陳 文，劉 燕

0 引言

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫病，其主要病理表現(xiàn)為滑膜炎與血管翳的形成，在疾病早期，患者常常出現(xiàn)對(duì)稱性小關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵以及活動(dòng)受限，如不及時(shí)治療，在疾病晚期可出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形[1]。數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)RA患者的患病率約為0.42%，人數(shù)超過(guò)500萬(wàn)，而臨床緩解率僅為14.88%[2-3]，由于RA高致殘率的特點(diǎn)，在影響患者生活質(zhì)量的同時(shí)，也給社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。本病目前尚無(wú)根治辦法，主要通過(guò)達(dá)標(biāo)治療策略來(lái)控制病情，緩解患者癥狀，延緩關(guān)節(jié)破壞。

甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)是一種經(jīng)典的二氫葉酸還原酶抑制劑，最早主要用于治療兒童白血病，在上世紀(jì)80年代開(kāi)始用于RA的治療[4]，MTX可以抑制白細(xì)胞的趨向性，并有很強(qiáng)的免疫抑制效果，無(wú)論快速遞增還是常規(guī)遞增，小劑量MTX在RA的治療中均顯示了較好的療效[5]，因此，即使自身免疫病的治療已經(jīng)進(jìn)入生物制劑與小分子靶向藥物時(shí)代，MTX依舊得到了國(guó)內(nèi)外指南的青睞[6-7]，被推薦用于RA的起始治療并作為聯(lián)合用藥的基石。大部分RA患者使用MTX是安全且有效的，但由于對(duì)藥物不良反應(yīng)的過(guò)度擔(dān)憂，我國(guó)RA患者M(jìn)TX的使用率約為53.83%[3]，低于國(guó)際水平?，F(xiàn)將MTX治療RA所致不良反應(yīng)的研究進(jìn)展總結(jié)如下，以期為臨床上MTX的安全使用提供幫助。

1 肝毒性

MTX的肝毒性是一個(gè)令人擔(dān)憂的問(wèn)題，但大部分MTX的肝毒性是輕微且可控的。來(lái)自北美的一項(xiàng)小劑量MTX不良反應(yīng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提示，氨基轉(zhuǎn)移酶升高雖然是MTX的常見(jiàn)不良反應(yīng)，但肝硬化等嚴(yán)重不良反應(yīng)罕見(jiàn)[8]。該研究總計(jì)納入了4 876例患有心血管疾病和糖尿病或代謝綜合征的非風(fēng)濕病患者，中位隨訪時(shí)間23個(gè)月，觀察到小劑量MTX組氨基轉(zhuǎn)移酶升高的比例約為43.6%，同時(shí)有5例肝硬化的報(bào)道，在安慰劑組這兩項(xiàng)數(shù)據(jù)分別為24.1%和0。一項(xiàng)來(lái)自英國(guó)的多中心隊(duì)列研究也證實(shí)了使用MTX治療RA，在治療過(guò)程中因氨基轉(zhuǎn)移酶升高而導(dǎo)致的停藥并不常見(jiàn)，且通常發(fā)生在用藥的第1年內(nèi)[9]。另一項(xiàng)基于我國(guó)RA患者的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，在我國(guó)RA患者中，使用MTX導(dǎo)致的肝功能受損主要以轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常值2倍以內(nèi)居多，而2倍以上較少，約有5.2%的患者因肝功能受損而停藥[10]。

目前仍缺乏肝纖維化等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生的有效預(yù)測(cè)手段。有報(bào)道稱，MTX在RA治療時(shí)所致的肝纖維化可能與累積劑量相關(guān)，特別是合并高體重指數(shù)與脂肪肝等代謝綜合征的患者[11]，針對(duì)此類(lèi)人群，更為頻繁地監(jiān)測(cè)肝功能可能是一個(gè)合理的建議。肝穿刺活檢技術(shù)有助于發(fā)現(xiàn)早期肝硬化患者，但由于有創(chuàng)性使其臨床使用受到了一定的限制，目前，基于超聲的瞬時(shí)彈性成像技術(shù)成為了非侵入性肝纖維化識(shí)別的重要手段，并已成功應(yīng)用于非酒精性脂肪性肝炎的患者[12]，但是否需要在RA患者使用MTX治療時(shí)應(yīng)用該技術(shù)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。遺傳因素雖然在某種程度上影響了使用小劑量MTX患者的氨基轉(zhuǎn)移酶水平，但這種遺傳效應(yīng)暫時(shí)也無(wú)法在臨床上用于MTX肝毒性的預(yù)測(cè)[13]。

即使少量飲酒可能并不增加RA患者氨基轉(zhuǎn)移酶增加的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于需要使用MTX進(jìn)行治療的RA患者，醫(yī)生通常會(huì)建議限制飲酒以減少藥物的肝毒性[14]。雖然沒(méi)有足夠的證據(jù)表明葉酸耗竭與MTX的肝毒性相關(guān)，臨床上通常認(rèn)為在使用MTX的同時(shí)，補(bǔ)充葉酸有助于減少氨基轉(zhuǎn)移酶升高的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)葉酸無(wú)法起效時(shí)，亞葉酸鈣作為備用選擇也起到了令人滿意的效果[15]。目前，使用小劑量MTX治療RA患者時(shí)，在用藥前評(píng)估脂肪肝、乙肝、丙肝等可能引起肝毒性增加的風(fēng)險(xiǎn)因素，合理補(bǔ)充葉酸、定期監(jiān)測(cè)肝功能、限制飲酒等手段依舊是臨床上預(yù)防嚴(yán)重肝毒性發(fā)生的主要策略。

2 腎毒性

通常認(rèn)為大劑量MTX可導(dǎo)致腎毒性，而小劑量MTX并不具有腎毒性。在非風(fēng)濕患者人群的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了小劑量MTX在腎臟方面的安全性[16]，通過(guò)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估的結(jié)果顯示，在隨訪期內(nèi)使用小劑量MTX的試驗(yàn)組肌酐清除率下降幅度反而小于安慰劑組。另一項(xiàng)來(lái)自日本的研究則評(píng)估了不同劑量MTX對(duì)RA患者腎功能的影響，該研究共納入了502例連續(xù)服用MTX≥1年的RA患者，患者平均年齡為63歲，394例(78%)為女性，疾病中位持續(xù)時(shí)間為77個(gè)月[17]。結(jié)果顯示，當(dāng)MTX每周使用劑量≥12 mg時(shí)，患者的腎小球?yàn)V過(guò)率下降，因此建議在RA治療時(shí)，如果MTX每周使用劑量≥12 mg，應(yīng)當(dāng)注意監(jiān)測(cè)腎功能。

MTX主要經(jīng)腎臟清除，大部分以原型形式隨尿液排出體外，基于MTX的代謝形式，在嚴(yán)重腎功能受損的情況下，即使是使用小劑量MTX治療的RA患者也有可能因MTX蓄積出現(xiàn)中毒反應(yīng)，這種現(xiàn)象應(yīng)該引起重視，因?yàn)檫@種中毒反應(yīng)有可能是致命性的[18]。對(duì)于這種因腎功能受損而導(dǎo)致MTX中毒的患者，羧肽酶可以作為有效的解救措施，因其可將MTX裂解為無(wú)活性的代謝產(chǎn)物從而加速清除[19]?？傊?，在使用小劑量MTX治療RA時(shí)，定期監(jiān)測(cè)腎功能的策略有助于預(yù)防嚴(yán)重腎臟不良事件的發(fā)生，而合并嚴(yán)重腎功能損害的RA患者，使用MTX仍需謹(jǐn)慎。

3 肺毒性

MTX治療RA所致的肺毒性是一個(gè)有爭(zhēng)議的話題。無(wú)論MTX的劑量多少，都可能出現(xiàn)肺部的急性或慢性癥狀，而種族、性別與年齡可能是使用小劑量MTX出現(xiàn)肺部不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素[20]。RA作為一種系統(tǒng)性自身免疫病，肺與胸膜病變是其常見(jiàn)的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，特別是間質(zhì)性肺病(Interstitial lung disease，ILD)的發(fā)生對(duì)RA患者的死亡率有著顯著影響，基于對(duì)MTX可能加重類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺病(Rheumatoid arthritis interstitial lung disease，RA-ILD)的擔(dān)憂，在過(guò)去，MTX常被限制應(yīng)用于伴有ILD的RA患者[21]。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，在RA患者中，使用小劑量MTX并不增加RA-ILD的風(fēng)險(xiǎn)。來(lái)自丹麥的一項(xiàng)全國(guó)性研究評(píng)估了MTX與RA-ILD和呼吸衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示，與一般人群相比，RA患者患ILD的風(fēng)險(xiǎn)增加，但使用MTX治療并沒(méi)有進(jìn)一步提高相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)[22]。Juge等[23]進(jìn)行了另一項(xiàng)回顧性研究，評(píng)估了來(lái)自法國(guó)的一個(gè)隊(duì)列(RA-ILD患者，100例；患有RA但沒(méi)有ILD者，165例)和一個(gè)大型多民族5國(guó)驗(yàn)證隊(duì)列(RA-ILD患者，310例；患有RA但沒(méi)有ILD者，508例)。結(jié)果顯示，在RA-ILD患者中，使用MTX治療時(shí)出現(xiàn)ILD的時(shí)間顯著延遲于不使用MTX者，提示MTX不僅與RA患者ILD的風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)，反而有可能改善病情。來(lái)自西班牙的一項(xiàng)前瞻性研究通過(guò)對(duì)40例早期RA患者進(jìn)行的5年隨訪發(fā)現(xiàn)，MTX與RA患者肺部疾病的進(jìn)展無(wú)關(guān)[24]。鑒于此，建議重新審視MTX在伴有ILD的RA患者中的治療地位，也期待有更大規(guī)模的前瞻性研究能夠明確MTX在RA-ILD中的作用。

4 感染

由于炎癥細(xì)胞因子在感染性與非感染性炎癥疾病中的重要作用，研究者更關(guān)注生物制劑與小分子靶向藥物的感染風(fēng)險(xiǎn)，通常認(rèn)為小劑量MTX并不會(huì)引起明顯的免疫抑制。與接受小分子靶向藥物以及生物制劑治療的RA患者相比，使用MTX等傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥物治療時(shí)，患者的帶狀皰疹發(fā)生率明顯較低[25]，進(jìn)一步提示了MTX等傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥物造成的機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)低于小分子靶向藥物以及生物制劑。一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)的研究發(fā)現(xiàn)，接受MTX治療的RA患者與接受其他傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥物治療的患者相比，雖然嚴(yán)重感染并不常見(jiàn)，但感染率可能更高[26]。最近我國(guó)一項(xiàng)關(guān)于RA患者的研究也顯示，使用MTX治療時(shí)，患者上呼吸道感染的發(fā)生率略高于使用來(lái)氟米特治療者[27]。

在目前新型冠狀病毒肺炎大流行的背景下，接種疫苗是控制疾病大流行的基石，而在風(fēng)濕病患者人群中，接種疫苗也是一個(gè)減少感染的合理建議。為減少可能的免疫原性，醫(yī)生通常建議使用MTX治療的RA患者在接種流感疫苗后停用2周抗風(fēng)濕藥物，但在接種新型冠狀病毒肺炎mRNA疫苗時(shí)是否需要進(jìn)行MTX的劑量調(diào)整仍有一定的爭(zhēng)議[28-29]?？傮w上看，MTX治療RA造成的嚴(yán)重感染是少見(jiàn)的，如果在使用過(guò)程中發(fā)生嚴(yán)重感染，暫時(shí)停用MTX直到感染控制是合理的，而輕微的感染并不影響MTX的持續(xù)使用，另一個(gè)有助于減少感染風(fēng)險(xiǎn)的策略是接種疫苗，這一手段在我國(guó)風(fēng)濕病患者的慢病管理中卻常常被忽視，這是需要引起重視的問(wèn)題。

5 皮膚黏膜反應(yīng)

在使用MTX治療的RA患者中，可能出現(xiàn)各種各樣的皮膚黏膜不良反應(yīng)，其中，脫發(fā)與口腔黏膜炎癥是最常見(jiàn)的，我國(guó)的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，前者的發(fā)生率約為9.9%，后者的發(fā)生率約為4.6%[10]；另一項(xiàng)系統(tǒng)分析則認(rèn)為前者的發(fā)生率約為1.0%～4.9%，而后者的發(fā)生率約為5.7%～8.0%[30]，雖然脫發(fā)容易引起患者擔(dān)憂，但其總體發(fā)生率較低。使用小劑量MTX治療可能誘導(dǎo)嚴(yán)重的表皮壞死，雖然少見(jiàn)，但這種情況可能更常見(jiàn)于使用小劑量MTX治療的銀屑病或銀屑病關(guān)節(jié)炎患者，其在RA患者中的發(fā)生率尚不明確，腎功能不全和高初始劑量的MTX可能是這種嚴(yán)重不良事件的危險(xiǎn)因素[31]。需要引起關(guān)注的是使用小劑量MTX可能增加罹患鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)[32]，但其是否增加RA患者的皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)尚不明確，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。如果出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚黏膜反應(yīng)，停用MTX是合理的建議。

6 血液系統(tǒng)異常

骨髓抑制常見(jiàn)于使用大劑量MTX的患者。在使用小劑量MTX治療的患者中，血小板減少癥較為少見(jiàn)，雖然可能出現(xiàn)貧血和白細(xì)胞減少等血液系統(tǒng)毒性，但程度通常較為輕微，同時(shí)出現(xiàn)雙系或全血細(xì)胞減少是罕見(jiàn)的[33]，使用MTX出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制導(dǎo)致的停藥也很少見(jiàn)[9]，因此，通常認(rèn)為小劑量MTX在治療RA時(shí)具有較好的血液系統(tǒng)安全性。由于MTX的抗葉酸性質(zhì)，使用MTX造成的骨髓抑制可能與MTX介導(dǎo)的細(xì)胞增殖抑制相關(guān)，而鑒于紅細(xì)胞體積與葉酸缺乏造成的貧血之間的聯(lián)系，平均紅細(xì)胞體積持續(xù)增加可能是葉酸耗竭所致血液系統(tǒng)毒性的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但需要更多的證據(jù)來(lái)支持這一觀點(diǎn)。目前仍然建議在使用小劑量MTX治療RA的前3個(gè)月內(nèi)，每4周進(jìn)行1次外周全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查，此后每12周檢查1次，以早期發(fā)現(xiàn)治療時(shí)可能出現(xiàn)的骨髓抑制，同時(shí)建議根據(jù)貧血與白細(xì)胞減少的具體情況，綜合分析以明確是否需要減少M(fèi)TX的藥物劑量甚至停藥。

7 其他

胃腸道反應(yīng)是使用小劑量MTX最常出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)，其發(fā)生率可高達(dá)32.7%[34]，常見(jiàn)的胃腸道反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉以及腹痛等，其中，惡心是導(dǎo)致MTX不依從的主要原因[35]，在我國(guó)，約有14.8%使用小劑量MTX治療的RA患者可能出現(xiàn)惡心癥狀[10]。補(bǔ)充葉酸是預(yù)防MTX胃腸道不良反應(yīng)的常用手段，可以明顯減少胃腸道反應(yīng)的發(fā)生，推薦的葉酸劑量一般不超過(guò)10 mg，因?yàn)楦髣┝康娜~酸攝入并沒(méi)有顯示額外的益處[36]；當(dāng)存在無(wú)法耐受的胃腸道反應(yīng)時(shí)，皮下注射MTX或許可以作為一種備用選擇，這是基于皮下注射MTX治療RA的安全性與有效性[37]。MTX導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀不太常見(jiàn)，甚至有學(xué)者認(rèn)為小劑量MTX可能并不增加神經(jīng)精神癥狀的風(fēng)險(xiǎn)[8]，臨床上，使用小劑量MTX治療的患者可能出現(xiàn)頭痛、頭暈、乏力、注意力無(wú)法集中等不適，這種不良反應(yīng)發(fā)生的具體機(jī)制目前仍不明確，推測(cè)可能與MTX抑制嘌呤合成后所致的腺苷蓄積相關(guān)，若癥狀持續(xù)，必要時(shí)可通過(guò)減少甚至停用MTX來(lái)減少不良反應(yīng)的發(fā)生。MTX相關(guān)的骨病和淋巴細(xì)胞增生性疾病較為罕見(jiàn)，前者可表現(xiàn)為疼痛、骨質(zhì)疏松與非典型骨折三聯(lián)征，患者通常受益于停用MTX以及雙膦酸鹽藥物的應(yīng)用[38]；而長(zhǎng)期使用MTX治療的患者如果出現(xiàn)腫瘤，需要考慮到后者的可能，因?yàn)榱馨图?xì)胞增生性疾病所致的腫瘤有可能在停藥后自行消退[39]。

8 結(jié)語(yǔ)

在過(guò)去的30多年里，小劑量MTX的合理使用為RA患者帶來(lái)了極大的獲益，新的進(jìn)展表明，在具有RA風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)節(jié)痛患者進(jìn)行MTX的早期干預(yù)，能通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)從而延緩骨的破壞[40]?；贛TX明顯的抗炎作用，有學(xué)者認(rèn)為可能通過(guò)長(zhǎng)期口服小劑量MTX來(lái)降低心血管事件的發(fā)生，雖然最終結(jié)果顯示其并不能帶來(lái)明顯的心血管獲益[41]，但在RA患者中，使用小劑量MTX可以降低41%的總體死亡率[42]。MTX應(yīng)用于RA治療時(shí)，兼具了藥物的有效性、經(jīng)濟(jì)性與安全性，不能因?yàn)閷?duì)其不良反應(yīng)的過(guò)度擔(dān)心限制了它的使用，但我們也應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，在使用MTX治療RA患者時(shí)，可能出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，目前仍缺乏足夠的預(yù)測(cè)與預(yù)防手段，有待進(jìn)一步研究。