單永琳，卞偉煜，田雯艷

（河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，河北 滄州 061000）

卒中后抑郁（PSD）為卒中后常見(jiàn)并發(fā)癥，其臨床表現(xiàn)與抑郁癥相似，如思維遲緩、情緒低落、疲憊感、睡眠障礙等［1-2］。PSD 的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，可能與腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）和組織型纖溶酶源激活物（tPA）紊亂、神經(jīng)遞質(zhì)失衡、神經(jīng)解剖、炎性因子、社會(huì)心理學(xué)、遺傳等因素相關(guān)［3-4］。目前的臨床治療手段主要包括藥物或心理干預(yù)治療，但當(dāng)抑郁合并腦卒中時(shí)，用藥需格外謹(jǐn)慎。常用抗抑郁藥物包括多巴胺再攝取抑制劑、去甲腎上腺素及選擇性5 - 羥色胺（5 - HT）再攝取抑制劑等，但這些藥物不良反應(yīng)較多，長(zhǎng)期用藥可導(dǎo)致5 -HT 綜合征、性功能障礙、撤藥綜合征、胃腸道癥狀等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響卒中后抑郁的治療效果。經(jīng)顱直流電刺激（tCDS）是一種通過(guò)低強(qiáng)度直流電來(lái)調(diào)節(jié)大腦皮層興奮性而治療抑郁的非侵入性大腦刺激方法［5］。tCDS 對(duì)抑郁癥的改善效果較好，可有效提高輕度認(rèn)知功能障礙老年人的信息加工速度和工作記憶能力［6-7］。中醫(yī)藥對(duì)調(diào)節(jié)情志疾病的臨床療效確切，且不良反應(yīng)較少，芪參還五膠囊不論是單用還是聯(lián)合其他西藥治療PSD 均可有效改善抑郁癥。本研究中探討了芪參還五膠囊聯(lián)合tDCS 治療PSD 的臨床療效，以及對(duì)患者認(rèn)知功能、5-HT、P物質(zhì)（SP）水平的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5 版》（DSM - 5）中關(guān)于抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，且經(jīng) MRI，CT 等影像學(xué)檢查明確診斷為腦梗死；Hachinski 缺血評(píng)分（HIS）不低于8 分；簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分不低于17 分，Barthel 指數(shù)評(píng)分量表（BI）評(píng)分不低于20分；腦梗死為首次發(fā)作，此前無(wú)陽(yáng)性精神障礙個(gè)人史和家族史；抑郁癥狀出現(xiàn)在腦卒中后，且有明確的時(shí)間先后關(guān)系；臨床資料完整；生命體征穩(wěn)定。研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)為2019071），患者或其家屬簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心、肝、腎等重要器官障礙；存在明顯的聽(tīng)力障礙和認(rèn)知障礙，MMSE評(píng)分低于9分；近1個(gè)月內(nèi)有精神類藥物或抑郁藥物用藥史；處于臨終或慢性病急性發(fā)作期。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2019年10月至2020年10 月收治的PSD 患者80 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，各40 例。研究組患者年齡55～80 歲，病程1～8個(gè)月；對(duì)照組患者年齡56～81歲，病程1～7個(gè)月。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=40）Tab.1 Comparison of patients” general data between the two groups（n=40）

1.2 方法

給予兩組患者一致的基礎(chǔ)治療，共治療4 周；并聯(lián)合 tDCS，每日 1 次，每次 30 min，連續(xù)治療 2 周為 1 個(gè)療程。具體如下：患者取坐位，應(yīng)用DL - ZⅡ型直流感應(yīng)電療機(jī)理療儀（燦頭達(dá)佳醫(yī)療器械有限公司）進(jìn)行治療，調(diào)節(jié)為直流感應(yīng)電模式，直流電流1 mA，電極選擇4.5 cm × 6 cm 導(dǎo)電硅膠粘片。將陽(yáng)極置左側(cè)額葉背外側(cè)，陰極置右側(cè)眼眶上，持續(xù)治療14 d。研究組患者加用芪參還五膠囊（河北省滄州中西藥結(jié)合醫(yī)院，冀藥制字Z20050798，規(guī)格為每粒 0.4 g），每日 3 次，每次 2 粒，口服，共治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 觀察指標(biāo)

焦慮抑郁情緒：采用漢密爾頓焦慮量表（HAMA）及漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)估患者的焦慮、抑郁情緒。HAMA評(píng)分：<7分，無(wú)焦慮；7～14分，存在焦慮；>14分，焦慮明顯。HAMD 評(píng)分：<7 分，無(wú)抑郁；7～14 分，存在抑郁；>14分，抑郁明顯。評(píng)分越高，焦慮、抑郁情緒越嚴(yán)重。

認(rèn)知功能及日常生活能力：采用BI［9］及MMSE評(píng)估患者的日常生活能力和認(rèn)知功能。BI評(píng)分：100分，日常生活能力正常；>60 分，生活基本自理；41～60 分，中度功能障礙，需他人幫助；21～40 分，重度功能障礙，生活需依賴他人；≤20 分，完全殘疾，生活無(wú)法自理。評(píng)分越高，日常生活能力恢復(fù)越好。MMSE 共7 個(gè)維度，總分30分，27～30 分為正常，< 27 分為認(rèn)知功能存在障礙。評(píng)分越高，認(rèn)知功能恢復(fù)越好。

血液流變學(xué)及5-HT 和SP 水平：分別于治療前后采集患者的清晨空腹肘靜脈血各5 mL，離心，保留上層血清凍存于- 80 ℃，待測(cè)。應(yīng)用SA - 7000 型全自動(dòng)血流變儀檢測(cè)全血低切黏度、全血高切黏度、血漿黏度、血小板吸附率、纖維蛋白原及血沉水平。應(yīng)用電化學(xué)法測(cè)定5 - HT 水平，試劑盒購(gòu)于生工生物工程（上海）有限公司；采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測(cè)定SP 水平，試劑盒購(gòu)于北京奧維亞生物技術(shù)有限公司。所有操作均嚴(yán)格按儀器和試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3.2 療效判定

以HAMD評(píng)分的減分率為標(biāo)準(zhǔn)判定療效，減分率（%）=（治療前評(píng)分- 治療后評(píng)分）/治療前評(píng)分× 100%。痊愈：減分率高于75%；顯效：減分率50%～75%；有效：減分率25%～<50%；無(wú)效：減分率低于25%?？傆行?痊愈+顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表8。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=40］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=40］

表3 兩組患者HAMD和HAMA評(píng)分比較（，分，n=40）Tab.3 Comparison of HAMD and HAMA scores between the two groups（，point，n=40）

表3 兩組患者HAMD和HAMA評(píng)分比較（，分，n=40）Tab.3 Comparison of HAMD and HAMA scores between the two groups（，point，n=40）

組別對(duì)照組研究組t值P值HAMD評(píng)分治療前13.72±2.94 14.27±3.81 0.72 0.47治療后9.53±3.61 6.82±5.44 2.63 0.01 t值5.69 7.09 P值0.00 0.00 HAMA評(píng)分治療前11.17±3.65 10.93±4.21 0.27 0.79治療后7.92±3.64 6.01±4.47 2.10 0.04 t值3.99 5.07 P值0.00 0.00

表4 兩組患者全血低切黏度、全血高切黏度和血漿黏度比較（，mPa·s，n=40）Tab.4 Comparison of whole blood low- shear viscosity，whole blood high- shear viscosity and plasma viscosity between the two groups（，mPa·s，n=40）

表4 兩組患者全血低切黏度、全血高切黏度和血漿黏度比較（，mPa·s，n=40）Tab.4 Comparison of whole blood low- shear viscosity，whole blood high- shear viscosity and plasma viscosity between the two groups（，mPa·s，n=40）

組別t值全血低切黏度（mPa·s）治療前 治療后P值全血高切黏度（mPa·s）治療前 治療后t值P值血漿黏度（mPa·s）治療前 治療后t值P值3.17 5.02 14.51±4.02 13.96±3.88 0.62 0.54 11.73±3.82 10.03±3.08 2.19 0.03 0.00 0.00 6.27±0.63 6.34±0.72 0.46 0.65 5.89±0.66 5.42±0.23 4.25 0.00 2.63 7.70 0.01 0.00對(duì)照組研究組t值P值1.97±0.27 2.01±0.35 0.57 0.57 1.53±0.28 1.13±0.34 5.74 0.00 7.15 11.41 0.00 0.00

表5 兩組患者血沉、纖維蛋白原水平及血小板吸附率比較（，n=40）Tab.5 Comparison of erythrocyte sedimentation rate，fibrinogen level and platelet adsorption rate between the two groups（，n=40）

表5 兩組患者血沉、纖維蛋白原水平及血小板吸附率比較（，n=40）Tab.5 Comparison of erythrocyte sedimentation rate，fibrinogen level and platelet adsorption rate between the two groups（，n=40）

組別對(duì)照組研究組t值P值纖維蛋白原（mg/dL）治療前3.18±0.92 3.21±0.97 0.14 0.89血沉（mm/h）治療后2.58±0.73 2.26±0.58 2.17 0.03 t值3.23 5.32 P值0.00 0.00治療前32.11±6.57 31.48±5.94 0.45 0.65治療后27.08±6.22 24.17±5.48 2.22 0.03 t值3.52 5.72 P值0.00 0.00血小板吸附率（%）治療前41.26±7.02 40.53±6.34 0.49 0.63治療后36.67±7.43 33.16±6.01 2.32 0.02 t值2.84 5.34 P值0.01 0.00

表6 兩組患者BI和MMSE評(píng)分比較（，分，n=40）Tab.6 Comparison of BI and MMSE scores between the two groups（，point，n=40）

表6 兩組患者BI和MMSE評(píng)分比較（，分，n=40）Tab.6 Comparison of BI and MMSE scores between the two groups（，point，n=40）

BI評(píng)分MMSE評(píng)分組別t值P值t值P值治療前 治療后 治療前 治療后33.66 36.85 0.000 0.000 5.06 12.26 0.00 0.00對(duì)照組研究組t值P值31.28±5.82 29.77±6.24 1.12 0.27 67.53±3.54 81.15±6.23 12.02 0.00 20.43±2.42 20.52±2.38 0.17 0.87 22.87±1.86 25.89±1.42 8.16 0.00

表7 兩組患者血清5-HT和SP水平比較（，n=40）Tab.7 Comparison of serum 5 - HT and SP levels between the two groups（，n=40）

表7 兩組患者血清5-HT和SP水平比較（，n=40）Tab.7 Comparison of serum 5 - HT and SP levels between the two groups（，n=40）

組別t值P值P值t值治療后SP（pg/mL）治療前5-HT（ng/L）治療前 治療后5.59 9.76對(duì)照組研究組t值P值7.65 13.29 56.21±8.42 46.62±7.49 5.38 0.00 67.83±10.11 67.26±11.08 0.24 0.81 0.00 0.00 0.000 0.000 192.54±28.12 192.13±27.98 0.07 0.95 238.66±25.73 273.41±26.54 5.90 0.00

表8 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=40］Tab.8 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=40］

3 討論

PSD為常見(jiàn)卒中后遺癥，主要臨床癥狀包括空間定向障礙、注意力不集中、記憶力減退、計(jì)算力下降等，患者一般無(wú)法有效配合常規(guī)的康復(fù)治療。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)PSD 發(fā)病率為20%～40%［10］。有研究顯示，PSD患者較卒中患者的身體功能障礙更嚴(yán)重，疾病康復(fù)效果差，死亡率高［11］，給患者及其家庭乃至全社會(huì)均帶來(lái)了巨大的精神壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

tCDS 為非侵入性腦神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，由陰極片、陽(yáng)極片和電刺激器構(gòu)成，通過(guò)其陰陽(yáng)兩極產(chǎn)生0.50～2.00 mA的微弱直流電，電流自陽(yáng)極流動(dòng)至陰極，在受損腦組織區(qū)域形成電流環(huán)路，調(diào)節(jié)鈉離子和鈣離子通道或N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）活性，使其產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）或長(zhǎng)時(shí)程抑制（LTD）樣改變，進(jìn)而改變神經(jīng)元靜息膜電位。陽(yáng)極可增加神經(jīng)細(xì)胞放電頻率，使皮質(zhì)神經(jīng)元去極化，起到增強(qiáng)神經(jīng)元興奮性的作用；陰極則可降低神經(jīng)細(xì)胞放電頻率，使皮質(zhì)神經(jīng)元超極化，抑制神經(jīng)元的興奮性［12-13］。tDCS 陽(yáng)極可增加胞內(nèi)谷氨酰胺含量，改善神經(jīng)元形狀，且不同極的電流刺激可改變腦血流量，進(jìn)而改善腦細(xì)胞的代謝，起到改善PSD 患者認(rèn)知功能的作用。雷曉星等［14］比較了tDCS 治療與單用抗抑郁藥治療的療效，結(jié)果顯示，采用tDCS治療的觀察組患者的抑郁癥狀評(píng)分低于單用帕羅西汀治療的對(duì)照組患者，且觀察組患者的功能評(píng)分顯著高于對(duì)照組，療效優(yōu)于對(duì)照組。

芪參還五膠囊在補(bǔ)陽(yáng)還五湯的基礎(chǔ)上增加全蝎、冰片、蜈蚣、丹參等中藥，廣泛應(yīng)用于周?chē)窠?jīng)損傷。有研究顯示，補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)神經(jīng)髓鞘的修復(fù)和再生機(jī)制有促進(jìn)作用，可促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。芪參還五膠囊可有效改善微循環(huán)，對(duì)神經(jīng)突觸功能有保護(hù)作用，對(duì)損傷神經(jīng)的修復(fù)有促進(jìn)作用［15］。本研究結(jié)果顯示，研究組患者的總有效率顯著高于對(duì)照組，且研究組患者的HAMD，HAMA，BI，MMES 評(píng)分改善程度均顯著優(yōu)于對(duì)照組。表明芪參還五膠囊聯(lián)合tDCS 治療可有效改善PSD患者的抑郁情緒和臨床癥狀，促進(jìn)患者的神經(jīng)功能恢復(fù)，有效提高患者的日常生活能力。治療后，兩組患者的全血低切黏度、全血高切黏度、血漿黏度、血小板吸附率、纖維蛋白原及血沉水平均顯著降低，且研究組降幅更大。表明芪參還五膠囊聯(lián)合tDCS 治療對(duì)PSD 患者的血液流變學(xué)指標(biāo)改善效果較好。分析原因，方中黃芪為君藥，具有補(bǔ)中益氣、活血化瘀功效；當(dāng)歸為臣藥，具有活血化瘀、調(diào)血養(yǎng)血功效。黃芪中含有氨基酸、黃芪皂苷、黃芩多糖等多種有效成分，黃芪多糖可通過(guò)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子含量來(lái)影響鈣離子通道，提高突觸素p38的表達(dá)水平，加速神經(jīng)肝細(xì)胞向神經(jīng)特異性烯醇化酶分化，起到增強(qiáng)免疫力、抗疲勞、強(qiáng)心、降壓等功效；黃芩甲苷作為黃芩的重要活性成分之一，可抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)。當(dāng)歸含有的有機(jī)酸類、苯酞類、多炔類等成分具有抗抑郁、保護(hù)肝腎功能和心腦血管的功效［16］。

5-HT 是主要存在于大腦皮層和神經(jīng)突觸內(nèi)的一類抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，高度參與人體痛覺(jué)、睡眠、體溫調(diào)控等生理過(guò)程，其異常表達(dá)可誘使偏頭痛和精神疾病的發(fā)生。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，給予酒精依賴合并抑郁癥模型大鼠5-HT 治療后，大鼠的抑郁癥狀顯著改善。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的5-HT 水平均顯著升高，研究組患者顯著高于對(duì)照組，表明5 - HT 表達(dá)水平的變化與PSD 的發(fā)生與發(fā)展存在密切聯(lián)系。SP 是一類神經(jīng)肽類物質(zhì)，與人體情緒和情感變化存在密切聯(lián)系，在機(jī)體多種免疫和炎性反應(yīng)中均高度參與，在焦慮、抑郁發(fā)展過(guò)程中呈現(xiàn)高表達(dá)水平。本研究結(jié)果顯示，研究組患者的SP 水平顯著低于對(duì)照組，表明芪參還五膠囊聯(lián)合tCDS 治療可顯著降低SP 的表達(dá)水平，避免抑郁的進(jìn)一步加重。

綜上所述，芪參還五膠囊聯(lián)合tDCS治療PSD的臨床療效較好，可有效改善患者的認(rèn)知功能，降低5-HT 水平，調(diào)節(jié)SP水平。但本研究中樣本量較小，研究結(jié)果存在一定偏倚，后期需開(kāi)展大樣本、多中心臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。