孫海菲，詹蕓，韓燕星，蔣建東

近幾年，中國惡性腫瘤的患病人數(shù)和死亡人數(shù)都位居世界前列，已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅生命健康的疾病之一。目前，盡管腫瘤的治療方式和治療藥物已經(jīng)得到了很大的發(fā)展，但仍面臨巨大挑戰(zhàn)，對腫瘤患者治療方案的改進(jìn)有著持續(xù)的需求。研發(fā)一個新的抗腫瘤藥物需要長達(dá)十余年的時間和大量的資金投入，因此從已獲批準(zhǔn)上市的藥物中尋找適用于腫瘤治療的藥物是一種降低成本和縮短開發(fā)時間的方法。自從發(fā)現(xiàn)一些抗 HIV 藥物能夠有效治療 HIV 相關(guān)的卡波西肉瘤之后，越來越多的抗 HIV 藥物被發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤的作用。從這個角度出發(fā)，本文系統(tǒng)地整理了具有腫瘤抑制作用的抗HIV 藥物，并概述了其抗腫瘤的機(jī)制和目前在腫瘤方面的應(yīng)用，以期為尋找、開發(fā)新的抗腫瘤藥物提供線索。

目前開發(fā)應(yīng)用的抗 HIV 藥物可分為以下幾類：逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、整合酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、侵入抑制劑以及天然產(chǎn)物，還有許多新型藥物在研發(fā)中[1]。根據(jù)此分類，對其中部分藥物的抗腫瘤作用進(jìn)行總結(jié)。

1 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（reverse transcriptase inhibitors，RTIs）能特異性作用于病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶，抑制其活性，從而阻斷以病毒 RNA 為模板合成前病毒 DNA 的過程，分為核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nucleotide reverse transcriptase inhibitors，NRTIs）與非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（non-nucleotide reverse transcriptase inhibitors，NNRTIs）兩類。

RTIs 是一種新型的抗癌分化劑，在多種人類腫瘤細(xì)胞模型中都有活性，如黑色素瘤、前列腺癌、甲狀腺癌和結(jié)腸癌，許多證據(jù)表明，它們可能是通過抑制內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄酶發(fā)揮作用[2]。

1.1 NRTIs

NRTIs 均為催化 DNA 合成的逆轉(zhuǎn)錄酶天然底物的核苷衍生物，3' 端缺乏羥基，當(dāng)結(jié)合于病毒 DNA 鏈的 3' 末端時，不能進(jìn)行 3'-5' 磷酸二酯鍵的結(jié)合，終止病毒 DNA鏈的延長和復(fù)制，屬于非變構(gòu)競爭底物抑制劑。該類藥物有齊多夫定、阿巴卡韋、拉米夫定、替諾福韋以及恩曲他濱等[3]。

齊多夫定可以通過不同的作用機(jī)制對多種腫瘤發(fā)揮抑制作用。其能破壞氧化應(yīng)激，引起線粒體功能障礙，在人頭頸部癌細(xì)胞中引起顯著的細(xì)胞毒性，并使其對順鉑誘導(dǎo)的毒性更加敏感[4]；上調(diào)卵巢癌細(xì)胞中 p21 和 pl6 蛋白的表達(dá)，使 TOV21G 細(xì)胞出現(xiàn) G2/M 期阻滯，CaOV3 細(xì)胞出現(xiàn) S 期阻滯；還能通過 p53-Puma/Noxa/Bax 信號通路誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡，通過 p53-p21 信號通路調(diào)節(jié)結(jié)腸癌的細(xì)胞周期[5]。

腫瘤細(xì)胞中端粒酶的重新激活可穩(wěn)定端粒長度，從而抵消與細(xì)胞分裂相關(guān)的端粒侵蝕，并為惡性細(xì)胞提供無限增殖能力，因此抑制端粒酶的活性可產(chǎn)生抗腫瘤作用[4]。齊多夫定和阿巴卡韋均可抑制端粒酶活性。齊多夫定可通過抑制端粒酶活性，下調(diào)人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（human telomerase reverse transcriptase，hTERT）基因的表達(dá)，進(jìn)而抑制非整倍體和整倍體腫瘤細(xì)胞增殖，對于結(jié)直腸癌、腦膠質(zhì)瘤及肝癌等多種腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生促凋亡和抗增殖的作用[6]；阿巴卡韋可下調(diào)Daoy 及 D283-MED 人髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞中端粒酶活性，誘導(dǎo)其分化衰老，并通過 G2/M 期阻斷或依賴于細(xì)胞類型的細(xì)胞死亡來抑制這兩種細(xì)胞增殖[7]。阿巴卡韋還可增加PC3 和 LNCaP 前列腺癌細(xì)胞中長散在核元件 1（long interspersed nuclear element-1，LINE-1）的 mRNA 轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)細(xì)胞出現(xiàn) S 期延遲，使 PC3 細(xì)胞發(fā)生 G2/M 期阻滯，LNCaP 細(xì)胞在 S 期積累，從而抑制細(xì)胞生長[8]。

拉米夫定可降低肝癌細(xì)胞中 MMP-9、HBsAg、HBeAg的表達(dá)，抑制 HBV 病毒在肝癌細(xì)胞中的復(fù)制和腫瘤的生長[9]。

替諾福韋可降低 HBV 患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險，HBsAg陽性的腫瘤患者可在化療期間服用替諾福韋來預(yù)防HBV[10]。替諾福韋對 1,2-甲基肼和高脂誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌具有抗腫瘤、抗氧化和抗炎作用，其機(jī)制可能是通過抑制細(xì)胞增殖介導(dǎo)的，如降低 PCNA、cyclin D1 和 Bcl-2 等基因的表達(dá)等[11]。另外，替諾福韋可與恩曲他濱聯(lián)用誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生 DNA 損傷和細(xì)胞周期阻滯，通過使 DNA 修復(fù)酶H2AX 發(fā)生磷酸化，從而干擾腫瘤細(xì)胞 DNA 的完整性和復(fù)制；替諾福韋、恩曲他濱和阿霉素三者可聯(lián)用，能夠有效誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞凋亡，還能增強(qiáng)阿霉素的細(xì)胞毒作用[12]。

1.2 NNRTIs

NNRTIs 是一類在結(jié)構(gòu)上差異較大，但作用機(jī)制相似的化合物，可與逆轉(zhuǎn)錄酶活性位點(diǎn)附近的疏水囊結(jié)合，誘導(dǎo)蛋白質(zhì)的構(gòu)象發(fā)生變化，影響其對底物的親和力，非競爭性抑制逆轉(zhuǎn)錄酶活性。該類藥物有奈韋拉平、依非韋倫、依曲韋林等。研究表明，該類藥物能夠抑制多種腫瘤細(xì)胞中內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，降低細(xì)胞生長的速度并誘導(dǎo)分化[8]。

奈韋拉平通過靶向 IL-6/STAT3 信號通路抑制去分化甲狀腺癌的增殖[13]，還可通過激活 TSHR/cAMP/CREB/PAX8信號通路提高去分化甲狀腺癌患者對放射性碘的敏感性以及增強(qiáng)體內(nèi)外放射性碘的攝取，抑制腫瘤的生長[14]。奈韋拉平還可在人原發(fā)性腎細(xì)胞癌中可逆地抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)顯著的細(xì)胞分化，機(jī)制為上調(diào)腎小管細(xì)胞中構(gòu)成性表達(dá)的維生素 D 受體和鈣結(jié)合蛋白 28k 基因的表達(dá)，并通過增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞上調(diào)維生素 D 依賴基因 CYP24 的能力來誘導(dǎo)維生素 D 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。此外，奈韋拉平在分化的腫瘤細(xì)胞中還表現(xiàn)出免疫原性表型，使 HLA-I 和 CD40 等抗原表達(dá)增加，在混合淋巴細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)中還可以使特異性T 細(xì)胞反應(yīng)能力增強(qiáng)[2]。

依非韋倫對多種腫瘤細(xì)胞有積極的抗腫瘤活性，其機(jī)制涉及阻滯細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、產(chǎn)生腫瘤毒性等。依非韋倫可介導(dǎo) ATM/ATR 基因毒性，誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞發(fā)生 S 期阻滯，從而抑制細(xì)胞增殖[15]；直接作用于乳腺癌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)受體，降低 LINE-1 逆轉(zhuǎn)錄酶活性[16-17]；還可誘導(dǎo)黑色素瘤、前列腺癌等多種腫瘤細(xì)胞分化，促進(jìn)結(jié)直腸癌、胰腺癌等腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡[18]；另外依非韋倫還對小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌等多種腫瘤細(xì)胞有一定的毒性作用，與放療聯(lián)用還可通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激對胰腺癌細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用[19]。

依曲韋林可明顯阻斷人卵巢癌細(xì)胞的 G0/G1 期，并誘導(dǎo)分化[18]，還對藥物代謝酶具有中度誘導(dǎo)作用，與化療聯(lián)用治療霍奇金淋巴瘤是一個有效的方法[20]。

2 整合酶抑制劑

整合酶是 HIV 復(fù)制的必需酶，能催化 HIV 的 DNA與宿主染色體 DNA 的整合。整合酶抑制劑（integrase inhibitors，INIs）通過抑制鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)阻斷 HIV 的復(fù)制過程，因此又稱為整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑[21]。該類藥物有拉替拉韋、杜魯特韋等。因人細(xì)胞中不存在整合酶的類似物，因此 INIs 在腫瘤方面的研究較少，目前僅發(fā)現(xiàn)杜魯特韋的衍生物 DTHP 能與 Ca2+-ATP 酶 SERCA 結(jié)合激活 AMPK信號通路，促進(jìn)線粒體活性氧（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生，引起線粒體功能障礙，進(jìn)而引起非小細(xì)胞肺癌凋亡[22]；拉替拉韋是潛在的 Fascin1 的阻斷劑，具有 Fascin1結(jié)合活性，抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞在體內(nèi)外通過 Fascin1 依賴的侵襲轉(zhuǎn)移[23]。

3 蛋白酶抑制劑

HIV 蛋白酶是 HIV 基因編碼中的一種特異天冬氨酸蛋白酶，其作用是將病毒 Gag 和 Gag-Pol 多蛋白前體切割成成熟的功能性病毒酶和結(jié)構(gòu)蛋白，是 HIV 病毒復(fù)制的酶。蛋白酶抑制劑（protease inhibitors，PIs）是一種擬肽，具有 HIV 天冬氨酸蛋白酶的靶點(diǎn) Gag-Pol 多蛋白的類似結(jié)構(gòu)，從而抑制 HIV 蛋白酶發(fā)揮作用。PIs 主要作用于HIV 病毒復(fù)制的最后階段，由于蛋白酶被抑制，使感染的CD4 細(xì)胞核中形成的 DNA 不能聚集和釋放，新生的病毒粒子無法繼續(xù)攻擊其他細(xì)胞，從而阻止 HIV 的傳播。該類藥物有奈非那韋、利托那韋、洛匹那韋、茚地那韋、沙奎那韋等。

PIs 可能作為癌癥治療的新選擇，主要源于它們在治療HIV 相關(guān)的卡波西肉瘤的成功。這種作用最初歸因于免疫重建和更好地控制致癌病毒感染，但最近幾年關(guān)于 PIs 治療腫瘤的研究提示 PIs 可以通過作用于不同的靶點(diǎn)及信號通路，如抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）、誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）、抑制蛋白酶體活性和 Akt 磷酸化等，發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲轉(zhuǎn)移和血管生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、自噬及增加對放療的敏感性等作用[24]。

奈非那韋是第一代的 PIs，也是抗腫瘤作用最強(qiáng)的PIs[25]。奈非那韋能夠通過多種不同的途徑發(fā)揮抗腫瘤作用：抑制 Akt、STAT3、ERK1/2 等多條信號通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖，下調(diào) Bcl-2 蛋白表達(dá)引起細(xì)胞凋亡；減少 MMP-2/9的表達(dá)和血管的生成抑制細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移；誘導(dǎo) ERS 從而抑制蛋白酶體，引起錯誤蛋白折疊積累，促進(jìn)細(xì)胞自噬等[26]。在小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中，奈非那韋可抑制體內(nèi)外的小細(xì)胞肺癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其死亡，其機(jī)制是誘導(dǎo)未折疊蛋白反應(yīng)，抑制 mTOR 激活，降低致癌因子 ASCL1 的表達(dá)[27]。在乳腺癌細(xì)胞中，奈非那韋可激活黃素酶，進(jìn)而介導(dǎo) ROS 產(chǎn)生，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，同時破壞 Akt-Hsp90 復(fù)合物，導(dǎo)致 Akt 降解[28]。在腎癌細(xì)胞中，奈非那韋可誘導(dǎo) ERS，增加死亡受體 DR4 和 DR5 的表達(dá)使細(xì)胞對腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體 TRAIL 敏感，導(dǎo)致腎癌細(xì)胞凋亡[29]。

利托那韋可通過抑制 Hsp90 底物如 Akt 來增加細(xì)胞中未折疊蛋白的數(shù)量，抑制乳腺癌生長[30]。利托那韋還可與多種藥物聯(lián)用，發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用：與伊沙佐米聯(lián)用后可顯著降低 cyclin D1 和 CDK4 的表達(dá)，并增加 cyclin G1，引起多種泛素化蛋白的積累并誘導(dǎo) ERS，協(xié)同抑制膀胱癌細(xì)胞生長、誘導(dǎo)凋亡[31]；與坦螺旋霉素聯(lián)用，通過抑制 HSF-1 的表達(dá)抑制腎癌細(xì)胞生長[32]；與奈非那韋聯(lián)用協(xié)同誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制主要是通過誘導(dǎo) ERS，使 GRP78、ERP44 和 ERO1L 表達(dá)增加，同時增加 mTOR抑制劑 AMPK 表達(dá)，促進(jìn) RPS6 磷酸化，抑制 mTOR 通路，此外還降低 HDAC1、3 和 6 的表達(dá)協(xié)同增強(qiáng)組蛋白乙?；痆33]。

洛匹那韋通過激活 Akt，增加 ROS 的產(chǎn)生，誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞發(fā)生形態(tài)學(xué)改變，抑制細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡[34]。洛匹那韋與利托那韋聯(lián)用，通過抑制 Akt 信號通路抑制卵巢癌細(xì)胞發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[35]；兩者聯(lián)用后還可誘導(dǎo)腎癌和膀胱癌細(xì)胞發(fā)生 ERS、增加 AMPK 的表達(dá)，抑制 mTOR 通路、上調(diào) DR5 的表達(dá)，使癌細(xì)胞對TRAIL 敏感，觸發(fā) TRAIL 受體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性和細(xì)胞凋亡，協(xié)同抑制細(xì)胞生長[36]。

茚地那韋可降低宮頸癌細(xì)胞中 MMP-9 的蛋白水解活性，抑制 MMP-9 介導(dǎo)的腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移，同時與細(xì)胞外MMP-2 和離子通道受體 α7-nAchR 結(jié)合，發(fā)揮抗癌作用[37]。茚地那韋與利巴韋林聯(lián)用能降低宮頸癌 HeLa 細(xì)胞活力，誘導(dǎo)凋亡，減少 MMPs 分泌，可作為 HPV-18 誘導(dǎo)宮頸癌的治療手段[38]。

4 侵入抑制劑

HIV 侵入抑制劑（entry inhibitors，EIs）能抑制病毒進(jìn)入靶細(xì)胞，在最早階段抑制病毒傳播。根據(jù)病毒侵入宿主細(xì)胞的不同步驟，可以將侵入抑制劑分為附著抑制劑、附著后抑制劑、趨化因子受體抑制劑以及融合抑制劑[1]。目前僅有趨化因子受體 CCR5 抑制劑在腫瘤方面具有一定的應(yīng)用。

CCR5 是 G 蛋白偶聯(lián)因子超家族成員的細(xì)胞膜蛋白，也是 HIV 入侵人體細(xì)胞的主要受體之一。CCR5 拮抗劑通過與 CCR5 結(jié)合，使 CCR5 發(fā)生不利于 HIV 識別的構(gòu)象變化或者誘導(dǎo) CCR5 內(nèi)源化，阻斷 HIV 與細(xì)胞包膜蛋白結(jié)合，使 HIV 與 CCR5 在細(xì)胞表面結(jié)合的數(shù)量減少，發(fā)揮抗感染作用。目前僅有馬拉韋羅用于臨床[39]。

作為趨化因子受體，CCR5 在多種免疫細(xì)胞及上皮和內(nèi)皮細(xì)胞中均有表達(dá)，研究表明，CCR5 激活可促進(jìn)血管生成、腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移，CCR5 表達(dá)水平增高，是腎癌、乳腺癌、前列腺癌等多種腫瘤預(yù)后不良的生物指標(biāo)。使用 CCR5 抑制劑，可以抑制由 CCR5 激活引起的腫瘤生長[40]。

馬拉韋羅通過抑制霍奇金淋巴瘤細(xì)胞與間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞及單核細(xì)胞共培養(yǎng)產(chǎn)生的異球細(xì)胞的形成和生存能力，進(jìn)而與阿霉素和布倫妥昔單抗產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用[41]。在胰腺癌中，馬拉韋羅通過激活 caspase 蛋白、升高 Bax 水平抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)凋亡，同時下調(diào) CDK4/6-cyclin D 和CDK2-cyclin E 復(fù)合物，增加 CDK 抑制劑 p18、p21 和p27 的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯[42]。馬拉韋羅可減少體外培養(yǎng)的胃癌細(xì)胞經(jīng) MIP-1α、MIP-1β 和 RANTES 誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移以及與小鼠外植體腹膜的黏附，同時可在體內(nèi)調(diào)節(jié)與胃癌細(xì)胞中腫瘤生長相關(guān)基因的表達(dá)，包括 IL-10Rβ、MET、Celsr1-3、FAT1、Nm23-H1 和 LTβR 等基因[43]。

5 天然產(chǎn)物

天然產(chǎn)物是指從自然界里的動物、植物、微生物體內(nèi)分離、提取得到的具有特殊活性的代謝產(chǎn)物，在藥品、保健食品和食品領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。臨床上應(yīng)用的許多藥物都直接或間接來源于天然產(chǎn)物，因此，天然產(chǎn)物在藥物發(fā)現(xiàn)中的作用重要且持久。目前生物堿類、香豆素類、黃酮類等多種天然產(chǎn)物均被證實(shí)具有抗 HIV 作用。由于天然產(chǎn)物的多靶點(diǎn)性，許多具有抗 HIV 作用的天然產(chǎn)物同樣具有抗腫瘤的作用。表1 列舉了部分具有抗 HIV 作用的天然產(chǎn)物在腫瘤中的作用。

表1 抗 HIV 作用的天然產(chǎn)物在腫瘤中的作用

6 結(jié)論

腫瘤是危害人類健康的嚴(yán)重疾病之一。隨著醫(yī)療技術(shù)水平的不斷進(jìn)步，腫瘤的治療手段及方法也在不斷改善，取得了不錯的進(jìn)展，然而現(xiàn)有抗腫瘤藥物普遍存在不良反應(yīng)較大、易產(chǎn)生耐藥性等特點(diǎn)，因此抗腫瘤藥物的研發(fā)仍是腫瘤研究的主要方向。開發(fā)抗腫瘤新藥是一項(xiàng)漫長且需要投入大量資金的工作，因此開發(fā)已批準(zhǔn)上市的藥物用于腫瘤治療的適應(yīng)證，可降低經(jīng)濟(jì)成本以及縮短研發(fā)時間，同時該類藥物在藥物毒性、藥物代謝、藥代動力學(xué)和藥物相互作用等信息較為清晰，具有良好的安全性。

本文從抗艾滋病病毒藥物治療腫瘤的角度出發(fā)，對目前已批準(zhǔn)上市的抗 HIV 藥物對腫瘤的作用及機(jī)制進(jìn)行了歸納總結(jié)，相信隨著研究的不斷深入，會實(shí)現(xiàn)將抗 HIV 藥物應(yīng)用于腫瘤治療的美好愿景。