張金燕 霍倩倩 李秀云

糖尿病是威脅人類健康的系統(tǒng)性疾病,在眼部主要表現(xiàn)為糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR),是導(dǎo)致患者視力損害和失明的主要原因之一[1]。臨床上如何應(yīng)用簡單的檢查方法評估DR的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后判斷是研究的焦點。近年來,掃頻源光學(xué)相干斷層掃描血管成像(SS-OCTA)作為第三代頻域光學(xué)相干斷層掃描(OCT)技術(shù)逐漸被應(yīng)用于DR的診斷、治療及隨訪[2]。本文就SS-OCTA在DR診治及隨訪中的應(yīng)用新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SS-OCTA在檢測DR患者視網(wǎng)膜特征方面的應(yīng)用

SS-OCTA使用波長掃描激光光源和平衡探測型光電探測器來干涉光譜,利用SS-OCTA和En-Face OCT成像系統(tǒng)獲得同一截面的多個斷層成像,并從多個掃描中對血管中移動的紅細(xì)胞進(jìn)行成像,可清晰地顯示DR患者視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜各層的微循環(huán)情況,使視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜血管形態(tài)可視化,因此,SS-OCTA逐漸被應(yīng)用于觀察DR的臨床特征。目前,關(guān)于DR視網(wǎng)膜特征方面的研究主要包括視網(wǎng)膜微血管瘤(MAs)、黃斑中心凹無血管區(qū)(FAZ)、視網(wǎng)膜微循環(huán)及血管密度(VD)、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無灌注區(qū)(NPAs)、視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常(IRMAs)和視網(wǎng)膜新生血管(NVs)等。

1.1 MAs

MAs是DR可靠的臨床檢測標(biāo)志[3],由于DR患者高血糖代謝異常,毛細(xì)血管周細(xì)胞凋亡、內(nèi)皮細(xì)胞增殖、基底膜增厚,毛細(xì)血管閉塞,其周圍的毛細(xì)血管發(fā)生局限性擴張,從而形成MAs。MAs在熒光素眼底血管造影(FFA)中表現(xiàn)為均勻的高熒光點[4],在光學(xué)相干斷層掃描血管成像(OCTA)中表現(xiàn)為局灶性擴張的囊狀或梭形毛細(xì)血管,且淺層和深層血管叢中均發(fā)現(xiàn)MAs[5-6]。

為探究OCTA相對于FFA和吲哚菁綠血管造影(ICGA)在MAs檢測方面的優(yōu)劣,Peres等[7]觀察了DR患者M(jìn)As的數(shù)量,OCTA將視網(wǎng)膜血管層分割成淺層毛細(xì)血管叢(SCP)和深層毛細(xì)血管叢(DCP),結(jié)果發(fā)現(xiàn),相比FFA檢查,OCTA顯示DCP層的MAs明顯多于SCP層,因此,OCTA通過分析DCP層可以更好地識別MAs。Stattin等[8]研究發(fā)現(xiàn),ICGA和SS-OCTA檢測DCP層的MAs計數(shù)無顯著性差異,但SS-OCTA的DCP層對MAs的觀察效果有一定優(yōu)勢。但也有研究發(fā)現(xiàn),SS-OCTA對MAs的檢出率低于FFA,因為FFA中明亮的高熒光點可以進(jìn)行可視化,且隨時間推移,一些滲漏的微動脈瘤會突出其外觀,而OCTA分割圖像不顯示滲漏,且優(yōu)先檢測流量較高的微動脈瘤,對慢流量的微動脈瘤敏感性較低,這導(dǎo)致OCTA檢測率偏低[5]。此外,DR患者的MAs結(jié)構(gòu)復(fù)雜,而三維可視化SS-OCTA可以清晰顯示其特征及血管起源[9]。

1.2 視網(wǎng)膜及黃斑區(qū)微循環(huán)

糖尿病患者的高血糖狀態(tài)容易引起組織缺血缺氧,視網(wǎng)膜微循環(huán)發(fā)生改變,累及黃斑區(qū)微循環(huán)者則明顯影響其視功能。OCTA能清楚地反映DR患者黃斑區(qū)的微循環(huán)變化,主要表現(xiàn)為淺層和深層毛細(xì)血管發(fā)生破壞、變形,甚至消失,FAZ面積增大等[10]。Santos等[11]應(yīng)用SS-OCTA對105例無DR患者和不同程度視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn),在無DR患者或DR病變的早期治療研究(ETDRS)分級為20～35的2型糖尿病患者主要表現(xiàn)為黃斑區(qū)視網(wǎng)膜毛細(xì)血管閉合,黃斑中心凹旁視網(wǎng)膜循環(huán)(內(nèi)環(huán))明顯改變,ETDRS分級為43～53的DR患者毛細(xì)血管閉合主要在視網(wǎng)膜及其周邊部,因此,應(yīng)用SS-OCTA檢查視網(wǎng)膜微循環(huán)情況可以幫助確定糖尿病患者的非增生型DR(NPDR)的嚴(yán)重程度。

FAZ是黃斑中心凹的無血管區(qū),被一個連續(xù)性毛細(xì)血管環(huán)包圍,是產(chǎn)生精細(xì)視覺的重要區(qū)域[12]。健康眼的FAZ通常呈圓形或橢圓形,DR患者的FAZ區(qū)域往往因血管完整性喪失而呈不規(guī)則發(fā)展,較健康人明顯增加,且FAZ面積隨DR的加重而增加,FAZ區(qū)域的定量評估有可能成為DR患者黃斑缺血的一個潛在生物學(xué)指標(biāo),用于研究視網(wǎng)膜的血管變化[13]。Liu等[14]應(yīng)用SS-OCTA分析發(fā)現(xiàn),與健康對照組相比,DR患者FAZ面積顯著增加,但對DR分級沒有影響,而FAZ非圓周指數(shù)(FAZ-AI)隨DR嚴(yán)重程度加重而增加,對應(yīng)形成較差的視力,因此,FAZ-AI可量化黃斑中心凹末端毛細(xì)血管環(huán)的破壞,盡管FAZ面積和 FAZ-AI不是DR分期的理想生物學(xué)標(biāo)志物,但在預(yù)測DR進(jìn)展、糖尿病性黃斑水腫和視力方面可能具有重要意義。此外,SS-OCTA檢測FAZ面積的可重復(fù)性較高[12,15],SS-OCTA的自動測量軟件對檢查者的依賴性較小,可能有助于觀察各種視網(wǎng)膜疾病,尤其是血管性視網(wǎng)膜疾病的發(fā)病機制。

1.3 NPAs

隨著DR進(jìn)展,視網(wǎng)膜毛細(xì)血管壁的周細(xì)胞凋亡,內(nèi)皮細(xì)胞增生,毛細(xì)血管擴張,血管對血流的阻力減少,擴張的毛細(xì)血管會優(yōu)先供血,而相鄰的毛細(xì)管則容易出現(xiàn)不灌注,稱為無灌注區(qū)[3]。在SS-OCTA中,患者視網(wǎng)膜NPAs被定義為視網(wǎng)膜末端小靜脈和末端小動脈以及近端大血管之間未顯示出毛細(xì)血管床的區(qū)域[16]。

研究發(fā)現(xiàn),NPAs的分布規(guī)律對DR的分期有重要意義[17-18]。Kim等[17]應(yīng)用SS-OCTA檢查分析了DR患者NPAs,結(jié)果發(fā)現(xiàn),SS-OCTA檢測到視網(wǎng)膜缺血的嚴(yán)重程度與DR的嚴(yán)重程度有關(guān),尤其10 mm×10 mm區(qū)域測量的NPAs值敏感度最高,可能對DR的分期提供有益借鑒。Wang等[18]采用100°大小的超廣域光學(xué)相干斷層掃描血管成像(UWF-OCTA)分別計算≤10°、>10°～30°、>30°～50°和>50°～100°區(qū)域內(nèi)的無灌注率(RNP)發(fā)現(xiàn),>50°～100°區(qū)域內(nèi)RNP平均值具有明顯差異,且該區(qū)域測量到的RNP值明顯高于其他區(qū)域,這提示RNP(>50°～100°)是DR分期的高敏感指標(biāo)。以上研究證實DR嚴(yán)重程度與視網(wǎng)膜NPAs的面積相關(guān),且OCTA掃描視野范圍較大或圖像周邊區(qū)域的視網(wǎng)膜NPAs占比更高可能會對DR的病情評估有重要意義。

SS-OCTA檢查還有助于觀察患者視網(wǎng)膜NPAs與視網(wǎng)膜動脈或靜脈的關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn),NPAs更多與動脈相鄰,且較小的NPAs傾向于鄰近動脈,較大的NPAs傾向于臨近靜脈,這提示糖尿病微血管病變始于動脈側(cè)附近,逐漸進(jìn)展到靜脈側(cè),而且SS-OCTA檢查有助于進(jìn)一步了解DR患者的無灌注情況[19]。研究發(fā)現(xiàn), PDR患眼房水中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平與NPAs和NVs面積呈正相關(guān)[20],這提示患者周邊視網(wǎng)膜NPAs與PDR患眼VEGF的表達(dá)密切相關(guān),NPAs有望成為預(yù)測新生血管性青光眼發(fā)生發(fā)展的生物學(xué)標(biāo)志物。

SS-OCTA在檢測NPAs方面具有較高的靈敏度和特異度,Sawada等[21]發(fā)現(xiàn)寬視野OCTA(WF-OCTA)檢出NPAs的敏感度為98.0%,特異度為82.0%。Hirano等[22]研究發(fā)現(xiàn),聯(lián)合擴展視野影像學(xué)(EFI)技術(shù)的SS-OCTA檢查檢測NPAs敏感度和特異度分別為96.0%和100.0%。汪睿等[23]應(yīng)用FFA和SS-OCTA檢測PDR患者的NPAs,結(jié)果發(fā)現(xiàn),SS-OCTA檢測中DCP層測定的NPAs區(qū)域明顯大于FFA所測面積,提示SS-OCTA檢測 DCP層中NPAs的性能優(yōu)于FFA。

1.4 IRMAs和NVs

IRMAs和NVs是由于視網(wǎng)膜缺血缺氧所致的增生性改變,是區(qū)分重度NPDR和PDR的特征性標(biāo)志,正確識別IRMAs和NVs在臨床診斷中十分重要,應(yīng)用SS-OCTA可能有助于預(yù)測PDR的進(jìn)展。

IRMAs是NVs形成的危險因素。有研究通過SS-OCTA檢查PDR患者顯示,有些病變在全視網(wǎng)膜激光光凝(PRP)治療前表現(xiàn)為視網(wǎng)膜內(nèi)血管迂曲,治療后1周、1個月、3個月逐漸突破視網(wǎng)膜內(nèi)界膜發(fā)展成視網(wǎng)膜前NVs,這提示DR患者的視網(wǎng)膜NVs可能是從IRMAs發(fā)展而來,應(yīng)用SS-OCTA早期診斷可能有助于預(yù)測PDR的進(jìn)展[24]。Memon等[25]應(yīng)用SS-OCTA對DR患者的IRMAs和NVs特征進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn),在56個不規(guī)則異常的血管病變中,有36個(64.3%)是IRMA,20個(35.7%)是NVs,這提示SS-OCTA有可能成為替代FFA用于診斷DR,檢測DR進(jìn)展并區(qū)分IRMAs和NVs的重要工具。

多數(shù)研究顯示,SS-OCTA對DR患者NVs的顯示更好[26]。Motulsky等[27]研究顯示, SS-OCTA對所有PDR患者的視網(wǎng)膜NVs均能很好顯示。Lu等[28]利用寬視野SS-OCTA和SS-OCT對DR患者的視網(wǎng)膜NVs進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn),SS-OCTA對視網(wǎng)膜NVs的檢出率明顯高于SS-OCT,可用于PDR的診斷和隨訪。Pichi等[29]分別應(yīng)用WF-OCTA、超廣角熒光素血管造影(UWF-FFA)和超廣角眼底彩色照相檢查(UWF-CP)觀察了82例 PDR患者(82眼)發(fā)現(xiàn),WF-OCTA、UWF-FFA、UWF-CP檢測患者視盤新生血管的靈敏度和特異度分別為100.0% 和100.0%、94.6% 和100.0%、35.1%和97.8%,這提示W(wǎng)F-OCTA可以識別UWF-CP中不明顯的NVs,并且是UWF-FFA檢測PDR的替代方案。Al-khersan等[30]使用SS-OCTA及FFA觀察了24例PDR患者(47眼)的NVs發(fā)現(xiàn),SS-OCTA和FFA檢測NVs的評分正確率分別為87.8%和86.2%。因此,SS-OCTA可以準(zhǔn)確顯示并量化NVs,可能是診斷糖尿病NVs的合適方法。

2 SS-OCTA在監(jiān)測DR患者脈絡(luò)膜特征方面的應(yīng)用

以往研究顯示,DR病變與視網(wǎng)膜循環(huán)障礙密切相關(guān)[31],但越來越多的組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn),DR患者也會出現(xiàn)脈絡(luò)膜的變化,包括脈絡(luò)膜局灶性血管擴張、充盈、微血管瘤形成,脈絡(luò)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞缺失、功能紊亂,局灶性毛細(xì)血管管腔狹窄、閉塞,導(dǎo)致脈絡(luò)膜局部缺血、無灌注區(qū)形成以及嚴(yán)重的脈絡(luò)膜血液循環(huán)障礙,甚至導(dǎo)致脈絡(luò)膜新生血管形成及纖維膜增生等,稱為糖尿病脈絡(luò)膜病變[32]。SS-OCTA 的信號穿透力更強,降低了靈敏度衰減,脈絡(luò)膜毛細(xì)血管可視化效果更佳,可清晰觀察到脈絡(luò)膜毛細(xì)血管血流情況[33]。

應(yīng)用SS-OCTA觀察DR患者的脈絡(luò)膜指標(biāo)主要是脈絡(luò)膜血流密度和脈絡(luò)膜厚度(ChT)。有研究發(fā)現(xiàn),糖尿病患者尤其是早期DR患者脈絡(luò)膜血管指數(shù)(CVI)和ChT顯著低于健康對照組,且與中央?yún)^(qū)域相比,外周脈絡(luò)膜毛細(xì)血管對血糖變化更敏感[34],這提示外周CVI和ChT變化可早期顯示糖尿病無視網(wǎng)膜病變患者的脈絡(luò)膜損傷變化。Maruko等[35]研究發(fā)現(xiàn),SS-OCTA能清楚地觀察到中脈絡(luò)膜和大脈絡(luò)膜血流,平均脈絡(luò)膜血流面積與黃斑中心凹ChT(SFCT)均有顯著相關(guān)性,這提示脈絡(luò)膜血流面積可能是影響ChT的重要因素,當(dāng)脈絡(luò)膜血流發(fā)生改變后可能會導(dǎo)致ChT的變化從而發(fā)生視功能改變。

除了脈絡(luò)膜血流密度和ChT,還有研究觀察了糖尿病患者脈絡(luò)膜毛細(xì)血管充盈缺損的變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與非糖尿病患者相比,糖尿病患者的視網(wǎng)膜血流指標(biāo)無改變,但平均脈絡(luò)膜血流充盈缺損面積和脈絡(luò)膜充盈缺損百分比均顯著增加[36],這提示無視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者黃斑脈絡(luò)血流灌注減少,并且早于其他臨床檢測指標(biāo)。Dai等[37]研究顯示,脈絡(luò)膜血流缺陷百分比(CC FD%)可定量地評估DR患者的脈絡(luò)膜灌注情況,而SS-OCTA可為DR患者脈絡(luò)膜灌注狀態(tài)提供新的檢查方式。Gendelman等[33]應(yīng)用SS-OCTA對90例糖尿病患者(160眼)分析DR分級和以黃斑為中心的不同區(qū)域(內(nèi)環(huán)≤0.5 mm、中環(huán)>0.5 ～1.5 mm、外環(huán)>1.5～3.0 mm、全視野)的CC FD%的關(guān)系發(fā)現(xiàn),DR嚴(yán)重程度與每個研究區(qū)域內(nèi)的CC FD%顯著正相關(guān),尤其是最中心的兩個區(qū)域關(guān)系更大,提示脈絡(luò)膜血流缺損隨著DR嚴(yán)重程度而加重,但內(nèi)環(huán)和中間區(qū)域損害更大。由此認(rèn)為,脈絡(luò)膜循環(huán)在DR發(fā)生發(fā)展中起重要作用,未來仍需大量前瞻性研究探索脈絡(luò)膜循環(huán)在DR發(fā)病機制中的作用。

3 SS-OCTA在DR患者治療和隨訪中的應(yīng)用

臨床上治療DR的方式主要包括玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物、地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑(IDI)、PRP、微脈沖激光和手術(shù)治療等。SS-OCTA正逐漸被應(yīng)用于DR患眼治療前后的療效評價。

DR患者抗VEGF治療后視網(wǎng)膜NPAs的變化仍有爭議。有研究顯示,抗VEGF治療有可能逆轉(zhuǎn)DR患者的視網(wǎng)膜缺血,促進(jìn)NPA血管再灌注[38]。Couturier等[39]觀察了患者基線及3次抗VEGF治療后1個月的NPAs、MAs和出血情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn),患者無灌注區(qū)未發(fā)現(xiàn)再灌注現(xiàn)象。上述研究結(jié)果不同提示抗VEGF治療對患者視網(wǎng)膜NPAs的影響尚需進(jìn)一步研究。

為研究DR患眼應(yīng)用IDI后視網(wǎng)膜血流變化,Toto等[40]使用SS-OCTA觀察了患者基線及IDI治療后1個月、2個月和4個月時淺層和深層視網(wǎng)膜NPAs和VD,結(jié)果發(fā)現(xiàn),患者SCP的NPAs百分比明顯下降,VD略微增加,而深層NPAs和VD均無明顯變化,這提示SS-OCTA對接受IDI治療的患者隨訪具有一定意義,經(jīng)過IDI治療后患者NPAs減少,可能與藥物引起早期無灌注區(qū)的再灌注有關(guān)。

PRP是治療嚴(yán)重NPDR或PDR的金標(biāo)準(zhǔn),PRP術(shù)后DR患者的視網(wǎng)膜血管參數(shù)發(fā)生變化。Russell等[41]應(yīng)用寬視野SS-OCTA和UWF-FFA檢查方法觀察了PDR患者行PRP治療前及治療后l周、1個月、3個月、6個月和1年的視網(wǎng)膜NPAs,結(jié)果發(fā)現(xiàn),PRP治療后視網(wǎng)膜NPAs無明顯變化,直到治療后1年仍無變化,即使是基線時嚴(yán)重缺血的患眼,因此,SS-OCTA可應(yīng)用于DR患者PRP治療后的隨訪。Russell等[42]應(yīng)用寬視野SS-OCTA和UWF-FFA對15例(20眼)PDR患者行PRP治療前后的視網(wǎng)膜NVs進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn),兩者均能PRP治療后視網(wǎng)膜NVs進(jìn)展或消退情況,但SS-OCTA可提供更詳細(xì)和可視化的血管變化,是PDR診斷和縱向治療隨訪NVs的唯一影像學(xué)檢測方法。Kim等[43]通過應(yīng)用SS-OCTA量化DR患者PRP治療后的微血管參數(shù)發(fā)現(xiàn),黃斑區(qū)灌注受損并在治療后12個月內(nèi)逐漸恢復(fù),而NPAs持續(xù)加重,PRP治療后的早期黃斑灌注密度檢測可能對預(yù)測患者是否向PDR進(jìn)展有一定價值。另外,還有研究發(fā)現(xiàn),WF-OCTA可能有助于對DR患者進(jìn)行靶向PRP操作,但與傳統(tǒng)PRP相比在臨床效果上無差異[44]。

4 結(jié)束語

SS-OCTA具有無創(chuàng)性、高分辨率、掃描速度快、視野范圍廣等優(yōu)點,對DR患者視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管、ChT均能進(jìn)行量化分析,初步展示出其優(yōu)勢,有望成為監(jiān)測DR進(jìn)展和預(yù)后的客觀檢測工具,但目前尚需開展更多大樣本長期臨床研究以明確其臨床應(yīng)用價值。