楊慧欣 錢瑩瑩 黃旭 姜朋麗 徐景偉

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院乳腺外科，吉林 長春 130041)

根據(jù)世界癌癥發(fā)病率統(tǒng)計(jì)，乳腺癌已超越肺癌成為女性中發(fā)病率居于首位的癌癥，盡管乳腺癌的診斷方法及綜合治療手段近幾年來不斷發(fā)展和革新，死亡率仍處于女性惡性腫瘤第二的高位〔1〕。人表皮生長因子受體(HER)2異常表達(dá)的患者占所有乳腺癌的15%～20%〔2〕，由于HER2具有強(qiáng)大的催化激酶活性進(jìn)而觸發(fā)許多不同的下游途徑，如磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)和膜受體酪氨酸蛋白激酶(MAPK)途徑〔3,4〕。以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)，更多藥物選擇如帕妥珠單抗、拉帕替尼等的出現(xiàn)使患者的生存顯著延長，也進(jìn)一步改善了預(yù)后〔5〕，但仍有很多患者對治療不敏感及在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和耐藥。NSABP-B47試驗(yàn)結(jié)果顯示，HER2低表達(dá)乳腺癌對標(biāo)準(zhǔn)抗HER2治療不敏感〔6〕，且較HER2陰性患者在新輔助化療中取得了更低的病理完全緩解率(pCR)〔7,8〕?？贵w藥物耦聯(lián)物(ADC)是一類持續(xù)發(fā)展的新型抗腫瘤藥物，3個(gè)核心要素是：靶向靶抗原的抗體、具有細(xì)胞毒性作用的有效載荷及將兩者結(jié)合的連接子。借助針對靶細(xì)胞上特異性或優(yōu)先表達(dá)抗原的選擇性單克隆抗體，將強(qiáng)效細(xì)胞毒性藥物靶向具有化療細(xì)胞毒性特性的腫瘤細(xì)胞，利用游離細(xì)胞毒性劑為細(xì)胞毒性藥物創(chuàng)造更有利的療效窗口，不僅降低了外周有毒藥物的濃度，同時(shí)還提高了有效抗腫瘤物質(zhì)的效率和強(qiáng)度〔9,10〕，并且部分ADC在HER2低表達(dá)乳腺癌中通過靶向傳遞有效載荷而表現(xiàn)出療效〔11〕。近年來，針對不同ADC的臨床試驗(yàn)不斷開展，本文對寫入指南并在臨床中得以應(yīng)用及仍處于臨床試驗(yàn)階段的抗HER2乳腺癌ADC及其分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行綜述。

1 T-DM1(恩美曲妥珠單抗)

T-DM1由曲妥珠單抗和微管蛋白抑制劑DM1通過一種穩(wěn)定的不可裂解的非還原性硫醚連接子結(jié)合，藥物抗體比(DAR)為3.5〔12〕。DM1通過與微管蛋白有效結(jié)合從而使其解聚，可防止有絲分裂功能性紡錘體的組裝，可視為長春新堿類似物，但具有較其強(qiáng)100倍的活性，最終誘導(dǎo)細(xì)胞周期停止和細(xì)胞凋亡。T-DM1還保留了包括抑制HER2外域脫落、阻斷HER2信號通路及激活先天性和適應(yīng)性抗腫瘤免疫的曲妥珠單抗作用機(jī)制〔13,14〕。

T-DM1于2013年被FDA首次批準(zhǔn)用于HER2陽性轉(zhuǎn)移或接受過曲妥珠單抗和紫杉類藥物治療的晚期乳腺癌患者，EMILIA試驗(yàn)結(jié)果表明，T-DM1對比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱改善了總生存期(OS)和無進(jìn)展生存期(PFS)，同時(shí)也得到了更好的客觀反應(yīng)率(ORR)和中位緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)〔15,16〕。Ⅲ期TH3RESA 結(jié)果顯示，對比醫(yī)生選擇的治療組(包含化療、內(nèi)分泌治療及抗HER2治療)，T-DM1組中在接受過紫杉醇、曲妥珠單抗和拉帕替尼的晚期乳腺癌患者的PFS和OS得到了顯著改善，這項(xiàng)數(shù)據(jù)證明了T-DM1在既往接受過治療的HER2陽性晚期乳腺癌中的作用〔17〕。針對新輔助化療及靶向治療未達(dá)到pCR早期乳腺癌人群，KATHERINE試驗(yàn)結(jié)果顯示，術(shù)后給予仍有浸潤性癌殘留患者T-DM1較曲妥珠單抗顯著降低了復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)(50%)〔18,19〕。目前，T-DM1用于新輔助治療后未達(dá)到pCR或經(jīng)曲妥珠單抗治療后發(fā)生進(jìn)展的患者已通過專家共識正式寫入中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)乳腺癌指南。除此之外，在可評估乳腺癌腦轉(zhuǎn)移病灶的KAMILLA試驗(yàn)亞組中，126例患者給予T-DM1后表現(xiàn)出了較好的活性和耐受性并取得了42.9%的臨床獲益率〔20〕。

未接受過治療的晚期乳腺癌患者在MARIANNE試驗(yàn)中隨機(jī)分配進(jìn)入T-DM1+帕妥珠單抗組，T-DM1組和曲妥珠單抗+紫杉醇組，結(jié)果并未顯示出預(yù)期的T-DM1強(qiáng)療效，中位PFS分別為15.2個(gè)月，14.1個(gè)月和13.7個(gè)月，提示T-DM1作為晚期乳腺癌的一線治療仍舊缺乏證據(jù)〔21〕。新輔助化療試驗(yàn)I-SPY2 結(jié)果顯示，T-DM1+帕妥珠單抗組在與紫杉醇+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗組的療效對比中得到了更高的pCR率，此試驗(yàn)也旨在探索減少蒽環(huán)類藥物的治療方案〔22〕。Ⅱ期 Neo-peaks 試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)為pCR，研究者納入HER2陽性早期乳腺癌患者并將其分為3組：A組為紫杉+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗(6周期)；B組為紫杉+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗(4周期)序貫T-DM1+帕妥珠單抗(4周期)；C組為T-DM1+帕妥珠單抗(4周期)。B組患者取得了更高的pCR率且經(jīng)過進(jìn)一步的亞組分析發(fā)現(xiàn)ER+患者較ER-患者得到了更好的療效〔23〕。KAITLIN試驗(yàn)納入HER2陽性早期乳腺癌術(shù)后患者在完成含蒽環(huán)+環(huán)磷酰胺方案化療(3～4周期)治療后，1∶1分配進(jìn)入T-DM1+帕妥珠單抗組或紫杉+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗組。截至目前，兩組都取得了較好的無浸潤性癌生存期(IDFS)但差距并不明顯〔24〕。針對在新輔助化療患者中應(yīng)用T-DM1+帕妥珠單抗替代紫杉+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗方案，KRISTINE試驗(yàn)結(jié)果提示其并未顯示出預(yù)期內(nèi)更高的pCR率〔25〕。除此之外，在KATE2試驗(yàn)中T-DM1聯(lián)合阿替利珠單抗并沒有達(dá)到增強(qiáng)抗癌免疫力和HER2靶向細(xì)胞毒性活性的預(yù)期效果，PFS也沒有達(dá)到顯著改善，同時(shí)還發(fā)生了更多與治療相關(guān)的不良事件〔26〕。對于T-DM1能否應(yīng)用甚至取代曲妥珠單抗+化療在早期乳腺癌患者中的一線應(yīng)用，就目前的試驗(yàn)結(jié)果沒有定論〔27〕。目前還有正在運(yùn)行的與T-DM1聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)：CompassHER2 Rd試驗(yàn)評估與酪氨酸激酶抑制劑圖卡替尼聯(lián)用是否優(yōu)于T-DM1單藥；HER2CLIMB-02試驗(yàn)評估在既往接受紫杉+曲妥珠單抗患者中與圖卡替尼聯(lián)用是否優(yōu)于T-DM1單藥〔28〕。

綜上，T-DM1相關(guān)不良事件是可控的，主要是左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低，周圍神經(jīng)感覺和功能障礙及胃腸道毒性。劑量限制性毒性是血小板減少癥和轉(zhuǎn)氨酶升高，甚至肝衰竭，可能是因?yàn)檫@些患者中的大多數(shù)以前接受過基于紫杉的化療，并且超過一半的患者發(fā)生了肝轉(zhuǎn)移〔29,30〕。然而，根據(jù)最近發(fā)表的數(shù)據(jù)，沒有證據(jù)支持其在一線治療中出現(xiàn)，因?yàn)榍字閱慰辜优镣字閱慰谷匀皇菢?biāo)準(zhǔn)治療。

2 T-DXd

T-DXd(DS-8201a) 是借助酶可切割的四肽基連接物將抗HER2單克隆抗體曲妥珠單抗與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑(Dxd)組合而成的ADC，DAR為8∶1，較T-DM1能遞送更高濃度的細(xì)胞毒性藥物〔31〕。T-DXd內(nèi)化進(jìn)入HER2陽性細(xì)胞后DXd釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，DXd具有高膜通透性，且由于旁觀者效應(yīng)可穿過細(xì)胞膜并對臨近腫瘤細(xì)胞發(fā)揮其強(qiáng)大的細(xì)胞毒性作用〔32〕。DESTINY-Breast01試驗(yàn)入組既往接受T-DM1治療的不可切除或轉(zhuǎn)移乳腺癌患者，應(yīng)用T-DXd的劑量為取得有效結(jié)果的推薦劑量5.4 mg/kg，ORR為60.9%，中位PFS 和中位DoR分別為16.4 個(gè)月和14.8個(gè)月。在獲得以上證實(shí)T-DXd有效性的結(jié)果后，加速了FDA對其在HER2陽性乳腺癌中應(yīng)用的批準(zhǔn)〔33,34〕。研究者們進(jìn)一步對DESTINY-Breast01試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了亞組分析，24例沒有臨床癥狀確診中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者都曾接受過廣泛的乳腺癌綜合治療，中位PFS為18.1個(gè)月，ORR為58.3%，其中達(dá)到完全緩解占4.2%，結(jié)果與總體研究人群相似。目前沒有直接證據(jù)表明T-DXd在治療或預(yù)防腦轉(zhuǎn)移方面是否與非中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病一樣有效。為了幫助解決這個(gè)問題，多組隊(duì)列研究旨在探索3T-DXd對HER2陽性或HER2低表達(dá)乳腺癌及未經(jīng)治療或進(jìn)行性腦轉(zhuǎn)移患者中的療效〔9,28,34〕。

為了對比T-DXd和T-DM1的療效差異及臨床獲益情況，DESTINY-Breast03試驗(yàn)入組接受紫杉和曲妥珠單抗預(yù)處理的HER2陽性晚期或轉(zhuǎn)移乳腺癌患者，ORR分別為79.7%和34.2%，T-DXd組的PFS較T-DM1組高72%。結(jié)果表明在既往接受紫杉和曲妥珠單抗治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中T-Dxd較T-DM1有更高的獲益〔35,36〕。在最新的ASCO指南更新中，T-DXd被推薦用于HER2陽性晚期乳腺癌患者的一線治療或治療后發(fā)生進(jìn)展的二線治療〔37〕。此外，針對經(jīng)過新輔助治療后未達(dá)到pCR的患者，DESTINY-Breast05試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)為比較T-DXd組和T-DM1組的IDFS。正在運(yùn)行的還有評估T-DXd與多種聯(lián)合用藥的獲益情況，如芳香化酶抑制劑、圖卡替尼和多種化療藥〔9〕。

T-DXd在接受T-DM1治療并發(fā)生耐藥的HER2陽性或低表達(dá)患者中也表現(xiàn)出了臨床獲益〔38〕。探討T-DXd在HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌中應(yīng)用的試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，中位DoR和中位PFS為10.4個(gè)月和11.1個(gè)月，ORR為37%。其中，HR+患者較HR-患者取得了更好的ORR (40.3% vs 14.4%)〔39〕。隨后，DESTINY-Breast04和DESTINY-Breast06比較HER2低表達(dá)不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌分別在T-DXd組與醫(yī)生選擇治療組療效，其中DESTINY-Breast06僅入組HR陽性患者〔40,41〕。

T-DXd具有可控的安全性，常見的治療期間3級及以上不良事件包括血細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，低鉀血癥，轉(zhuǎn)氨酶升高，腹瀉和食欲下降〔34,39〕。值得注意的是，在DESTINY-Breast01中，研究人員報(bào)告了20例間質(zhì)性肺病(ILD)病例，其中包括一例3級事件和2例由肺炎引起的治療相關(guān)死亡〔42〕。曲妥珠單抗相關(guān)ILD發(fā)生率僅為0.2%，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于T-DXd的相關(guān)性數(shù)據(jù)，提示毒性可能來自有效載荷DXd〔43〕。T-DXd相關(guān)ILD大多數(shù)情況下為低級別不良事件并可以有效治療，在T-DXd相關(guān)ILD的8項(xiàng)試驗(yàn)匯總分析中，審判委員會回顧性評估了148例以及比研究者更早發(fā)現(xiàn)的71例ILD事件，建議優(yōu)化ILD肺炎監(jiān)測促進(jìn)早期發(fā)現(xiàn)，但需要進(jìn)一步確定早期發(fā)現(xiàn)和管理T-DXd相關(guān)ILD是否改善患者的預(yù)后〔44〕。

T-DXd在HER2陽性晚期乳腺癌患者中表現(xiàn)出了抗腫瘤活性，包括在對T-DM1發(fā)生耐藥的患者中，這可能是源于旁觀者效應(yīng)及拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑和更高的DAR?？傮w來說，T-DXd仍需要更大規(guī)模的研究來證實(shí)其潛能。

3 SYD985

SYD985是由曲妥珠單抗和有效載荷Duocarmycin通過可切割連接子(vc-seco-DUBA)結(jié)合而成的ADC，平均DAR為2.8。一旦連接子被溶酶體中的酶切割，有效載荷(DUBA)烷基化導(dǎo)致DNA損傷并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡，膜滲透性毒素還會進(jìn)一步殺傷鄰近HER2陰性腫瘤細(xì)胞(即旁觀者效應(yīng))〔45〕。盡管 SYD985 的平均DAR較T-DM1低，在患者來源的異種移植乳腺癌模型體內(nèi)和體外研究中，SYD985在HER2 3+，2+和1+模型中非?；钴S，而T-DM1僅在HER2 3+模型中顯示出顯著的抗腫瘤活性〔46〕。在SYD985的Ⅰ期研究中，納入不同HER2表達(dá)狀態(tài)的局部晚期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，在HER2陽性中ORR為33%，在HR陽性 HER2低表達(dá)中為28%，在HR陰性HER2低表達(dá)中為40%〔47〕。在Ⅰ期試驗(yàn)的基礎(chǔ)之上，Ⅲ期TULIP試驗(yàn)納入T-DM1治療失敗的轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者，SYD985組與醫(yī)生選擇的治療組PFS分別為7個(gè)月和4.9個(gè)月〔48〕。在證實(shí)SYD985的有效性后，分別開啟了晚期乳腺癌患者中與紫杉醇、尼拉帕尼聯(lián)用(PARP抑制劑)聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)，目前正處于患者招募階段。SYD985的新輔助化療試驗(yàn)I-SPY大型適應(yīng)研究中，對與蒽環(huán)和環(huán)磷酰胺聯(lián)合用藥進(jìn)行測試，評估在與不同生物制劑組合應(yīng)用的pCR率〔11〕。SYD985最常見的治療相關(guān)不良事件是疲勞(33%)、結(jié)膜炎(31%)和干眼癥(31%)，除此之外還報(bào)告了角膜炎和視力模糊，其中有4例患者(3%)患有3級結(jié)膜炎，作者提出以上最常見的副作用可歸因于眼毒性〔47〕。

4 RC48-ADC

RC48-ADC是由具有對HER2更強(qiáng)的親和力的Hertuzumab(抗HER2單克隆抗體)與MMAE通過蛋白酶可切割連接子連接而成的ADC，系國內(nèi)自主研發(fā)的ADC類藥物，DAR為4。有效載荷MMAE是合成抗腫瘤劑，抑制有絲分裂并在細(xì)胞內(nèi)釋放后誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在曲妥珠單抗和拉帕替尼耐藥異種移植腫瘤模型中也顯示出優(yōu)于T-DM1的抗腫瘤活性，同時(shí)RC48-ADC還具有旁觀者效應(yīng)，這表明其作為HER2陽性乳腺癌的改進(jìn)療法的潛力〔49～52〕。

RC48-ADC在實(shí)體瘤中應(yīng)用的I期研究中顯示出一定的抗腫瘤活性，相關(guān)的毒性反應(yīng)和不良事件也可接受〔53〕。Xu等〔54〕隨后進(jìn)行了推薦用藥劑量確定試驗(yàn)，納入既往接受過曲妥珠單抗和/或化療的專一性乳腺癌患者，3組劑量遞增隊(duì)列ORR分別為22.2%、42.9%和36.0%，說明RC48-ADC具有一定的有效性，且安全性方面無嚴(yán)重相關(guān)不良事件，可以進(jìn)入下一階段臨床試驗(yàn)。在得到有效數(shù)據(jù)后國內(nèi)正式開展，在伴有肝轉(zhuǎn)移的HER2陽性晚期乳腺癌及局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，比較RC48-ADC(2.0 mg/kg Q2W)和卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼的療效和安全性，目前仍處于患者招募中〔54,55〕。

5 XMT-1522

XMT-1522由一種新型抗HER2單克隆抗體(XMT-1519)通過可降解的半胱氨酸鍵與有效載荷AF-HPA組成的一種Dolaflexin ADC，DAR為12，克服了以往ADC藥物DAR低的技術(shù)局限性〔56〕。目前在T-DM1耐藥的異種移植模型中，XMT-1522表現(xiàn)出了有效性〔57〕。XMT-1522目前已通過第一險(xiǎn)峰段測試，在晚期HER2表達(dá)(IHC≥1+)患者中應(yīng)用具有良好的耐受性和一定的抗腫瘤活性〔58〕。

6 MM-302

MM-302(HER2-tPLD)是一種抗體-脂質(zhì)體藥物偶聯(lián)物，介導(dǎo)高劑量蒽環(huán)類藥物的 HER2 靶向釋放同時(shí)減少對心肌細(xì)胞的損傷，其表面有45個(gè)單鏈抗HER2抗體(scFv)，核心有大量的阿霉素分子。由于腫瘤的高通透性和滯留效應(yīng)，MM-302通過被動外滲在腫瘤部位積聚隨后被HER2過表達(dá)腫瘤細(xì)胞攝取〔59～61〕。根據(jù)Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，MM-302不僅在局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌表現(xiàn)出了良好的耐受性并取得了較好的療效，而且在既往產(chǎn)生對曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1和拉帕替尼治療耐藥的患者中均表現(xiàn)出反應(yīng)性?；颊咴趹?yīng)用Cu標(biāo)記的MM-302后行PET/CT檢查發(fā)現(xiàn)，全身范圍內(nèi)的腫瘤病灶包含中樞神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)都可探測到藥物的存在。在所有包含MM-302≥30 mg/m2組中，ORR為13%，中位PFS為7.4個(gè)月。在接受MM-302單藥治療的患者中未觀察到心臟不良事件，但仍需警惕包括血細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和手足綜合征的3級不良事件，較為常見的相關(guān)不良事件是惡心和疲勞〔62〕。II期HERMIONE試驗(yàn)對比曲妥珠單抗聯(lián)合MM-302與不同化療方案(吉西他濱、卡培他濱或長春瑞濱)間的療效差異，但此試驗(yàn)由于缺乏顯著治療活性而終止〔9,63〕。

7 ARX788

ARX788是抗HER2單克隆抗體與有效載荷微管抑制劑(AS269)通過不可切割連接子組合，DAR為1.9。乳腺癌患者來源異種移植研究證實(shí)，ARX788在HER2陽性和HER2低表達(dá)腫瘤以及T-DM1耐藥模型中具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性〔64〕。ACE-Breast-01研究中，29例既往接受過含有曲妥珠單抗方案的治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)入ARX788 1.5 mg/kg Q3w隊(duì)列，結(jié)果顯示疾病控制率達(dá)到100%，其中ORR可達(dá)到65～80%。ARX788相關(guān)不良事件是可控的，其大部分為1～2級〔65〕。目前ACE-Breast03試驗(yàn)正在招募中，入組條件為接受過含有T-DM1和(或)T-DXd和(或)替卡替尼耐藥性和難治性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者，即在最大抗腫瘤活性條件下評估ARX788的安全性〔66〕。

8 MEDI4276

MEDI4276是一種雙特異性抗體ADC，每個(gè)抗體組中有兩個(gè)對位(39S和ScFV)靶向HER2上的兩種不同表位，通過馬來酰亞胺己酰基接頭將有效載荷微管抑制劑AZ13599185與抗體位點(diǎn)結(jié)合，DAR為4，且在曲妥珠單抗、帕妥珠單抗及T-DM1難治性腫瘤模型中已顯示出抗腫瘤療效〔67,68〕。在劑量擴(kuò)大和劑量遞增試驗(yàn)中，MEDI427用于在晚期經(jīng)過曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和T-DM1治療的患者。迄今為止獲得的結(jié)果表明，MEDI4276具有顯著的臨床活性，最常見的藥物相關(guān)不良事件是惡心(59.6%)，疲勞(44.7%)，轉(zhuǎn)氨酶升高(42.6%)和嘔吐(38.3%)，但在劑量>0.3 mg/kg時(shí)顯示出不可耐受的毒性〔69〕。

具有可靠療效數(shù)據(jù)的新型ADC的出現(xiàn)代表了腫瘤學(xué)迎來了重要治療突破，特別是在乳腺癌治療領(lǐng)域。除上述抗HER2 ADC外，還有A166、BAT8001、PF-06804103、ALT-P7、DHES0815A等藥物也處于臨床前或臨床實(shí)踐中，預(yù)計(jì)這部分藥物相關(guān)數(shù)據(jù)也即將公布。為了提高ADC效率，研究者們正通過不斷改善DAR以提供更多有效載荷。此外，除了細(xì)胞毒性劑之外的有效載荷也正在探索中，新型可攜帶免疫調(diào)節(jié)化合物的ADC也值得期待。在眾多新型ADC中哪一個(gè)能通過試驗(yàn)階段進(jìn)入最終進(jìn)入臨床應(yīng)用仍不可推測，ADC的研發(fā)與應(yīng)用仍舊機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存，雖然有許多與治療相關(guān)的事件不容忽視，但ADC的治療進(jìn)展仍舊值得期待。