宋汪澤，姜文鳳

大連理工大學(xué)化工學(xué)院，遼寧 大連 116024

Achmatowicz重排反應(yīng)是重要的有機(jī)人名反應(yīng)之一，在有機(jī)合成及藥物化學(xué)等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。Achmatowicz重排反應(yīng)能夠?qū)⒖反嫉壬镔|(zhì)資源直接轉(zhuǎn)化為二氫吡喃酮、二氫吡啶酮等重要的化工中間體，為后續(xù)的衍生化反應(yīng)如糖基化、環(huán)加成、Michael加成等奠定合成基礎(chǔ)，也被廣泛用于復(fù)雜天然產(chǎn)物的全合成中。Achmatowicz重排反應(yīng)最早由Cavill等在1969年報道，他們以甲醇為溶劑，液溴為氧化劑，經(jīng)由稀鹽酸處理后得到二氫-β-吡喃酮，產(chǎn)率僅為26%[1]。1971年，波蘭化學(xué)家Osman Achmatowicz Jr.對該反應(yīng)進(jìn)行了改良，在?35 °C下將糠醇轉(zhuǎn)變?yōu)槎溥拎?，產(chǎn)率提高到90%，同時也擴(kuò)大了該反應(yīng)的底物范圍，從而使得該反應(yīng)為世人所知，因此該反應(yīng)被稱為Achmatowicz重排反應(yīng)[2]。該反應(yīng)的機(jī)理如圖1所示：溴正離子對糠醇1的雙鍵進(jìn)行親電加成，形成溴鎓離子中間體A；中間體A通過異構(gòu)化形成氧鎓離子中間體B；甲醇進(jìn)攻中間體B形成中間體C；中間體C經(jīng)過消除反應(yīng)得到新的氧鎓離子中間體D；甲醇進(jìn)攻中間體D形成縮酮中間體E；中間體E在酸性條件下水解得到二羰基中間體F；中間體F經(jīng)過環(huán)化過程得到最終產(chǎn)物二氫吡喃酮2。

圖1 Achmatowicz重排反應(yīng)的機(jī)理

然而，傳統(tǒng)的Achmatowicz重排反應(yīng)使用液溴作為氧化劑，液溴的強(qiáng)毒性和腐蝕性使得該反應(yīng)的應(yīng)用受到限制。1986年，Gerogiadis報道了以N-溴代丁二酰亞胺(NBS)為安全的氧化劑及溴源代替液溴進(jìn)行Achmatowicz重排反應(yīng)，同時將反應(yīng)溫度從?35 °C提升到0 °C。這樣使反應(yīng)條件更為溫和，能夠容忍一些氧化性敏感的基團(tuán)，例如硫醇或硫酚等[3]。目前，使用NBS作為氧化劑是實(shí)現(xiàn)Achmatowicz重排反應(yīng)的一種常用方法。在有機(jī)化學(xué)的教學(xué)過程中介紹Achmatowicz重排反應(yīng)，有利于學(xué)生深入理解雜芳環(huán)的去芳構(gòu)化過程、雜環(huán)化合物的制備與性質(zhì)等內(nèi)容；討論該反應(yīng)的發(fā)展過程，有利于培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新思維及有機(jī)合成的綠色發(fā)展理念。隨著人們對Achmatowicz重排反應(yīng)的研究與探索，后續(xù)還發(fā)展出過氧化物氧化、高價金屬氧化劑參與、光促進(jìn)和酶催化的Achmatowicz重排反應(yīng)等，本文將介紹近年來Achmatowicz重排反應(yīng)的研究進(jìn)展。

1 以過氧化物為氧化劑的Achmatowicz重排反應(yīng)

1972年Lefebvre等人使用間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)實(shí)現(xiàn)了Achmatowicz重排反應(yīng)[4]。該方法具有底物范圍廣、官能團(tuán)耐受性好、反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點(diǎn)。該方法的反應(yīng)機(jī)理與傳統(tǒng)的Achmatowicz重排反應(yīng)略有不同，如圖2所示，m-CPBA氧化糠醇1的雙鍵形成環(huán)氧中間體G。中間體G經(jīng)過開環(huán)重排得到二羰基中間體F。中間體F經(jīng)過環(huán)化過程得到最終產(chǎn)物二氫吡喃酮2。該方法也是目前實(shí)現(xiàn)Achmatowicz重排反應(yīng)的常用方法之一。

圖2 過氧化物促進(jìn)的Achmatowicz重排反應(yīng)的機(jī)理

1991年McKervey課題組報道使用二甲基過氧化酮(DMDO)作為氧化劑實(shí)現(xiàn)呋喃甲醇3的Achmatowicz重排反應(yīng)[5,6]。該方法以丙酮為溶劑，在室溫條件下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率高，副產(chǎn)物僅為丙酮。2002年Scettri課題組報道了一種室溫下以雙氧水為氧化劑，在對甲苯磺酸(PTSA)催化下實(shí)現(xiàn)呋喃醇5的Achmatowicz重排反應(yīng)[7]。當(dāng)加入2 equiv的雙氧水時，反應(yīng)停留在呋喃過氧化物6的階段。當(dāng)加入5 equiv的雙氧水時，發(fā)生Achmatowicz重排反應(yīng)生成二氫吡喃酮7，7被過量的雙氧水進(jìn)一步氧化得到二氫吡喃酮過氧化物8。2015年K?nig課題組使用機(jī)械化學(xué)的方法實(shí)現(xiàn)Achmatowicz重排反應(yīng)[8]。機(jī)械化學(xué)是一種將機(jī)械加工和化學(xué)反應(yīng)相結(jié)合的新興合成方法，往往采用無溶劑的方式將反應(yīng)物進(jìn)行粉碎或者施加壓力使其反應(yīng)。研究者將糠醇1、氧化劑(m-CPBA)和石英砂加入球磨機(jī)中，研磨30 min后以95%的收率得到二氫吡喃酮產(chǎn)物2 (圖3)。

圖3 過氧化物促進(jìn)的Achmatowicz重排反應(yīng)

2016年香港科技大學(xué)童榮標(biāo)課題組報道了一種以單過硫酸氫鉀復(fù)合鹽(Oxone)為氧化劑的Achmatowicz重排反應(yīng)[9]。該方法以溴化鉀作為催化劑，以碳酸氫鈉作堿，0 °C下在四氫呋喃和水4 : 1的混合溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。該方法具有底物范圍廣、產(chǎn)率高、副產(chǎn)物僅為水溶性的硫酸鉀，相較于傳統(tǒng)的m-CPBA或NBS氧化法更容易后處理等優(yōu)勢。2019年他們又開發(fā)出一種無溶劑的Achmatowicz重排反應(yīng)[10]。該方法以色譜純的氧化鋁代替溶劑，首先將呋喃醇底物9與氧化鋁混合均勻，然后依次加入水、溴化鉀、Oxone和碳酸氫鈉，室溫下攪拌5 min即可完成反應(yīng)，產(chǎn)率高達(dá)99%。后處理時可以直接使用有機(jī)溶劑將產(chǎn)物10萃取出來。該方法能夠?qū)崿F(xiàn)克級規(guī)模制備產(chǎn)物10，具有工業(yè)應(yīng)用前景(圖4)。

圖4 Oxone促進(jìn)的Achmatowicz重排反應(yīng)

2 高價金屬氧化劑參與的Achmatowicz重排反應(yīng)

1977年P(guān)iancatelli課題組發(fā)展了一種以氯鉻酸吡啶鎓鹽(PCC)為氧化劑的Achmatowicz重排反應(yīng)[11,12]。該方法通過在室溫下將呋喃醇11滴加到PCC的二氯甲烷懸濁液中實(shí)現(xiàn)重排過程。呋喃的5位取代基的電子效應(yīng)對該反應(yīng)有顯著影響：當(dāng)5位為甲基取代時發(fā)生Achmatowicz重排反應(yīng)得到二氫吡喃酮12；而當(dāng)5位為溴等吸電子取代基時則生成產(chǎn)物14 (圖5)。

圖5 PCC促進(jìn)的Achmatowicz重排反應(yīng)

1988年Sato課題組報道了首例具有立體選擇性的Achmatowicz重排反應(yīng)[13,14]。他們使用鈦催化劑和(+)-酒石酸二異丙酯((+)-DIPT)實(shí)現(xiàn)了外消旋呋喃醇15的動力學(xué)拆分。一種構(gòu)型的呋喃醇15在過氧化叔丁醇(TBHP)的氧化下通過Achmatowicz重排反應(yīng)得到手性二氫吡喃酮產(chǎn)物16。1995年中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所的周維善院士課題組在上述條件基礎(chǔ)上將(+)-DIPT替換為(?)-DIPT并加入氫化鈣和硅膠等添加劑[15]。在該條件下可以同時實(shí)現(xiàn)動力學(xué)拆分并將呋喃醇15取代基上的雙鍵氧化為環(huán)氧化合物17。17通過乙酰丙酮氧釩參與的Achmatowicz重排反應(yīng)得到環(huán)氧取代的二氫吡喃酮18。18經(jīng)過簡單后修飾可以得到曲林霉素19 (圖6)。

圖6 鈦促進(jìn)的Achmatowicz重排反應(yīng)

1983年Ho課題組最早開發(fā)出乙酰丙酮氧釩作為催化劑的Achmatowicz重排反應(yīng)[16]。乙酰丙酮氧釩能夠高效催化Achmatowicz重排反應(yīng)，僅需0.3%當(dāng)量就可以將化合物20以70%以上產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為二氫吡喃酮21。Ho認(rèn)為在反應(yīng)過程中存在一種環(huán)狀烷氧釩中間體H，這種中間體使Achmatowicz重排反應(yīng)具有優(yōu)異的化學(xué)選擇性，能夠容忍各類官能團(tuán)。2015年Benkovics課題組以三叔丁基氧釩為催化劑，利用51V核磁共振實(shí)驗(yàn)證實(shí)了釩催化的Achmatowicz重排反應(yīng)中存在烷氧釩中間體。但是Benkovics觀察到的中間體I并非環(huán)狀[17](圖7)。2018年大連理工大學(xué)宋汪澤課題組進(jìn)一步拓展了釩催化Achmatowicz重排反應(yīng)的體系，使用三叔丁基氧釩與過氧化氫異丙苯(CHP)的組合能夠進(jìn)一步提高Achmatowicz重排反應(yīng)的產(chǎn)率[18]。

圖7 釩促進(jìn)的Achmatowicz重排反應(yīng)

3 光促進(jìn)的Achmatowicz重排反應(yīng)

1983年Sammes課題組發(fā)展了一種以可見光為光源，以氧氣為氧化劑的光催化Achmatowicz重排反應(yīng)[19,20]。該方法以孟加拉玫瑰紅和亞甲藍(lán)的混合物為光敏劑，在?60 °C下向溶解有呋喃醇22的二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中通入氧氣，隨后使用三苯基膦或者二甲硫醚淬滅反應(yīng)，能夠以83%的產(chǎn)率得到二氫吡喃酮產(chǎn)物23。2011年Vassilikogiannakis課題組試圖提高該反應(yīng)的溫度[21]。他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)反應(yīng)溫度提升至5 °C時，雖然可以進(jìn)行反應(yīng)，但是同時生成大量的副產(chǎn)物。隨后在該研究基礎(chǔ)上，Vassilikogiannakis課題組發(fā)展出以螺旋藻為光敏劑的光催化Achmatowicz重排反應(yīng)[22]。該反應(yīng)能夠在可見光照射下，5 °C下在水相中發(fā)生，反應(yīng)所需的氧化劑為空氣中的氧氣，并具有良好的收率。以螺旋藻為生物光敏劑與傳統(tǒng)使用的化學(xué)光敏劑相比具有自身可降解、污染小等優(yōu)勢(圖8)。

圖8 可見光-氧氣促進(jìn)的Achmatowicz重排反應(yīng)

2018年哈爾濱工業(yè)大學(xué)史磊課題組報道以鄰苯二甲酰過氧化物(PPO)作為氧化劑的Achmatowicz重排反應(yīng)[23]。該方法以四丁基溴化銨(TBAB)作為催化劑，在室溫下四氫呋喃和水4 : 1的混合溶劑中反應(yīng)制備二氫吡喃酮27。隨后在該研究基礎(chǔ)上，史磊課題組發(fā)展出一種以Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6為光敏劑，4,5-二氯鄰苯二甲酰過氧化物(Cl-PPO)為氧化劑，乙腈與水3 : 1的混合溶劑為反應(yīng)介質(zhì)的可見光促進(jìn)的Achmatowicz重排反應(yīng)[23]。該反應(yīng)底物范圍廣泛，產(chǎn)率較高(20個案例，70%–93%的收率) (圖9)。

圖9 可見光-過氧化物促進(jìn)的Achmatowicz重排反應(yīng)

4 酶催化的Achmatowicz重排反應(yīng)

2013年Beifuss課題組報道了首例酶催化的Achmatowicz重排反應(yīng)[24]。Laccase(漆酶)/中介體催化體系具有很高的氧化電位，可以用于大多數(shù)氧化反應(yīng)。該方法以TEMPO衍生物(4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)作為中介體，以空氣中的氧氣作為氧化劑實(shí)現(xiàn)了呋喃醇28的Achmatowicz重排反應(yīng)。雖然該反應(yīng)的產(chǎn)率較高，但是底物局限性較大，它要求呋喃醇類底物28的5位上必須存在取代基。如果使用5位上沒有取代基的底物30，重排后的產(chǎn)物將被進(jìn)一步氧化得到內(nèi)酯31 (圖10)。

圖10 漆酶催化的Achmatowicz重排反應(yīng)

2014年Deska課題組報道了一種以商業(yè)化的葡萄糖氧化酶(GOx)作為催化劑，以從煙曲霉中提取的氯過氧化物酶(CPO)為中介體，建立了氧化酶-過氧化物酶催化體系下的Achmatowicz重排反應(yīng)[25]。葡萄糖氧化酶可以在溶解氧氣的水中將葡萄糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖酸，同時生成過氧化氫。氯過氧化物酶可以將過氧化氫還原為水同時將呋喃醇32氧化為二氫吡喃酮33，該方法能夠完全保留底物的立體構(gòu)型。如將外消旋的呋喃二級醇32經(jīng)過醇脫氫酶(ADHs)催化得到手性呋喃二級醇R-32 (99% ee)，接著使用GOx-CPO法進(jìn)行氧化重排得到手性二氫吡喃酮產(chǎn)物R-33 (99% ee)。但是該方法的底物適用范圍較窄，因此在應(yīng)用上有一定的局限(圖11)。

圖11 葡萄糖氧化酶催化的Achmatowicz重排反應(yīng)

5 結(jié)語

Achmatowicz重排反應(yīng)是一類重要的有機(jī)重排反應(yīng)，在有機(jī)合成及藥物化學(xué)等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。本文介紹了含溴氧化劑氧化、過氧化物氧化、高價金屬氧化劑參與、光促進(jìn)和酶催化的Achmatowicz重排反應(yīng)的研究進(jìn)展。Achmatowicz重排反應(yīng)的產(chǎn)物如二氫吡喃酮、二氫吡啶酮等是重要的化工中間體，也被用于復(fù)雜天然產(chǎn)物的全合成。未來該領(lǐng)域可能圍繞以下方向發(fā)展：發(fā)展出更多不對稱Achmatowicz重排反應(yīng)的新策略；將Achmatowicz重排反應(yīng)用于構(gòu)建復(fù)雜天然產(chǎn)物的母核結(jié)構(gòu)；實(shí)現(xiàn)Achmatowicz重排反應(yīng)的規(guī)?；瘧?yīng)用等。隨著有機(jī)合成方法的不斷進(jìn)步，Achmatowicz重排反應(yīng)將會繼續(xù)發(fā)展更新，希望本文能夠?yàn)橄嚓P(guān)科研教學(xué)工作者提供一定的參考依據(jù)。