吳志麗，徐 嵐

（1．汕頭大學醫(yī)學院，廣東 汕頭 515041；2．汕頭大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，廣東 汕頭 515041）

根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構（World Health Organization International Agency for Research on Cancer，IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥數(shù)據(jù)，全球女性宮頸癌新發(fā)病例和死亡病例分別為60.41萬例和34.18萬例，是威脅全世界女性健康和生命安全的第四大惡性腫瘤；而在我國，2020年宮頸癌新發(fā)病例數(shù)為10.97 萬例，是女性第6 位高發(fā)惡性腫瘤[1]。近年來，宮頸癌發(fā)病率呈逐年上升和發(fā)病年輕化的趨勢，若不及時治療干預，將對患者生命安全造成嚴重威脅[2-3]。大量數(shù)據(jù)顯示[4-5]，超過90%的宮頸癌發(fā)病者均伴有高危型人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染。高危型HPV感染與宮頸癌發(fā)生發(fā)展之間的關系早在20 世紀70 年代就被研究者發(fā)現(xiàn)，并提出高危型HPV的持續(xù)感染是導致宮頸癌變的主要危險因素及致病原因。因此，在臨床對育齡期女性開展規(guī)范的HPV檢測和宮頸細胞學篩查，可以及早篩查出具有宮頸癌高發(fā)風險的人員，對宮頸癌的早期診斷早期治療等具有重要意義；而早期診斷和早期治療可以明顯提高宮頸癌患者的治愈率和遠期生存質(zhì)量[6-7]。鑒于HPV 感染與宮頸癌之間的關系，及早開展HPV 疫苗接種可以有效預防高危型HPV 感染進而阻止宮頸癌的發(fā)生。本文將對目前臨床常用的宮頸癌篩查方法及HPV疫苗的臨床應用和研究進展情況做一綜述，以期提高人群對宮頸癌篩查和預防的認知，預防和降低宮頸癌的發(fā)生率，保護女性生命健康。

1 宮頸癌早期篩查方法

1.1 宮頸細胞學檢查

宮頸細胞學檢查是宮頸癌篩查的常用方法，主要有巴氏涂片法（Pap Smear）和液基薄層細胞學檢查（thin-prep cytologic test，TCT）。

1.1.1 巴氏涂片法20 世紀20 年代，美國康奈爾醫(yī)學院的George N. Papanicolaou 發(fā)現(xiàn)，采用簡單的涂片方法，在顯微鏡下觀察從陰道和宮頸脫落的細胞形態(tài)，可以在早期對宮頸癌進行篩查。這一成本低廉、容易操作、準確性較高的宮頸癌篩查方法在世界范圍得到廣泛應用，使宮頸癌患者可以在發(fā)病早期即得到診斷，該方法即巴氏涂片法。巴氏涂片法是通過使用木制刮板以宮頸外口為圓心輕輕刮取宮頸鱗柱交界處一圈，將刮取的脫落細胞均勻涂在載玻片上制備成宮頸抹片進行巴氏染色，再置于顯微鏡下進行檢查，是發(fā)現(xiàn)宮頸脫落細胞極早期病變的一種臨床篩查手段[8]。過去的幾十年，巴氏涂片做為宮頸癌的篩查方法被廣泛應用，有效降低了宮頸癌的發(fā)病率和死亡率。但巴氏涂片檢查方法所獲得的宮頸脫落細胞量不夠充足和全面，很多研究發(fā)現(xiàn)巴氏涂片檢查結果與宮頸活檢組織病理結果符合率不高，在宮頸癌診斷中存在一定的局限性，容易引起臨床宮頸癌的漏診和誤診[9]，因此，目前臨床上已較少使用。

1.1.2 液基薄層細胞學液基薄層細胞學是通過將“細胞刷”置于子宮頸管內(nèi)，達子宮頸外口上方10 mm左右，在子宮頸管內(nèi)旋轉數(shù)圈后取出以采集宮頸及宮頸管脫落細胞，并將“細胞刷”上的標本洗脫于保存液中，通過試劑的作用將組織標本中的有效細胞分離出來，并經(jīng)過濾、離心、分層等方法將分泌物中的宮頸脫落上皮細胞與黏液、血液等雜質(zhì)分離，避免了常規(guī)刮片中因黏液、血液及炎癥細胞的遮蓋而導致的漏診。該方法制成的薄層涂片，細胞結構清晰，背景干凈，異常細胞容易被觀察和發(fā)現(xiàn)，提高了檢出病變宮頸上皮細胞的敏感性[10-11]。此外，該技術一次取樣可多次重復制片并可供作高危型HPV檢測和自動閱片。

細胞學診斷的報告形式主要有兩種，分級診斷和描述性診斷。國際癌癥協(xié)會于1991 年對子宮頸/陰道細胞學的診斷報告正式采樣了TBS（the Bethesda system）分類法，即描述性診斷。TBS 描述性診斷報告主要包括以下內(nèi)容：1）未見上皮內(nèi)病變細胞和惡性細胞；2）上皮細胞異常，包括①鱗狀上皮細胞異常：非典型鱗狀細胞（atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US）、低級別鱗狀上皮內(nèi)病變（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）、高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）、鱗狀細胞癌；②腺上皮細胞改變：不典型腺上皮細胞（AGC）、腺原位癌（AIS）、腺癌；③其他惡性腫瘤：原發(fā)于子宮頸和子宮體的不常見腫瘤及轉移癌。

高燕[12]分析TCT 細胞學檢測在子宮頸癌癌前病變篩查中的應用價值，結果顯示，TCT細胞學檢查結果準確率、敏感度及特異度均高于巴氏涂片法，充分說明TCT細胞學檢查在宮頸病變應用中價值較高，能夠盡早發(fā)現(xiàn)宮頸病變，降低宮頸癌發(fā)生風險。分析其原因可知傳統(tǒng)巴氏涂片法易受黏液、血液及炎癥等因素影響，導致樣本較為模糊，極易出現(xiàn)檢驗誤差。而TCT細胞學檢測儀中使用特制的細胞刷，可更好的獲取宮頸管內(nèi)細胞，避免受到黏液等陰道分泌物的干擾，將樣本細胞收集至專用保存液中，極大程度上保留了細胞天然形態(tài)，維持其機械均勻分散狀態(tài)。另TCT檢查玻片樣面較為清晰，且樣本分布較為均勻，出現(xiàn)阻礙觀察成分較少，可更好的提升檢測精確度，與傳統(tǒng)涂片法檢測相比重復性更高。

杜亞娟等[13]通過對比TCT 與巴氏涂片的宮頸病變陽性檢出率及標本滿意度發(fā)現(xiàn)，TCT對宮頸病變進行檢測的陽性檢出率顯著高于巴氏涂片，TCT 標本滿意率顯著高于巴氏涂片且TCT總體病理結果符合率較巴氏涂片更高。

1.2 醋酸或碘染色后肉眼觀察

醋酸或碘染色后肉眼觀察（visual inspection with acetic acid/Lugol's iodine，VIA/VILI）包括醋酸實驗和碘實驗。醋酸實驗是指用3%～5%的醋酸棉球浸濕子宮頸表面并維持1 min，宮頸組織中核質(zhì)比增加的異常鱗狀上皮細胞會出現(xiàn)暫時的白色，即醋酸白反應，而周圍的正常鱗狀上皮則保留其原有的粉紅色。醋酸反應出現(xiàn)或消失的速度隨病變類型的不同而不同。通常情況下，病變級別越高，醋酸白出現(xiàn)得越快，持續(xù)時間也越長。碘試驗是指用沾有復方碘溶液（lugol's碘溶液）的棉球浸濕子宮頸上皮，富含糖原的成熟鱗狀上皮細胞會被碘液染成棕褐色，而柱狀上皮、未成熟化生上皮、角化上皮及不典型增生上皮不含糖原，涂碘液后往往不著色。在目前的子宮頸癌篩查技術中，VIA/VILI法是一項操作簡單、成本較低且方便快速的篩查方法，但其敏感度和特異度容易受到篩查操作人員主觀認識和臨床經(jīng)驗的影響，效果不穩(wěn)定[14]。趙宇倩等[15]研究我國不同經(jīng)濟水平地區(qū)的真實醫(yī)療條件中宮頸癌及癌前病變篩查干預技術的應用和效果，結果顯示與傳統(tǒng)細胞學篩查比較，VIA/VILI的檢出率較高，但低于HPV檢測篩查組，在我國兩癌篩查工作中，經(jīng)濟條件較差的地區(qū)可選用VIA/VILI 進行初篩。Xie 等[16]的研究表明，VIA/VILI法篩查的成本效果、成本效用和凈效益均優(yōu)于TCT和HPV檢測，可推薦在醫(yī)療資源匱乏、子宮頸癌發(fā)病率高的地區(qū)使用。世衛(wèi)組織也建議在尚不能進行HPV DNA檢測的地區(qū)，在一般婦女和艾滋病毒感染者中，每3年進行一次定期篩查，VIA/VILI或細胞學作為主要篩查檢測[17]。

1.3 HPV-DNA檢測

早在20 世紀70 年代，德國病理學家Harald zur Hausen 就通過多年的觀察研究發(fā)現(xiàn)HPV感染與宮頸癌發(fā)病密切相關，并于2006 年發(fā)表了著作Human Pathogenic Papilloma-viruses，Hausen 教授也因為此項重大發(fā)現(xiàn)獲得了2008 年的諾貝爾生理學/醫(yī)學獎。此后大量研究證實高危型HPV 持續(xù)感染是宮頸癌的主要致病因素；目前，臨床已檢測出200 多種HPV 基因型，根據(jù)HPV 感染與宮頸癌發(fā)生風險的關系，將HPV 分為高危型和低危型。研究發(fā)現(xiàn)在99.7%的宮頸癌標本中存在高危型HPV感染，其中約70%與16型和18型HPV 感染有關，另有其他18種高危型HPV 感染與宮頸癌的發(fā)生存在直接相關性。2021 年發(fā)布的《世界衛(wèi)生組織宮頸癌前病變篩查和治療指南第二版》中明確指出，建議將HPV DNA 檢測作為主要的宮頸癌篩查方法，一般婦女人群中使用HPV DNA 檢測作為初級篩查試驗時，應從30歲開始（有性生活的女性從21歲開始），篩查陰性者每5 到10 年定期篩查一次；HIV 感染婦女人群，應從25 歲開始，篩查陰性者每3年定期篩查一次[18]。

閆瓊瓊等[10]通過對比分析發(fā)現(xiàn)，液基細胞學檢測的敏感度、準確度分別為83.23%、87.45%；HPV 檢測的敏感度、準確度分別為84.34%、89.56%；而兩種聯(lián)合檢查的敏感度、準確度分別為94.12%、93.67%。兩者聯(lián)合檢查的敏感度與準確度均高于單一檢查方式，其差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。宮頸癌前病變篩查中TCT、HPV聯(lián)合陰道鏡可有效提高宮頸癌前病變的檢出率，降低漏診率。

臨床上對于細胞學篩查陰性且高危型HPV篩查陽性者應根據(jù)不同情形安排進一步檢查方案，如果為HPV 16/HPV 18陽性則需直接轉陰道鏡檢查和宮頸活檢，而非HPV 16/HPV 18陽性者可于一年后復查；對于細胞學篩查結果提示意義不明確的非典型鱗狀上皮細胞及以上異常且HPV陽性或低級別鱗狀上皮內(nèi)病變及以上者需行陰道鏡檢查和宮頸活檢；65歲以上婦女，若過去20 年有規(guī)范的陰性篩查結果，無高級別病變史可終止篩查；任何年齡婦女若因良性疾病已行全子宮切除、并無高級別病變史，也可終止篩查[18]。

雖然高危型HPV感染會增加宮頸癌發(fā)生風險，但并不意味只要感染高危型HPV，就一定會發(fā)展成宮頸癌；事實上，70%～80%的女性在其一生中都曾感染過HPV，絕大多數(shù)感染者可以通過自身的免疫力在感染后的1～2年內(nèi)能自行清除病毒。只有10%～15%的患者才會因持續(xù)感染高危型HPV，使宮頸上皮細胞發(fā)生不同程度的內(nèi)瘤樣病變，最終發(fā)展到宮頸癌變。

1.4 HPV E6/E7 mRNA檢測

目前，臨床上主要應用HPV-DNA 的檢測作為宮頸癌篩查手段，其中80%左右的高危型HPV DNA 檢測陽性者為暫時性感染或一過性感染，只有15%～20%持續(xù)感染高危型HPV 患者將來可能發(fā)展成宮頸癌前病變或宮頸癌，那么，如何預測哪些人群感染高危險HPV 后會發(fā)展為癌前病變或宮頸癌的風險呢？Rossi 等[19]的研究表明，高危型HPV 感染進展至宮頸癌需要E6、E7癌基因參與，其可利用鈍化腫瘤抑制蛋白刺激異常細胞增殖，進而發(fā)生癌變；研究還發(fā)現(xiàn)HPV E6/E7 mRNA 的表達量與宮頸病變呈正相關。王蘭英等[20]的研究中提到HPV E6/E7 mRNA 檢測較HPV DNA 更有助于區(qū)分宮頸病變的嚴重程度，武振宇[21]通過對HPV E6/E7 mRNA表達水平與宮頸病變嚴重程度的關系研究也得出相似的結論，即宮頸疾病的病變程度隨HPV E6/E7 mRNA 拷貝數(shù)增加呈現(xiàn)增加趨勢，由此提出HPV E6/E7 mRNA檢測可以作為臨床潛在的預測子宮頸癌的生物學標志物，能為患者臨床診斷治療提供科學依據(jù)，防止HPV一過性感染而引起過度陰道鏡轉診[22]。林茂華等[23]通過研究發(fā)現(xiàn)HPV E6/E7 mRNA 檢測在預測子宮頸上皮內(nèi)病變的敏感性達92.7%，具有極高的敏感度。因此，在臨床上，對于高危型HPV DNA陽性患者，我們可以通過HPV E6/E7 mRNA檢測來作為病情進展預測的參考依據(jù)，改善患者的管理，提高臨床診斷的敏感性和準確性，同時減少了假陽性的病例以及不必要的陰道鏡轉診和患者心理壓力。

1.5 陰道鏡檢查

陰道鏡（colposcope）于1925年由德國學者Hans Hinselman發(fā)明，其具有顯微放大功能，經(jīng)陰道鏡檢查可將觀測部位的圖像放大10～60 倍[24]，針對外陰、陰道和宮頸檢查時可以發(fā)現(xiàn)肉眼無法識別的微小病變。陰道鏡檢查時將充分暴露的陰道和子宮頸表面圖像放大數(shù)倍至數(shù)十倍，直接觀察這些部位的上皮形態(tài)和結構，聯(lián)合醋酸白試驗、盧戈氏液染色和綠色熒光檢測，可以更加清晰地觀察到宮頸表面的可疑病變位點和變異的血管形態(tài)，再進行可疑位點活檢，從而提高宮頸活檢部位的準確率和宮頸癌的檢出率，是早期確診宮頸癌的有效手段；經(jīng)過半個多世紀的臨床應用和發(fā)展，陰道鏡檢查聯(lián)合宮頸活檢和組織病理學檢查目前已成為臨床宮頸癌、陰道癌、外陰癌、肛門癌等的早期診斷方法。但陰道鏡檢查并不是宮頸癌的常規(guī)篩查選項，只適用于篩查發(fā)現(xiàn)異常者，如HPV 檢測16/18 型陽性者、其他高危HPV型別檢測陽性且伴細胞學ASC-US及以上病變者、細胞學LSIL及以上的篩查結果時。因此，陰道鏡檢查為臨床診斷宮頸癌前病變和早期宮頸癌提供可靠的參考，對宮頸癌前病變和早期宮頸癌的干預和早期治療提高宮頸早期病變的治療成功率奠定了基礎[25-26]。

孫昊等[27]分析復方醋酸染色聯(lián)合陰道鏡檢查在宮頸癌前病變篩查中的價值，發(fā)現(xiàn)VIA聯(lián)合陰道鏡檢查用于宮頸癌前病變的篩查與TCT聯(lián)合HPV篩查所得結果基本相似。VIA聯(lián)合經(jīng)嚴格質(zhì)控的陰道鏡檢查可用于經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)女性宮頸癌的篩查?？盗醄28]關于陰道鏡下行宮頸活檢、人乳頭瘤病毒檢測和液基細胞學檢查三種方法篩查宮頸癌研究結果顯示，HPV病毒檢測聯(lián)合陰道鏡下行宮頸活檢檢出宮頸病變準確度較高，可達88%，而采用HPV檢測、TCT篩查聯(lián)合陰道鏡下宮頸活檢三項聯(lián)合檢測，檢出宮頸病變準確度達100%，未發(fā)現(xiàn)漏診及誤診，表明陰道鏡檢查聯(lián)合HPV檢測和TCT篩查能夠有效提高宮頸病變檢出率，有助于盡早發(fā)現(xiàn)宮頸病變，為臨床及早干預和早期治療提供寶貴的時間窗口。采用陰道鏡下活檢可以利用電子陰道鏡顯微放大的功能直接清晰地觀察早期宮頸癌前病變在宮頸表面的細微變化，明顯提高了病變位點的檢出靈敏度，同時可以準確定位活檢的具體部位。由此可見，HPV檢測和TCT篩查聯(lián)合陰道鏡檢查可以使宮頸癌的篩查準確度更高，值得臨床應用推廣。

1.6 組織病理學檢查

組織病理學檢查是確診子宮頸鱗狀上皮細胞內(nèi)病變的可靠方法，是診斷宮頸病變的“金標準”，可有效提高宮頸癌前病變和早期宮頸癌的檢出率，更好地明確病灶范圍及病變程度等信息[29]。任何肉眼可疑病灶，或陰道鏡診斷為高級別病變者均應行單點或多點活檢。若需要了解子宮頸管的病變情況，應同時行子宮頸管搔刮術（endocervical curettage，ECC）。但因組織病理學檢查屬有創(chuàng)操作，加之病理學檢查的準確性與取材有關，如未取到病變組織，可能出現(xiàn)漏檢的情況，故其在臨床應用中也存在局限性。

2 宮頸癌的預防

宮頸癌是可以預防的腫瘤，其預防主要通過三級預防來實現(xiàn)。一級預防是推廣HPV 預防性疫苗接種，通過阻斷HPV 感染預防子宮頸癌的發(fā)生；二級預防是普及規(guī)范子宮頸癌篩查，早期發(fā)現(xiàn)子宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變（cervical squamous intraepithelial lesion，SIL）；三級預防是及時治療高級別病變，阻斷子宮頸浸潤癌的發(fā)生。因此，廣泛開展預防子宮頸癌相關知識的公眾宣傳教育，提高女性預防性HPV疫苗接種率，規(guī)范進行宮頸癌篩查，建立健康的生活方式，是預防宮頸癌發(fā)生的重要途徑。

世界衛(wèi)生組織在2020 年11 月17 日正式啟動“加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略”，提出到2030年全球消除宮頸癌。WHO明確指出“消除（elimination）”與“消滅（eradication）”的含義不同，消除是指公共衛(wèi)生問題的層面，而消滅一般指病原學的角度[30]。具體來說，消滅是將病原微生物從自然界完全清除，而消除是指WHO 為一種特定疾病制定的全球可考量的控制目標，在實現(xiàn)消除目標后，必須繼續(xù)采取控制措施以維持消除的狀態(tài)[30]。必須指出的是，在當前的技術條件下“消滅”宮頸癌是不可行的，因為目前可及的HPV 疫苗不能預防所有高危HPV 型別，少數(shù)接種過HPV 疫苗的女性在感染了非疫苗保護型別的高危HPV類型后仍可能罹患宮頸癌[30]。WHO建議將宮頸癌作為公共衛(wèi)生問題予以消除定義為發(fā)病率降低至4/10萬以下[31]。為實現(xiàn)消除目標，WHO 強調(diào)了達到2030 年戰(zhàn)略目標值的重要性，包括為90%的適齡女孩在15 歲之前接種HPV 疫苗，為70%的35和45歲女性提供高效的宮頸癌篩查，并為90%診斷為宮頸癌或癌前病變的女性提供規(guī)范治療和管理[31]。

我國政府高度重視廣大婦女的健康問題，在2016年印發(fā)的《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》中提出要提高婦女常見病篩查率和早診早治率，在2021 年印發(fā)的《中國婦女發(fā)展綱要（2021—2030 年）》提出“要增強宮頸癌綜合防治能力，適齡婦女宮頸癌人群篩查率達到70%以上”。為積極響應世界衛(wèi)生組織提出的“加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略”，加快我國宮頸癌消除進程，保護和增進廣大婦女健康，2023年1月20日，國家衛(wèi)健委等十部門印發(fā)《加速消除宮頸癌行動計劃（2023—2030 年）》，計劃明確提出疫苗接種率、宮頸癌篩查率階段性目標。到2025 年，試點推廣適齡女孩HPV 疫苗接種服務；適齡婦女宮頸癌篩查率達到50%；宮頸癌及癌前病變患者治療率達到90%。到2030年，持續(xù)推進適齡女孩HPV 疫苗接種試點工作；適齡婦女宮頸癌篩查率達到70%；宮頸癌及癌前病變患者治療率達到90%[32]。

2.1 預防性HPV疫苗

自科學家發(fā)現(xiàn)HPV 感染與宮頸癌發(fā)生之間的明確關系后，澳大利亞昆士蘭大學的伊恩·弗雷澤（Ian Frazer）教授和華人科學家周?。↗ian Zhou）博士就開始研究如何制備HPV疫苗以預防宮頸癌的發(fā)生；隨后，昆士蘭大學的研究團隊與喬治敦大學醫(yī)學中心、羅切斯特大學和美國國家癌癥研究所的團隊合作，發(fā)現(xiàn)以HPV 衣殼蛋白L1、L2 組裝形成的病毒樣顆粒（virus-like particle，VLP）作為抗原，可以誘導機體產(chǎn)生特異性中和抗體。因HPV 為無包膜的帶有兩個衣殼結構蛋白（L1 與L2）的小型病毒，其中L1蛋白可在無病毒基因組的情況下行自我裝配，從而形成病毒樣顆粒，L1 病毒樣顆?？梢杂行岢蔋PV 抗原，但不攜帶HPV病毒，是HPV疫苗制備中最常使用的免疫原[33]。經(jīng)過多年不懈研究最終成功研制出HPV疫苗。

HPV 疫苗是人類首個可以預防癌癥的疫苗，通過接種HPV 疫苗不僅有助于預防HPV 感染，還可有效預防宮頸癌的發(fā)生。世界衛(wèi)生組織認為，除了調(diào)整生活行為方式外，HPV疫苗接種是宮頸癌最有效的一級預防措施，即病因學預防。目前已有上市應用多年的預防性HPV疫苗和尚在研究之中的治療性HPV疫苗兩種。

2006 年美國默沙東制藥公司生產(chǎn)的四價HPV 預防疫苗加德西（Gardasil）獲得了FDA的批準，開始在臨床推廣應用；2007年英國制藥公司葛蘭素史克生產(chǎn)了希瑞適（Cervarix）二價HPV預防疫苗，2009 年10 月，希瑞適被批準在美國使用；2014 年12月默沙東公司研發(fā)出九價HPV疫苗（Gardasil 9）并獲得FDA批準上市；2019 年12 月底我國首個國產(chǎn)二價人乳頭瘤病毒疫苗馨可寧（Cecolin）由廈門萬泰滄海生物技術有限公司研制生產(chǎn)成功并獲批上市，成為全球第三個可以生產(chǎn)預防性HPV 疫苗的國家。

目前上市的HPV疫苗有3種類型，分別是HPV二價、四價和九價疫苗，其中二價疫苗可以預防HPV 16 和HPV 18 感染，研究資料表明超過70%的宮頸癌都是由這兩種型別的HPV病毒感染引起的；四價疫苗能預防6、11、16、18 型HPV 感染，其中HPV 6和HPV 11不屬于宮頸癌高危型HPV病毒，但是會引起尖銳濕疣，因此，在預防宮頸癌的效能上，HPV二價疫苗和四價疫苗是等效的，即可以預防70%的宮頸癌發(fā)生；九價疫苗能預防6、11、16、18、31、33、45、52、58型HPV感染，可以預防90%的宮頸癌發(fā)生。HPV疫苗除了可以用于預防HPV引起的宮頸癌外，還可以有效預防外陰癌、陰道癌、肛門癌、生殖器疣、及癌前病變或不典型病變等。

研究表明HPV 疫苗適用于9～45 歲女性接種，2020 美國癌癥協(xié)會優(yōu)先推薦9～12 歲之間的女孩進行常規(guī)HPV 疫苗接種，鼓勵醫(yī)療保健者在目標人群9歲或10歲時提供HPV疫苗，并建議26 歲及以下未接種疫苗的所有人接種疫苗。大量的數(shù)據(jù)顯示，女性越早接種HPV疫苗，越能在預防宮頸癌中受益。

王婷等[34]分析HPV疫苗接種對高危婦女人群預防效果的影響，結果顯示，已接種HPV 疫苗的女性發(fā)生HPV 持續(xù)感染、機會感染及CIN I～II 病變的概率較低，接種組接種HPV 疫苗后，其焦慮自評量表（SDS）評分和抑郁自評量表（SAS）評分明顯低于未接種組，提示HPV 疫苗可減輕高危HPV 婦女焦慮情緒，充分說明HPV疫苗的接種在高危女性預防中可獲得良好的效果，不但可有效預防HPV 持續(xù)性感染，同時可減輕高危HPV婦女焦慮情緒。

世界范圍內(nèi)，許多國家均將HPV 接種納入國家免疫計劃，早在2007 年澳大利亞政府就實施了將HPV 疫苗納入國家免疫規(guī)劃，為12～26 歲全體女性免費接種3 劑疫苗。2007—2016 年澳大利亞的疫苗接種計劃使年輕女性中HPV 6/HPV 11/HPV 16/HPV 18 的感染率下降了92%，尖銳濕疣出現(xiàn)頻率明顯降低，低級別和高級別宮頸細胞學異常發(fā)生率總體下降了至少30%[35]。目前，我們國家也越來越重視HPV疫苗接種的公眾教育和推廣，部分地區(qū)更是走在了前列。江蘇省連云港市從2021年12 月起，八年級在校女生可免費接種國產(chǎn)二甲HPV 疫苗；無錫市2021 年11 月9 日啟動適齡女孩兒HPV 疫苗免費接種，面向人群為不滿15 周歲的在校七年級女孩；山東省濟南市2021 年12 月啟動適齡女孩HPV 疫苗免費接種，面向人群為未滿15 歲女生的在校七年級女孩；福建省廈門市2020—2022 年期間按照自愿免費的原則，為廈門學籍13～14歲周歲的女生免費接種國產(chǎn)二價HPV疫苗；河北省石家莊市、唐山市按照“知情同意、自愿免費”的原則，為全市14 周歲的女孩（2008 年1月1日—2008年12月31日出生）免費接種HPV疫苗；海南省為全省適齡女生（第一劑次接種年齡為13～14 周歲），實施HPV 疫苗免費接種；2022 年1 月，廣東省政府和各地衛(wèi)生健康委員會、教育局、財政局、婦女聯(lián)合會聯(lián)合印發(fā)《廣東省適齡女生人乳頭病毒（HPV）疫苗免費接種工作方案（2022—2024 年）》，根據(jù)該方案，具有廣東省學籍、2022 年9 月起新進入初中一年級、未接種過HPV 疫苗且未滿14 周歲的女生，將在知情、自愿、免費的原則下完成HPV疫苗接種。越來越多的省市正在免費為適齡女孩接種HPV疫苗。

除了政府的推廣，公眾對HPV感染與宮頸癌發(fā)生之間關系的認知也非常重要。趙雪蓮等[36]分析HPV疫苗在女性群體中的認知情況及宮頸癌的篩查情況，結果顯示，目前女性對HPV感染、宮頸癌篩查及HPV 疫苗接種知曉率及認知均處于較高水平，對于子女接種HPV 疫苗態(tài)度較為積極；但與發(fā)達國家相比，我國適年女性HPV疫苗的接種率明顯不足，建議相關政府部門及醫(yī)療衛(wèi)生機構專業(yè)人員加強公眾健康宣教，擴大免費接種人群，確保宮頸癌的綜合防控策略高效實施。

需要提醒的是接種疫苗只是可以預防疫苗所覆蓋的HPV型別的感染，疫苗未覆蓋的HPV 型別并不在保護范圍之內(nèi)；因此，育齡女性仍然需要定期接受宮頸癌篩查。

2.2 健康教育

隨著社會經(jīng)濟快速發(fā)展，年輕女性初次性行為提早、性行為活躍[3]、性伴侶多人，而初次性行為過早、性伴侶多、人工流產(chǎn)次數(shù)多，均為宮頸癌的高危因素。聶妍等[37]和何麗蕓等[38]研究表明我國中學生的性觀念和態(tài)度日益開放，青少年性發(fā)育有提前趨勢，但生殖健康的知識不足，性安全意識缺乏。黃藝娜等[39]和楊千雪等[40]對1990—2018年間大學生性行為發(fā)生情況的調(diào)查數(shù)據(jù)進行分析，結果顯示自1990年以來，我國大學生性行為發(fā)生率呈現(xiàn)上升趨勢。唐海英等[41]對高校女大學生的健康狀況及認知調(diào)查顯示，來自城市的女大學生接受過生殖健康教育高于來自縣城和鄉(xiāng)鎮(zhèn)的學生。

針對目前我國青少年性觀念和態(tài)度開放，初次性生活提前，性行為發(fā)生率增加，生殖健康知識及性安全意識缺乏，國家、社會、學校應加強對公眾特別是學生群體的生殖健康及性安全的宣教，強調(diào)每個人都是自己健康的第一責任人，明確個人、家庭、社會、政府的責任，動員更多力量參與健康知識普及，通過健康教育及科普宣傳提升公眾對宮頸癌防治的正確意識，從而有效提高HPV疫苗接種率和宮頸癌篩查覆蓋率；同時應鼓勵社會專業(yè)學術團體和媒體發(fā)揮健康引導示范作用，促進消除宮頸癌戰(zhàn)略規(guī)劃的落地實施[42]。

3 治療性HPV疫苗

近年來，預防性HPV 疫苗在預防HPV 感染中獲得較好的效果，但對于已存在HPV感染的患者無明顯效果。故深入研究治療性HPV 疫苗在臨床上對已發(fā)生HPV 感染及相關病變等患者的治療具有重要作用[43]。隨著對高危型HPV致癌的分子學機制的深入研究，已知HPVE6/E7基因高表達是子宮頸高危型HPV 持續(xù)感染導致SIL 并向子宮頸癌進展的關鍵因素，因此，針對HPVE6/E7靶向基因的治療手段將為高危型HPV 陽性子宮頸癌及其癌前病變的治療提供廣闊思路和新方向。治療性HPV疫苗[44]通過采用不同的方法表達HPV E6或E7抗原，激活機體的免疫應答，清除已感染高危型HPV的細胞，從而達到治療子宮頸癌及其癌前病變的目的。治療性HPV 疫苗根據(jù)其來源，主要分為4 種[45]：活載體疫苗：細菌載體疫苗或病毒載體疫苗；亞單位疫苗：多肽或蛋白疫苗；核酸疫苗：DNA或RNA疫苗；細胞疫苗：樹突狀細胞疫苗或腫瘤細胞疫苗。雖然，目前還無治療性疫苗上市，但國內(nèi)、外大量治療性HPV的臨床試驗結果顯示其對高危型HPV相關病變有良好的療效，有望作為子宮頸癌前病變的非手術治療和晚期子宮頸癌輔助治療的重要手段之一[46]。

4 小 結

宮頸癌是最常見的嚴重威脅女性健康的婦科惡性腫瘤，備受國際社會關注；宮頸癌的發(fā)生及發(fā)展與高危型HPV持續(xù)性感染密切相關；作為宮頸癌的一級、二級預防措施，進行宮頸癌預防的公眾教育、加大宮頸癌疫苗接種力度及推廣規(guī)范的宮頸癌篩查可以將宮頸癌控制在癌前病變，有效降低宮頸癌的發(fā)病率和死亡率，真正落實中國2030大健康計劃，加速消除宮頸癌行動計劃。