張春會(huì) 查 旭 張遠(yuǎn)平

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病(DM)微血管病變中最嚴(yán)重和最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一,隨著DM患病率的不斷增加[1],DR的患病率也呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。數(shù)據(jù)顯示,我國(guó)DM患者中DR患病率約為22.4%[2],且存在種族和地域差異[3]。目前,DR的確切致病機(jī)制尚未完全明確,臨床依據(jù)其特異性的眼底改變可分為非增生型DR(NPDR)和增生型DR(PDR)兩階段,而糖尿病性黃斑水腫(DME)可出現(xiàn)于病程的任何階段[4]。既往研究表明,良好的血糖、血壓、血脂管理在DR防控中發(fā)揮重要作用,然而單獨(dú)預(yù)測(cè)DR風(fēng)險(xiǎn)的能力有限[5-6]。常規(guī)的臨床治療方案,如眼內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和類(lèi)固醇藥物、視網(wǎng)膜激光光凝治療,治療周期較長(zhǎng),費(fèi)用昂貴,且部分患者的治療效果不佳,病程后期往往還需聯(lián)合玻璃體切割術(shù)[7]。病情嚴(yán)重的患者還可能出現(xiàn)失明[8]、認(rèn)知障礙[9],甚至增加心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[10]。而及早發(fā)現(xiàn)和干預(yù)被認(rèn)為是減少患者視力損害的關(guān)鍵[11],因此,尋找并發(fā)現(xiàn)能夠預(yù)測(cè)DR發(fā)生的影像學(xué)和生物學(xué)標(biāo)志物顯得至關(guān)重要。

1 DR的影像學(xué)標(biāo)志物

1.1 眼底彩色照相相關(guān)診斷標(biāo)志物

眼底彩色照相是一種快速有效的DR篩查方法,2002年制定的基于7個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的30°眼底彩色照相的國(guó)際DR分期標(biāo)準(zhǔn)已被廣泛認(rèn)可并應(yīng)用于臨床診斷和治療中[4]。Muraoka等[12]研究證實(shí),眼底彩色照相顯示的患者視網(wǎng)膜小靜脈擴(kuò)張與DME發(fā)病相關(guān)。然而操作的復(fù)雜性限制了其在臨床篩查或基層醫(yī)院的廣泛應(yīng)用。隨著現(xiàn)代超廣角(UWF)眼底成像系統(tǒng)的出現(xiàn),給視網(wǎng)膜疾病的快速診斷帶來(lái)了曙光。UWF在單個(gè)視野中可捕獲渦靜脈前最少100°的視網(wǎng)膜圖像,相較于傳統(tǒng)的眼底照相能更好顯示周邊區(qū)域的病變,從而更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)DR的活動(dòng)[13]。

1.2 熒光素眼底血管造影相關(guān)診斷標(biāo)志物

自1961年引入熒光素眼底血管造影(FFA)后,因其在顯示視網(wǎng)膜無(wú)灌注區(qū)、新生血管和血管滲漏等細(xì)節(jié)信息中的高敏感性,一直被認(rèn)為是視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)疾病的金標(biāo)準(zhǔn)成像手段。有研究通過(guò)比較輕度至中度NPDR患者的眼底彩色照相和FFA特征發(fā)現(xiàn),FFA對(duì)DR的檢測(cè)準(zhǔn)確率高于眼底彩色照相,同時(shí)FFA的檢測(cè)結(jié)果更有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)眼底彩色照相遺漏的周邊部病變[14]。隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷革新,超廣角熒光素血管造影(UWFA)技術(shù)逐漸進(jìn)入人們的視野,它通過(guò)新型的自動(dòng)微血管瘤計(jì)數(shù)技術(shù)證明了微血管瘤數(shù)量的增加與DR嚴(yán)重程度之間存在關(guān)聯(lián)[15]。還有研究發(fā)現(xiàn),PDR患者中央與周邊無(wú)灌注指數(shù)均大于NPDR患者,中央無(wú)灌注區(qū)面積擴(kuò)大與患者黃斑中心凹下視網(wǎng)膜厚度增加和視力下降相關(guān)[16]。盡管其屬于有創(chuàng)操作,造影劑還可能引起過(guò)敏反應(yīng),但它依舊作為評(píng)估DR嚴(yán)重程度的一個(gè)最精準(zhǔn)有力的工具,尤其在威脅視力的DR(VTDR)患者或有臨床意義的黃斑水腫(CSME)患者的診斷或激光光凝治療中更具優(yōu)勢(shì)。

1.3 光學(xué)相干斷層掃描相關(guān)診斷標(biāo)志物

光學(xué)相干斷層掃描(OCT)可對(duì)視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜的各個(gè)層次進(jìn)行高質(zhì)量無(wú)創(chuàng)性成像,臨床常用于視網(wǎng)膜疾病的診斷和監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)。通常將黃斑中心凹1 000～3 000 μm區(qū)域[17]內(nèi)層視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)紊亂(DRIL)看作是DME較為可靠的標(biāo)志物,定義為正常的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層-內(nèi)叢狀層復(fù)合物、內(nèi)核層和外叢狀層結(jié)構(gòu)紊亂,OCT表現(xiàn)為相鄰結(jié)構(gòu)的邊界模糊。DRIL可反映視覺(jué)信息從光感受器到神經(jīng)節(jié)細(xì)胞途徑的破壞。有研究顯示,它的存在可能是DR患者黃斑區(qū)域視網(wǎng)膜毛細(xì)血管出現(xiàn)無(wú)灌注區(qū)的可靠預(yù)測(cè)指標(biāo)[18]。DR患者還表現(xiàn)為外層視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的改變。Maheshwary等[19]研究顯示,視網(wǎng)膜內(nèi)外節(jié)(IS/OS)和外界膜連續(xù)性破壞可作為DR患者視力恢復(fù)欠佳的預(yù)測(cè)因子。OCT上視網(wǎng)膜各層次出現(xiàn)的界限清楚的高反射點(diǎn)與小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和積聚有關(guān),提示視網(wǎng)膜活動(dòng)性炎癥的存在,被視為是DR患者視力預(yù)后不佳的生物標(biāo)志物[20]。在OCT上外界膜(ELM)和橢圓體帶完整性的破壞[21]、黃斑中心凹下神經(jīng)視網(wǎng)膜脫離[22]等改變也受到了臨床醫(yī)生的關(guān)注并可作為DR發(fā)生發(fā)展或監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)的可靠標(biāo)志物。作為供給部分外層視網(wǎng)膜血供的脈絡(luò)膜,其解剖結(jié)構(gòu)或血管系統(tǒng)的破壞也可能影響患者視網(wǎng)膜功能。ünlu等[23]對(duì)DR患眼進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度與DR的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。脈絡(luò)膜血管指數(shù)(CVI)被認(rèn)為是評(píng)估脈絡(luò)膜血流灌注情況相對(duì)穩(wěn)定的指標(biāo),有研究發(fā)現(xiàn),DR患眼的CVI與健康眼相比顯著降低,且隨著DR嚴(yán)重程度的加劇,CVI明顯降低[24],提示CVI的改變可作為DR存在或進(jìn)展的一個(gè)可靠標(biāo)志物。關(guān)于脈絡(luò)膜改變對(duì)DR 的影響目前存在較多爭(zhēng)議,臨床仍需進(jìn)一步研究,探索更為準(zhǔn)確的評(píng)估DR發(fā)生發(fā)展的臨床影像學(xué)標(biāo)志物。

1.4 光學(xué)相干斷層掃描血管造影相關(guān)診斷標(biāo)志物

光學(xué)相干斷層掃描血管造影(OCTA)是新興的一種無(wú)創(chuàng)視網(wǎng)膜微血管可視化方法,可顯示黃斑中心凹無(wú)血管區(qū)(FAZ)、視網(wǎng)膜淺層和深層毛細(xì)血管叢的血管信息。一些定量指標(biāo),如血管密度、血管直徑指數(shù)、分形維數(shù)、無(wú)灌注區(qū)面積和FAZ的面積/圓度等均已被應(yīng)用于DR臨床標(biāo)志物的篩選。Memon等[25]的研究表明,淺層視網(wǎng)膜的血管密度和灌注值隨著DR嚴(yán)重程度的增加而降低,并可能存在FAZ不規(guī)則改變,其面積也隨著疾病嚴(yán)重程度的增加而增加。Lei等[26]研究發(fā)現(xiàn),DR患者的視網(wǎng)膜毛細(xì)血管和大血管的反應(yīng)不同,視網(wǎng)膜大血管直徑每增加1 μm,DME發(fā)病率將增加1.9倍,而淺表毛細(xì)血管擴(kuò)張1 μm,橢圓體帶破壞的發(fā)生率則增加3.9倍,考慮可能與視網(wǎng)膜高灌注引起的小動(dòng)脈和小靜脈擴(kuò)張所導(dǎo)致的黃斑水腫有關(guān),并認(rèn)為毛細(xì)血管的血管直徑是DR分期的潛在可靠指標(biāo)[27]。然而,OCTA在識(shí)別微血管滲漏方面不如FFA靈敏,且操作過(guò)程中要求患者的配合度較高,否則可能存在偽影,一定程度限制了其臨床運(yùn)用的范圍。

1.5 人工智能在DR診斷中的應(yīng)用

面對(duì)龐大的DR患者群體,僅依靠有限的眼底病專(zhuān)科醫(yī)生難以有效應(yīng)對(duì)臨床上DR的篩查、診斷、隨訪等需求。隨著機(jī)器學(xué)習(xí)的迅猛發(fā)展,國(guó)內(nèi)外學(xué)者已廣泛聚焦于人工智能(AI)在眼底疾病的應(yīng)用,并在DR檢測(cè)方面取得了卓越的成績(jī),突顯了其在DR篩查方面的超高效力[28]。有研究結(jié)合影像學(xué)檢查系統(tǒng)將AI技術(shù)與傳統(tǒng)的專(zhuān)家診斷對(duì)比發(fā)現(xiàn),AI系統(tǒng)同傳統(tǒng)的專(zhuān)家診斷具有較高的一致性,并認(rèn)為AI可應(yīng)用于初級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的篩查工作[29]。此外,國(guó)外一項(xiàng)前瞻性多中心研究評(píng)估了由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的基于云視網(wǎng)膜診斷軟件的自動(dòng)DR檢測(cè)系統(tǒng)(EyeArt),結(jié)果顯示,通過(guò)分析眼底彩色照相上的DR改變,該系統(tǒng)在早期輕度DR和晚期VTDR檢測(cè)方面具有較高的安全性和準(zhǔn)確性,能廣泛改善非眼科專(zhuān)業(yè)醫(yī)護(hù)人員對(duì)DM患者的DR篩查和監(jiān)測(cè)[30]。然而,盡管AI在DR篩查中的優(yōu)越性已得到了較多認(rèn)可,但在臨床工作中仍面臨較多的挑戰(zhàn),如數(shù)據(jù)獲取、分析指標(biāo)、機(jī)器算法、經(jīng)濟(jì)效益、相關(guān)的法律和道德問(wèn)題。但是,隨著AI技術(shù)的不斷更新,憑借其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)定會(huì)突破重重阻礙服務(wù)于臨床,為DR患者的診斷和治療提供幫助。

2 DR相關(guān)分子生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

DR是多因素作用所導(dǎo)致的疾病,僅單一的致病因素尚不能全面地解釋其發(fā)病機(jī)制。隨著DR患病率的增加,高通量的組學(xué)技術(shù)從多因素水平探索DR的致病機(jī)制成為熱點(diǎn),以尋找更加精準(zhǔn)的DR風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)標(biāo)志物。

2.1 基因組學(xué)分子標(biāo)志物

DM屬于多基因遺傳病,連鎖分析、候選基因關(guān)聯(lián)和全基因組關(guān)聯(lián)研究均表明,遺傳因素在DR的發(fā)病中起著重要作用,尋找DR發(fā)病易感基因引起了較多關(guān)注[31-32]。據(jù)估計(jì),DR的遺傳率為27.0%,而PDR的遺傳率則高達(dá)52.0%[33]。Li等[34]通過(guò)甲基化芯片評(píng)估2型DM患者的超過(guò)85萬(wàn)個(gè)基因位點(diǎn),首次在2型DM患者中檢測(cè)到與DR相關(guān)的差異甲基化區(qū)域和差異甲基化位點(diǎn)(DMS),結(jié)果顯示,S100A13基因中的DMS是DR的潛在生物標(biāo)志物。葉酸主要在細(xì)胞分裂和分化中起作用,其中亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)C677T的紊亂將會(huì)導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生。一項(xiàng)基于我國(guó)人群的薈萃分析表明,MTHFR C677T多態(tài)性增加了DR的患病風(fēng)險(xiǎn)[35]。隨著新一代全基因組外顯子測(cè)序技術(shù)、數(shù)據(jù)分析的發(fā)展和研究樣本的擴(kuò)增,基因組學(xué)研究將有助于發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

2.2 轉(zhuǎn)錄組學(xué)分子標(biāo)志物

轉(zhuǎn)錄組學(xué)是從RNA水平研究生命體基因表達(dá)的情況,隨著測(cè)序技術(shù)的逐漸成熟,測(cè)序結(jié)果提供了更加精確和全面的DR早期分子標(biāo)志物。由于DR早期的組織學(xué)標(biāo)志是選擇性周細(xì)胞丟失,Rangasamy等[36]運(yùn)用RNA測(cè)序和qPCR分析對(duì)DM小鼠模型中分離的視網(wǎng)膜周細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析,差異表達(dá)分析顯示,217個(gè)基因,如ext2基因、B3gat3基因、Gpc6基因、PIP5K1C基因和Pten基因表達(dá)顯著上調(diào),495個(gè)基因,如NOTCH3基因、XBP1基因、Gpc4基因、Atp1a2基因和AKT3基因表達(dá)下調(diào),并進(jìn)一步驗(yàn)證了NOTCH3基因在DR小鼠血-視網(wǎng)膜屏障改變中的作用。Shao等[37]則通過(guò)轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析經(jīng)低糖、高糖環(huán)境處理后人視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞,獲得和轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(TTR)相關(guān)的非編碼RNA(LncRNAs)和mRNA,首次構(gòu)建了LncRNA-mRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò),并獲得了853個(gè)TTR-mRNAs和48個(gè)TTR-LncRNAs,其功能涉及細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、炎癥信號(hào)通路、氧化應(yīng)激反應(yīng)、新生血管和自噬,并證實(shí)LncRNAs MSTRG.15047.3和LncRNAs AC008403.3在DR患者房水和血清中的表達(dá)水平均顯著高于正常對(duì)照組,LncRNAs FRMD6-AS2的表達(dá)水平顯著低于正常對(duì)照組。

2.3 蛋白質(zhì)組學(xué)分子標(biāo)志物

技術(shù)的進(jìn)步使得以全面的蛋白質(zhì)性質(zhì)研究為基礎(chǔ)的高通量蛋白質(zhì)組學(xué)研究成為可能,通過(guò)檢測(cè)諸如房水、淚液、血清和玻璃體液等生物體液可以發(fā)現(xiàn)相關(guān)生物標(biāo)志物。Song等[38]研究發(fā)現(xiàn),DR患者房水中白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8、IL-10、VEGF、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)等8種細(xì)胞因子在疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮一定作用,并可作為判斷DR嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物和潛在治療靶點(diǎn)。此外,淚液中的脂質(zhì)運(yùn)載蛋白1抗體、乳轉(zhuǎn)鐵蛋白、溶菌酶C、內(nèi)毒素、脂蛋白A和免疫球蛋白λ鏈[39-40]等也參與DR的進(jìn)展。由于淚液未與視網(wǎng)膜系統(tǒng)直接接觸,能否通過(guò)檢測(cè)淚液蛋白成分來(lái)預(yù)測(cè)視網(wǎng)膜病變情況尚存在爭(zhēng)議。但考慮到DR患者視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)的改變可以調(diào)節(jié)淚液的分泌,即使它未與視網(wǎng)膜直接接觸,一定程度上也可反映視網(wǎng)膜的改變。溫德佳等[41]通過(guò)液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)分析了28例PDR患者和4例玻璃體混濁患者的玻璃體,并經(jīng)過(guò)通路富集分析發(fā)現(xiàn),Chemerin、Sema 4B、ApoB和HSP70可作為防治PDR的新靶點(diǎn)。通過(guò)全面揭示組織或細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的表達(dá)狀況,臨床已運(yùn)用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)了多種疾病的分子標(biāo)志物。因此,靈敏度高、特異性強(qiáng)的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展有望為尋找可預(yù)測(cè)DR風(fēng)險(xiǎn)的潛在標(biāo)志物提供有力的理論依據(jù)和解決途徑。

2.4 脂質(zhì)組學(xué)分子標(biāo)志物

脂質(zhì)組學(xué)不僅提供關(guān)于單個(gè)脂質(zhì)本身的信息,還提示特定脂質(zhì)缺乏對(duì)整個(gè)生物體的影響[42]。有研究表明,DR與脂質(zhì)代謝紊亂高度相關(guān)[43]。Koehrer等[44]將對(duì)照組和不同階段的DR患者紅細(xì)胞膜進(jìn)行脂質(zhì)體分析,結(jié)果顯示,各階段DR患者紅細(xì)胞磷脂和多不飽和脂肪酸均低于對(duì)照組。早期DR患者的主要病理特征是視網(wǎng)膜微血管高通透性,Ibrahim等[45]通過(guò)對(duì)人視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞脂質(zhì)體進(jìn)行篩選發(fā)現(xiàn),12/15-脂氧合酶可能通過(guò)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶依賴(lài)機(jī)制參與DR的發(fā)生。脂質(zhì)作為一種能量?jī)?chǔ)存形式,參與細(xì)胞活動(dòng)的調(diào)節(jié),由于脂質(zhì)分子結(jié)構(gòu)具有多樣性、復(fù)雜性等特點(diǎn),目前對(duì)脂質(zhì)代謝網(wǎng)絡(luò)和功能調(diào)控機(jī)制的研究不夠深入。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來(lái),脂質(zhì)組學(xué)將被廣泛應(yīng)用于生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和研究調(diào)控DR的病理生理機(jī)制。

2.5 代謝組學(xué)分子標(biāo)志物

代謝物被認(rèn)為是基因表達(dá)的終產(chǎn)物,與細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及其他外界因素的影響密切相關(guān),反映了細(xì)胞所處的環(huán)境,通過(guò)對(duì)代謝產(chǎn)物的深入研究,可以判斷機(jī)體的狀態(tài)。代謝組學(xué)是對(duì)某一生物或細(xì)胞在某一特定生理時(shí)期內(nèi)所有低分子量(相對(duì)分子質(zhì)量<1 000)代謝產(chǎn)物同時(shí)進(jìn)行定性和定量分析的一門(mén)新興學(xué)科,借助高通量檢測(cè)和數(shù)據(jù)處理手段,以信息建模與系統(tǒng)整合為目標(biāo)的系統(tǒng)生物學(xué)的一個(gè)分支[46]。Jin等[47]基于核磁共振的代謝組學(xué)研究方法,在老年性白內(nèi)障、老年性白內(nèi)障合并DM或DR患者的房水樣本中發(fā)現(xiàn)了25種主要代謝物,進(jìn)一步的代謝通路分析顯示,丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝在DR的發(fā)生發(fā)展中活性較高,因此,臨床可結(jié)合患者房水中一些小分子代謝物的改變來(lái)預(yù)測(cè)老年性白內(nèi)障或合并DM患者術(shù)后DR發(fā)生發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。Wang等[48]則運(yùn)用氣相色譜-飛行時(shí)間質(zhì)譜聯(lián)用方法在DR患者和非DM患者的玻璃體和房水樣本中發(fā)現(xiàn)了11種新的代謝產(chǎn)物,并通過(guò)代謝通路分析闡述了糖異生、抗壞血酸-醛酸代謝、纈氨酸-亮氨酸-異亮氨酸生物合成和精氨酸-脯氨酸的代謝異常在DR病程中的作用,認(rèn)為它們可能為發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)DR的診斷標(biāo)志物和探索發(fā)病機(jī)制提供新的方向。但考慮到房水、玻璃體等生物樣本獲取過(guò)程的有創(chuàng)性,一定程度上限制了其在臨床篩查中的廣泛應(yīng)用。國(guó)外有研究對(duì)DR患者和DM對(duì)照者的血漿樣本進(jìn)行了非靶向代謝組學(xué)分析,結(jié)果顯示,126項(xiàng)代謝特征存在顯著差異,而通路分析顯示,精氨酸、瓜氨酸、谷氨酸半醛和脫羥基肉堿是造成這些途徑差異的關(guān)鍵代謝物[49]。代謝物作為基因組學(xué)的下游產(chǎn)物,最接近疾病表型,通過(guò)檢測(cè)DR患者的某些代謝產(chǎn)物尋找DR早期的生物標(biāo)志物可開(kāi)發(fā)一種較為完善的疾病診斷方法。

2.6 多組學(xué)技術(shù)在DR中的應(yīng)用

隨著測(cè)序技術(shù)、質(zhì)譜分析和生物信息學(xué)分析等技術(shù)的飛速進(jìn)步,組學(xué)技術(shù)已廣泛應(yīng)用于眼科領(lǐng)域,極大地推動(dòng)了眼科學(xué)的發(fā)展,然而由于多因素疾病的復(fù)雜性,單一的組學(xué)技術(shù)并不能全面解釋疾病的發(fā)病機(jī)制。因此,采用先進(jìn)的高通量測(cè)序和質(zhì)譜等組學(xué)技術(shù),整合多組學(xué)的數(shù)據(jù)和知識(shí),系統(tǒng)地以動(dòng)態(tài)、交互的思想揭示生命活動(dòng)規(guī)律。有研究已將所取得的數(shù)據(jù)資源作為公開(kāi)數(shù)據(jù)庫(kù)向公眾開(kāi)放[50],這一舉措改變了單一組學(xué)研究的局限性。也有研究將腸道微生物組學(xué)和代謝組學(xué)技術(shù)相結(jié)合研究發(fā)現(xiàn),PDR患者的腸道細(xì)菌豐度和菌群多樣性顯著降低,而微生物分類(lèi)多樣性的喪失常被認(rèn)為與系統(tǒng)性炎癥有關(guān)[51]。Wang等[52]整合轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的方法,在大鼠和人類(lèi)的視網(wǎng)膜中均發(fā)現(xiàn)了miR-143顯著富集,并通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞基質(zhì)黏附和調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)因子-1信號(hào)通路對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞活性產(chǎn)生負(fù)面影響,參與DR視網(wǎng)膜新生血管的形成。然而,一系列挑戰(zhàn)也隨著多組學(xué)技術(shù)的發(fā)展應(yīng)運(yùn)而生,如由于原始數(shù)據(jù)量龐大往往需要專(zhuān)業(yè)的生物信息人員先進(jìn)行預(yù)處理、缺乏對(duì)跨組學(xué)研究的計(jì)算及分析方法等。因此,還需要進(jìn)一步的努力來(lái)發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證生物標(biāo)志物作為診斷DR的有力工具,以便深入理解其發(fā)病機(jī)制從而創(chuàng)造早期個(gè)性化干預(yù)的機(jī)會(huì)。

3 結(jié)束語(yǔ)

機(jī)體長(zhǎng)期處于高血糖的狀態(tài)下時(shí)2型DM患者最終可并發(fā)DR,然而,由于經(jīng)濟(jì)或認(rèn)知原因尚存在一些未被確診的2型DM患者,往往以視力下降等眼部癥狀首診于眼科,這可能會(huì)導(dǎo)致部分患者錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)。因此,尋找能夠預(yù)測(cè)DR發(fā)生發(fā)展的相關(guān)影像學(xué)和生物分子標(biāo)志物對(duì)于患者的篩查、治療和隨訪均非常重要?？紤]到生物過(guò)程本身的復(fù)雜性,單一的標(biāo)志物難以全面準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)DR發(fā)生發(fā)展,應(yīng)結(jié)合多組學(xué)技術(shù)及相關(guān)影像學(xué)標(biāo)志物從而開(kāi)發(fā)出更精準(zhǔn)的可預(yù)測(cè)DR發(fā)生發(fā)展的特異性標(biāo)志物,最大程度地保留患者的視力并減輕家庭及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。