趙萬(wàn)年，焦勝先，焦倩，李沙沙，賈亞晴，王賀波

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke, AIS)是由于腦血液循環(huán)突發(fā)障礙導(dǎo)致局部腦組織缺血、缺氧而引起一系列神經(jīng)功能障礙的疾病。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)卒中終生發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)位居全球首位，并且目前發(fā)病率仍以每年8.3%的速度上升[1]。除運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)障礙外，認(rèn)知障礙逐漸成為卒中后常見(jiàn)的并發(fā)癥。卒中后認(rèn)知障礙(post-stroke cognitive impairment, PSCI)是指在腦卒中事件發(fā)生后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)認(rèn)知障礙的一系列綜合征，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，甚至?xí)黾铀劳鲲L(fēng)險(xiǎn)[2]。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，PSCI平均發(fā)病率高達(dá)55.9%[3]。既往研究提示腦卒中后早期康復(fù)治療對(duì)認(rèn)知功能障礙有明顯改善作用[4]。因此及時(shí)干預(yù)認(rèn)知損害程度尚未達(dá)到癡呆階段的早期PSCI，更有助于延緩認(rèn)知下降速度和改善卒中預(yù)后。作為血管性認(rèn)知障礙的一種亞型，PSCI將卒中事件后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的認(rèn)知功能障礙明確地區(qū)分出來(lái)，為患者的早期識(shí)別和精細(xì)管理提供了可能。但目前進(jìn)行PSCI影響因素系統(tǒng)性分析的研究較少，且尚無(wú)針對(duì)中國(guó)人群PSCI相關(guān)因素的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此，本研究采用循證醫(yī)學(xué)Meta分析方法，試圖探討中國(guó)AIS患者發(fā)生認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素，以期在臨床上可以盡早采取相應(yīng)干預(yù)措施，改善預(yù)后，也為疾病的預(yù)防提供理論依據(jù)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 通過(guò)計(jì)算機(jī)文獻(xiàn)檢索和文獻(xiàn)追溯的方法，檢索關(guān)于缺血性腦卒中認(rèn)知障礙危險(xiǎn)因素分析的研究文獻(xiàn)，檢索范圍為國(guó)內(nèi)外中英文文獻(xiàn)，研究對(duì)象為中國(guó)人群。檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普期刊網(wǎng)、中國(guó)知網(wǎng)三大中文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索詞包括“缺血性腦卒中”“缺血性腦梗死”“缺血性腦血管病”“認(rèn)知障礙”“認(rèn)知損害”“認(rèn)知功能障礙”“認(rèn)知功能損害”“危險(xiǎn)因素”“影響因素”“相關(guān)因素”。檢索PubMed、The Cochrane Library、Embase三大英文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索詞包括“cerebral infarction”“brain ischemia”“cerebral ischemia”“ischemic stroke”“cognitive disorder”“cognitive impairment”“cognitive dysfunction”“Chinese”“China”。檢索年限均為建庫(kù)至2022年9月1日。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象：中國(guó)地區(qū)符合“中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南”中急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，采用以22～26分為界值[2]的中文版蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment, MoCA)或根據(jù)文化程度劃分界值的簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)評(píng)估患者認(rèn)知功能，低于劃定分界值的定義為認(rèn)知功能障礙。②研究類(lèi)型：病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究。③為了保證納入文獻(xiàn)的全面性，除納入正式發(fā)表的期刊文獻(xiàn)外，還納入相關(guān)的學(xué)位論文和會(huì)議論文。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)文獻(xiàn)；②動(dòng)物或體外實(shí)驗(yàn)等基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究；③未排除發(fā)病前存在認(rèn)知功能障礙的研究；④認(rèn)知功能評(píng)估時(shí)間未明的研究；⑤綜述、評(píng)議、個(gè)案報(bào)道等；⑥紐卡斯?fàn)枴滋A量表(The Newcastle Ottawa scale, NOS)[5]評(píng)價(jià)低于6星的低質(zhì)量研究；⑦無(wú)法獲取完整數(shù)據(jù)的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 將全部檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNote X9，去除重復(fù)文獻(xiàn)后，由2名研究者嚴(yán)格依據(jù)選擇標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初篩，對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文，再次篩選，最終確定納入的文獻(xiàn)。2名研究者獨(dú)立采用NOS對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。通過(guò)閱讀全文按照NOS條目進(jìn)行評(píng)分，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)從0星(低質(zhì)量)～9星(高質(zhì)量)，質(zhì)量評(píng)估5星以上者，定義為質(zhì)量高的文獻(xiàn)，并納入Meta分析。在此過(guò)程中若有分歧，由第3位成員仲裁解決。

1.4 資料提取 納入研究一般資料：標(biāo)題、作者、發(fā)表日期、文獻(xiàn)類(lèi)型等。納入研究特征：評(píng)估時(shí)間、樣本量、危險(xiǎn)因素暴露情況等。由2名研究者分別對(duì)納入研究進(jìn)行逐一資料提取，并交叉核對(duì)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 RevMan 5.4、Stata 12.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。(1)根據(jù)納入研究的PSCI發(fā)病率及樣本量, 計(jì)算出標(biāo)準(zhǔn)誤(SE)，進(jìn)而根據(jù)效應(yīng)量及標(biāo)準(zhǔn)誤進(jìn)行單個(gè)率的Meta分析,計(jì)算出PSCI發(fā)病率的點(diǎn)估計(jì)值和95%CI。亞組分析后，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(2)異質(zhì)性分析：采用q檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)α= 0.1)和I2定量分析，若P>0.05，I2<50%，可認(rèn)為各研究結(jié)果間具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)于連續(xù)性資料采用加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)差(weighted mean difference, WMD)進(jìn)行分析；對(duì)于分類(lèi)資料采用比值比(odds ratio, OR)進(jìn)行分析。所有分析均需計(jì)算其95%CI。(3)敏感性分析：通過(guò)隨機(jī)效應(yīng)模型與固定效應(yīng)模型計(jì)算進(jìn)行敏感性分析，若改變模型后結(jié)論無(wú)實(shí)質(zhì)性改變，說(shuō)明合并結(jié)果較為穩(wěn)定。(4)發(fā)表偏倚：采用RevMan 5.4 軟件生成的漏斗圖來(lái)定性判斷。進(jìn)一步將納入文獻(xiàn)數(shù)≥10篇的研究因素進(jìn)行Begg’s檢驗(yàn)和Egger’s檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 通過(guò)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)共獲得中英文相關(guān)文獻(xiàn)2 013篇，剔重后獲得文獻(xiàn)1 445篇，經(jīng)閱讀題目、摘要初篩排除1 125篇，進(jìn)一步閱讀全文后共納入34篇文獻(xiàn)[6-39]，其中隊(duì)列研究7篇，病例對(duì)照研究27篇；中文文獻(xiàn)18篇，英文文獻(xiàn)16篇。累計(jì)病例組6 016例，對(duì)照組6 349例。排除的原因主要有非研究因素、卒中前認(rèn)知狀態(tài)不明等。納入研究的基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 納入研究基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 缺血性腦卒中患者PSCI的發(fā)病率：納入的34篇研究中，有2項(xiàng)研究[21, 23]按1∶1匹配進(jìn)行分組，無(wú)法獲取發(fā)病率相關(guān)數(shù)據(jù)，故未納入；有2項(xiàng)研究[13, 38]分別于發(fā)病2周內(nèi)和6個(gè)月時(shí)進(jìn)行了評(píng)估，故分別納入。最終納入12 436例缺血性腦卒中病例，其中PSCI組6 050例。對(duì)納入的研究按照隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行單個(gè)率Meta分析, 結(jié)果顯示，在缺血性腦卒中人群中PSCI的發(fā)病率為50%(95%CI45%～55%)。

PSCI發(fā)病率亞組分析，納入研究中有14篇在缺血性腦卒中發(fā)病<3個(gè)月時(shí)進(jìn)行評(píng)估，發(fā)病率為52%(95%CI44%～59%)；9篇在發(fā)病3～6個(gè)月時(shí)進(jìn)行評(píng)估，發(fā)病率為49%(95%CI42%～55%)，<3個(gè)月時(shí)評(píng)估的PSCI發(fā)病率高于3～6個(gè)月時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=24.176,P<0.01)。

2.2.2 PSCI的危險(xiǎn)因素：結(jié)果表明，高齡、文化程度低、高NIHSS評(píng)分、高血壓、糖尿病、腦卒中既往史是中國(guó)急性缺血性腦卒中患者發(fā)生PSCI的危險(xiǎn)因素；實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)方面，糖化血紅蛋白(high hemoglobin A1c, HbA1c)≥6%，低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)、胱抑素C(cystatin C, CysC)、高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)升高是中國(guó)急性缺血性腦卒中患者發(fā)生PSCI的危險(xiǎn)因素，而男性是其保護(hù)性因素。見(jiàn)表2。

2.3 敏感性分析結(jié)果 敏感性分析結(jié)果顯示，除吸煙、飲酒、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)外，其他危險(xiǎn)因素結(jié)果差異不大，Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。具體分析結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 納入文獻(xiàn)的 Meta 分析及敏感性分析結(jié)果

2.4 發(fā)表偏倚評(píng)估 漏斗圖分析顯示，各研究的效應(yīng)點(diǎn)不完全對(duì)稱(chēng)，存在一定的發(fā)表偏倚，以下僅以糖尿病數(shù)據(jù)漏斗圖為例，見(jiàn)圖1。Egger’s 檢驗(yàn)結(jié)果顯示，報(bào)道男性、年齡、文化程度低、NIHSS評(píng)分、高血壓、HDL-C、LDL-C、BMI的文獻(xiàn)無(wú)明顯偏倚；Begg’s 檢驗(yàn)結(jié)果顯示，除糖尿病、Hcy外，其他指標(biāo)的納入文獻(xiàn)無(wú)明顯發(fā)表偏倚，見(jiàn)表3。

圖1 評(píng)價(jià)糖尿病作為危險(xiǎn)因素研究的漏斗圖

表3 各危險(xiǎn)因素研究發(fā)表偏倚分析

3 討 論

本研究探討了中國(guó)人群PSCI發(fā)生的危險(xiǎn)因素，最終納入34篇研究，共對(duì)16個(gè)影響因素結(jié)果進(jìn)行Meta分析，總樣本量為12 365人，地域分布較廣，涵蓋十余個(gè)省份，具有一定代表性。敏感性分析結(jié)果較為穩(wěn)定，結(jié)果比較可靠。

Meta分析顯示，中國(guó)缺血性腦卒中人群中PSCI的發(fā)病率為50%,明顯高于國(guó)外人群[40]。這提示中國(guó)人群PSCI的危險(xiǎn)因素及發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與國(guó)外人群有著較大區(qū)別。與既往研究比較，中國(guó)腦卒中人群更需要關(guān)注血糖控制情況和炎性反應(yīng)程度相關(guān)的指標(biāo)[41]。

3.1 一般危險(xiǎn)因素與PSCI的關(guān)系 研究表明，高齡是PSCI的危險(xiǎn)因素。隨著年齡的增長(zhǎng)，腦體積和質(zhì)量逐漸下降，與認(rèn)知功能相關(guān)的大腦灰質(zhì)和海馬區(qū)神經(jīng)元逐漸減少[42]，加速了PSCI的發(fā)生。而良好的教育可以促進(jìn)認(rèn)知領(lǐng)域神經(jīng)元的發(fā)展，使神經(jīng)細(xì)胞存活、代償能力增強(qiáng)[43]，降低PSCI的發(fā)生率。目前，性別對(duì)PSCI的影響尚存爭(zhēng)議[28, 44]。本研究顯示，男性人群PSCI發(fā)病率較女性稍低。男性的思維方式和社會(huì)參與程度較女性活躍，這可能延緩了男性認(rèn)知下降的速度。此外，性別可能通過(guò)雌激素水平影響認(rèn)知功能[45]。近期一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明[46]，雌激素替代療法對(duì)絕經(jīng)期婦女的認(rèn)知功能有所改善。未來(lái)在性別與PSCI之間的關(guān)聯(lián)性及相關(guān)機(jī)制方面尚有待進(jìn)一步研究。本研究Meta分析未發(fā)現(xiàn)吸煙、飲酒與PSCI的相關(guān)性，可能與納入研究的不同定義方法導(dǎo)致各研究間存在較大異質(zhì)性有關(guān)，未來(lái)應(yīng)采用計(jì)量資料進(jìn)行更多研究來(lái)驗(yàn)證兩者的相關(guān)性。目前也有諸多基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)認(rèn)為吸煙、飲酒可能通過(guò)神經(jīng)炎性反應(yīng)誘導(dǎo)機(jī)制影響認(rèn)知功能[47]，所以仍推薦戒煙戒酒可能更有利于降低PSCI的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 既往病史與PSCI的關(guān)系 高血壓、糖尿病本身是造成腦卒中的常見(jiàn)病因。本研究結(jié)果顯示，高血壓、糖尿病的存在顯著增加了PSCI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。高血壓患者較血壓正常人群患PSCI的比例增加約0.61倍，與Levine等[48]的Meta分析結(jié)果一致。另外，糖尿病促進(jìn)PSCI發(fā)生的機(jī)制可能與高血糖引起腦血流變化、腦細(xì)胞代謝異常，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能受損有關(guān)[49]。本研究Meta分析顯示，與HbA1c<6%的患者比較，HbA1c≥6%的人群PSCI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了約3倍左右。在卒中的打擊下，慢性高血糖狀態(tài)通過(guò)減慢神經(jīng)元修復(fù)和增加血腦屏障通透性，進(jìn)一步損害認(rèn)知功能[50]。而低血糖反應(yīng)亦可加速神經(jīng)細(xì)胞損傷和認(rèn)知障礙的發(fā)展[49]，因此也有研究認(rèn)為除常規(guī)血糖指標(biāo)外，血糖變異度更能預(yù)測(cè)PSCI的風(fēng)險(xiǎn)。未來(lái)還需要進(jìn)一步研究證實(shí)血糖變化與PSCI的關(guān)系。Meta分析提示，既往存在腦卒中病史的患者PSCI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了約1.73倍。Sibolt等[51]研究顯示，首次腦卒中患者PSCI的患病率約為10%，復(fù)發(fā)性腦卒中患者PSCI患病率可達(dá)30%。因此，醫(yī)務(wù)人員在治療缺血性腦卒中的同時(shí)也要加強(qiáng)對(duì)既往疾病的治療與控制。

3.3 脂代謝與PSCI的關(guān)系 脂質(zhì)代謝紊亂是心腦血管疾病的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素，與認(rèn)知障礙也有著密切聯(lián)系[52]。本研究顯示，PSCI組血漿LDL-C水平高于非PSCI組，而HDL-C水平在2組間無(wú)明顯差異。多項(xiàng)研究結(jié)果表明[53-54]，LDL-C與PSCI的發(fā)生呈正相關(guān)，且LDL-C對(duì)PSCI具有良好的早期預(yù)測(cè)能力。因此，重視并控制LDL-C水平有助于減少PSCI的發(fā)生。BMI作為反映肥胖的指標(biāo)，在本次研究中未發(fā)現(xiàn)與PSCI具有相關(guān)性。既往Meta分析顯示，BMI與認(rèn)知障礙存在U型關(guān)聯(lián)[55]，可能是造成本次分析未見(jiàn)差異的原因。未來(lái)還應(yīng)考慮體質(zhì)量不足對(duì)于PSCI的影響。并且，BMI并不能完全反映體脂分布狀態(tài)，未來(lái)還應(yīng)結(jié)合腰圍、臀圍、腰臀比等指標(biāo)綜合評(píng)估脂代謝與PSCI的關(guān)系。

3.4 炎性反應(yīng)與PSCI的關(guān)系 hs-CRP作為一種非特異性炎性標(biāo)志物，除了通過(guò)促炎反應(yīng)介導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷外，還可能會(huì)激活經(jīng)典的補(bǔ)體系統(tǒng)損害腦組織，進(jìn)一步加劇卒中后認(rèn)知功能的損害[56-58]。Hcy作為甲硫氨酸代謝的中間產(chǎn)物，其濃度異常升高可通過(guò)氧化應(yīng)激激活NF-κB信號(hào)通路，導(dǎo)致炎性反應(yīng)損傷內(nèi)皮功能[59]。血漿中Hcy水平越高，PSCI發(fā)病率越高。這種現(xiàn)象尤其在老年人群中更為顯著[60]。近期有研究表明，hs-CRP與Hcy同時(shí)升高，能顯著增加腦卒中后認(rèn)知障礙發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[61]，與本研究Meta分析結(jié)論一致。目前有關(guān)CysC與認(rèn)知障礙的研究相對(duì)較少，且尚存爭(zhēng)議。既往有研究發(fā)現(xiàn)，CysC水平與認(rèn)知障礙沒(méi)有明確的關(guān)聯(lián)性[62]。但Zeng 等[63]發(fā)現(xiàn)高CysC水平是PSCI的危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果相一致。積極控制卒中后的炎性反應(yīng)可以作為PSCI的潛在防治方向。除了研究上述較為廣泛的炎性標(biāo)志物以外，未來(lái)還應(yīng)聯(lián)合IL-6、IL-10、類(lèi)風(fēng)濕因子等多個(gè)生物標(biāo)志物來(lái)評(píng)估PSCI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[64-65]。

3.5 NIHSS評(píng)分與PSCI的關(guān)系 既往有關(guān)PSCI的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型將NIHSS評(píng)分作為一項(xiàng)重要因素納入其中[66]。在臨床實(shí)踐中，NIHSS評(píng)分作為評(píng)估急性期卒中嚴(yán)重程度的指標(biāo)，同時(shí)也反映了卒中患者神經(jīng)功能缺損的情況。結(jié)合NIHSS評(píng)分，可以更全面地預(yù)測(cè)PSCI的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，多種因素相互作用影響缺血性腦卒中后的認(rèn)知功能。積極控制危險(xiǎn)因素，通過(guò)定期檢查相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、控制治療合并疾病等干預(yù)措施的實(shí)施，有望降低PSCI的發(fā)生率。本研究存在的局限性：(1)目前PSCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不明確，本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)在診斷時(shí)間、認(rèn)知評(píng)價(jià)上并不完全一致。(2)個(gè)別指標(biāo)納入的文獻(xiàn)數(shù)量和樣本量較少，因此相關(guān)的結(jié)果解釋?xiě)?yīng)謹(jǐn)慎。(3)個(gè)別危險(xiǎn)因素合并后存在異質(zhì)性，可能與不同文獻(xiàn)間定義不統(tǒng)一、樣本量不足有關(guān)。(4)目前關(guān)于PSCI危險(xiǎn)因素的高質(zhì)量研究較少，需進(jìn)一步前瞻性隊(duì)列研究來(lái)闡明相關(guān)趨勢(shì)。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

趙萬(wàn)年：文章構(gòu)思與設(shè)計(jì)，結(jié)果分析與解釋?zhuān)珜?xiě)論文；焦勝先、焦倩：數(shù)據(jù)收集、整理和校對(duì)；李沙沙、賈亞晴：研究的可行性分析、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；王賀波：論文修訂及質(zhì)量控制