對(duì)于其他中心、其他疾病、其他手術(shù)類型的患者，該結(jié)論是否適用尚不清楚。其次，盡管在腔鏡下子宮全切聯(lián)合附件切除手術(shù)中采用同一操作流程，但主刀醫(yī)生具體到每個(gè)手術(shù)時(shí)必然存在差異，甚至手術(shù)人員之間的配合對(duì)術(shù)后結(jié)果產(chǎn)生的影響亦不可忽略。亟待開展多中心、前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，以進(jìn)一步證實(shí)不同手術(shù)開始時(shí)間對(duì)患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生和炎癥反應(yīng)的影響。

綜上所述，本研究通過對(duì)不同時(shí)間段行腔鏡下子宮全切聯(lián)合附件切除手術(shù)患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)在下午手術(shù)時(shí)，患者SIRS發(fā)生率降低，能促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù)，提示既往有傷口愈合延遲或術(shù)后炎癥感染病史的患者可以考慮下午手術(shù)。盡管本研究為單中心、臨床回顧性研究，但本研究結(jié)果仍然對(duì)合理安排臨床患者的手術(shù)時(shí)間、降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和炎癥反應(yīng)，乃至加速術(shù)后康復(fù)提供了一定的參考依據(jù)。