彭丹妮

中國多地正經(jīng)歷或已度過新冠感染的高峰。2022年12月22日，公共衛(wèi)生與流行病學(xué)專家、中國疾控中心流行病學(xué)前首席科學(xué)家曾光在一場會(huì)議中強(qiáng)調(diào)，“（接種新冠疫苗）第四針一定要變換疫苗?！?/p>

隨著新冠病毒感染回歸“乙類乙管”，不管是從12月26日國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制發(fā)布的《重點(diǎn)人群、重點(diǎn)機(jī)構(gòu)、重點(diǎn)場所新型冠狀病毒感染“乙類乙管”防控指引》，還是從既往其他乙類傳染病的管理經(jīng)驗(yàn)來看，具有更好保護(hù)力、更加可及性的疫苗，勢必將成為疫情防控的沖要之地。

國內(nèi)多數(shù)人是通過接種滅活疫苗完成基礎(chǔ)免疫的，隨著新冠病毒的不斷變異，亟待接種更有效的加強(qiáng)針。越來越多的國產(chǎn)新冠疫苗正在加速其上市的步伐，這些公司推出的疫苗涵蓋了多種技術(shù)路線——從重組蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗到mRNA疫苗等，為后續(xù)的加強(qiáng)免疫提供了更多的選擇。截至目前，國內(nèi)已有13款新冠疫苗產(chǎn)品獲批上市，14款處于臨床三期，其中多款產(chǎn)品為近期獲批緊急使用的品種。

其中不乏可以為目前的新冠疫情免疫水平帶來突破性改善的解決方案。比如創(chuàng)新型疫苗公司瑞科生物的新佐劑重組蛋白新冠疫苗ReCOV，其最新出爐的數(shù)據(jù)就顯示，在以滅活疫苗為基礎(chǔ)免疫的人群中，針對BA.2、BA.5、BF.7等變異株，序貫ReCOV作為加強(qiáng)針誘導(dǎo)的中和抗體滴度，顯著優(yōu)于序貫輝瑞mRNA疫苗作為加強(qiáng)針?biāo)T導(dǎo)的中和抗體滴度。

越來越多公衛(wèi)專家指出，新冠病毒很可能與人類社會(huì)長期共存。屆時(shí)，正如全球疫苗免疫聯(lián)盟（GAVI）所指出的，新一代的新冠疫苗和加強(qiáng)針可能會(huì)像流感疫苗一樣，需要針對流行毒株定期注射。隨著更多新冠疫苗推向市場，一位疫苗科學(xué)家告訴《中國新聞周刊》，接下來就是“長江后浪推前浪”了。

2022年12月14日，瑞科生物發(fā)布了ReCOV與輝瑞mRNA疫苗頭對頭的數(shù)據(jù)。這是一項(xiàng)在菲律賓開展的II期序貫加強(qiáng)臨床試驗(yàn)，共入組受試者600例，所有受試者均完成2劑滅活疫苗基礎(chǔ)免疫。按照隨機(jī)分組方案，分別采用ReCOV疫苗和輝瑞mRNA疫苗進(jìn)行加強(qiáng)接種對照，以比較兩種疫苗作為加強(qiáng)劑的免疫原性和安全性。

序貫接種，又稱異源接種，即采用和基礎(chǔ)免疫及第一針加強(qiáng)免疫不同類型的疫苗接種。已經(jīng)有許多文獻(xiàn)指出，異源接種在臨床試驗(yàn)結(jié)果上效果更好。

研究結(jié)果顯示，在針對原型株、奧密克戎變異株BA.2、BA.5和BF.7的試驗(yàn)中，ReCOV疫苗誘導(dǎo)的中和抗體水平均優(yōu)于mRNA疫苗。以BA.5的數(shù)據(jù)來看，接種14天時(shí)，ReCOV組、輝瑞mRNA疫苗組中和抗體的陽轉(zhuǎn)率分別為92.1％及88.4％，中和抗體幾何平均滴度GMT分別為4387.4及3100.6，ReCOV組均高于輝瑞mRNA疫苗組，且安全性良好。

中和抗體是指在病原體感染過程中，可以阻止病原體與宿主細(xì)胞表面受體相互結(jié)合、保護(hù)人不被感染的抗體，因此中和抗體滴度是評價(jià)新冠疫苗保護(hù)效力的關(guān)鍵指標(biāo)。除了看中和抗體的絕對數(shù)，上海市公共衛(wèi)生臨床中心新發(fā)與再現(xiàn)傳染病研究所所長徐建青曾告訴《中國新聞周刊》，還要看GMT的相對指標(biāo)，他認(rèn)為，一款有效的新冠疫苗，注射疫苗前后對比，中和抗體滴度至少提升4倍以上。在這方面，ReCOV組誘導(dǎo)的中和抗體較接種加強(qiáng)針前升高22.5倍，而mRNA疫苗的這一指標(biāo)是15.9倍。

一位疫苗科學(xué)家在接受《中國新聞周刊》采訪時(shí)表示，現(xiàn)在國內(nèi)新批準(zhǔn)和研發(fā)的幾款重組蛋白疫苗，都使用了新型佐劑，在免疫原性方面比國內(nèi)第一批疫苗更出色，甚至優(yōu)于mRNA疫苗；更值得注意的是，這些疫苗的安全性比mRNA疫苗更好，因此對疫情防控很有意義。

瑞科新冠疫苗ReCOV產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)基地。

除此以外，mRNA疫苗的儲(chǔ)存、運(yùn)輸條件極為苛刻，以輝瑞和BioNTech研發(fā)的mRNA疫苗為例，從裝瓶到為患者接種前一刻，都必須在-70℃的低溫條件下保存，大規(guī)模接種將極大增加物流等方面的成本，嚴(yán)重影響可及性。ReCOV則可在室溫儲(chǔ)存運(yùn)輸，無疑將更利于在全社會(huì)范圍內(nèi)大規(guī)模使用，而不會(huì)造成額外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

2011年，在中國疾控中心工作了10年的研究員劉勇從該機(jī)構(gòu)離職，并于次年創(chuàng)立了瑞科生物。之所以辭職“下?！保粋€(gè)很重要的原因是，在與美國同行頻繁的交流中，他看到，美國的疫苗行業(yè)非常強(qiáng)大，不光有頂尖的研發(fā)能力，而且一款疫苗從實(shí)驗(yàn)室走向產(chǎn)業(yè)界的路徑也非常順暢。反觀國內(nèi)疫苗工業(yè)領(lǐng)域仍有很大提升空間。

ReCOV疫苗的最新研究數(shù)據(jù)出來時(shí)，劉勇告訴《中國新聞周刊》，他感到結(jié)果還是有點(diǎn)超出預(yù)期，“在設(shè)計(jì)階段，我們就覺得這款產(chǎn)品是有長期競爭力的，但是直到臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，尤其是頭對頭的對比數(shù)據(jù)出來之后，就能夠很客觀地下一個(gè)結(jié)論了?！?/p>

2020年初，當(dāng)新冠疫情剛剛暴發(fā)時(shí)，盡管全球已經(jīng)有很多疫苗廠商和研究機(jī)構(gòu)開啟了疫苗研發(fā)的競賽，劉勇的團(tuán)隊(duì)并未立刻參與。

過去有一些病毒，只是在人類當(dāng)中造成局部的傳播然后就很快消失了，就像SARS病毒。不過，2020年5月份，當(dāng)新冠在全球蔓延、呈現(xiàn)大流行趨勢的時(shí)候，劉勇判斷：作為一種RNA病毒，新冠與人類長期共存將成為必然，它將會(huì)進(jìn)化、變異，在與免疫系統(tǒng)的斗爭中尋找生存空間。

這種情況下，該公司的新冠疫苗立項(xiàng)時(shí)，劉勇希望，比起研發(fā)的速度，這款疫苗更重要的目標(biāo)是比質(zhì)量，“在全球疫苗競爭的背景下，我們希望研發(fā)的是一款長期使用的、具有國際競爭力的疫苗?！?/p>

疫苗設(shè)計(jì)上，團(tuán)隊(duì)初步篩選了至少28種初始方案。這些方案截取了新冠病毒的不同片段、不同抗原靶點(diǎn)進(jìn)行組合實(shí)驗(yàn)，并在不同的動(dòng)物模型中開展試驗(yàn)，最后“優(yōu)中選優(yōu)”，定下來的抗原蛋白是一種NTD-RBD-foldon三聚體的設(shè)計(jì)。該蛋白由CHO細(xì)胞高效表達(dá)，可以形成與新冠病毒S蛋白高度相似的結(jié)構(gòu)，且由于具有雙組分的序列考慮，納入了更多進(jìn)化方向上更為保守的抗原片段，因此針對包括BA.5在內(nèi)的新冠病毒不同變異株，均有激發(fā)較高免疫保護(hù)的潛力。

劉勇介紹，這一經(jīng)優(yōu)化的抗原結(jié)構(gòu)有很多優(yōu)勢，不僅在免疫原性上是所有備選方案中最強(qiáng)的，而且產(chǎn)量也是最高的。因?yàn)樗緵]有多余的、免疫功能不大的病毒蛋白片段，這一結(jié)構(gòu)也意味著蛋白比較穩(wěn)定、容易生產(chǎn)。

要充分發(fā)揮和放大一款疫苗的免疫原性，佐劑的加持也非常重要。佐劑是在疫苗中幫助提高免疫應(yīng)答水平的一類物質(zhì)，可以在很大程度上決定產(chǎn)品的性能。劉勇介紹，佐劑被比作疫苗的“芯片”。目前，全球大多數(shù)疫苗企業(yè)都不具備新型佐劑的自主研發(fā)能力。從葛蘭素史克（GSK）等極少數(shù)國外公司購買佐劑，是多數(shù)疫苗廠商唯一的解決方案。然而，這不僅意味著高價(jià)、斷供等風(fēng)險(xiǎn)，更重要的是，無法采用新型佐劑開發(fā)更多強(qiáng)效的疫苗。

這方面，瑞科生物恰恰可以發(fā)揮其多年積累的優(yōu)勢。從劉勇進(jìn)入疫苗領(lǐng)域以來，他一直在關(guān)注佐劑問題；瑞科生物成立以后，公司也有7年時(shí)間集中投入到佐劑的研發(fā)當(dāng)中，如今，瑞科生物在佐劑領(lǐng)域已躋身全球領(lǐng)先。劉勇介紹，瑞科生物目前的新型佐劑平臺(tái)具備“系統(tǒng)性”和“持續(xù)創(chuàng)新”兩大顯著特點(diǎn)。

系統(tǒng)性是指世界范圍內(nèi)，現(xiàn)有5種新型佐劑已應(yīng)用于人用疫苗并獲得FDA批準(zhǔn)，瑞科生物均已開發(fā)出對標(biāo)的佐劑品種?！斑@種系統(tǒng)性的新型佐劑研發(fā)，讓我們再開發(fā)新型疫苗時(shí)有更多選擇，是我們疫苗研發(fā)的工具箱和武器庫。”劉勇表示。“持續(xù)創(chuàng)新”是指在已獲批的新型佐劑基礎(chǔ)上，公司還有10多款新一代佐劑，有望實(shí)現(xiàn)疫苗免疫原性與安全性方面的進(jìn)一步提升。

基于強(qiáng)大的佐劑工具箱，瑞科生物在恒河猴模型中對比了多種新型佐劑和傳統(tǒng)的鋁佐劑，并篩選了佐劑BFA03，用于ReCOV新冠疫苗。BFA03對標(biāo)GSK的AS03佐劑，后者已用于針對甲型大流感流行的疫苗。BFA03佐劑已經(jīng)有了在上億人中使用的安全性記錄，其在產(chǎn)生中和抗體速度、滴度方面都有不錯(cuò)的表現(xiàn)。

在ReCOV疫苗的研發(fā)中，瑞科幾乎是最大地發(fā)揮了它的幾大技術(shù)平臺(tái)能力。劉勇指出，瑞科生物綜合運(yùn)用新型佐劑、蛋白工程平臺(tái)等技術(shù)平臺(tái)，而且?guī)讉€(gè)平臺(tái)間的協(xié)同做得比較好?！凹幢闶欠诺浆F(xiàn)在來看，這款兩年多以前設(shè)計(jì)出來的疫苗，依然很有競爭力?！?/p>

中國疾控中心病毒病所所長許文波近來指出，2022年12月1日以來的奧密克戎基因組測序提示，目前全國檢出9個(gè)奧密克戎亞型毒株正在流行，其中，BA.5.2和BF.7是占全國流行的絕對優(yōu)勢，占約80％。

盡管ReCOV的抗原是基于原始毒株，但是，其靶點(diǎn)設(shè)計(jì)、新型佐劑的應(yīng)用，卻保證了它對于當(dāng)下流行的突變株也有很好的免疫原性。ReCOV組針對奧密克戎變異株BA.5中和抗體滴度，較原型株僅下降1.77倍。而12月23日，瑞科發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示，針對BF.7變異株，ReCOV的中和抗體滴度較原型株僅下降2.5倍。

頭對頭的比對數(shù)據(jù)來看，面對BF.7突變株時(shí)，ReCOV的表現(xiàn)依然優(yōu)于輝瑞疫苗。具體來說，ReCOV及輝瑞mRNA疫苗組誘導(dǎo)的中和抗體滴度值分別為6549.1和4529.6；與此同時(shí)，ReCOV組誘導(dǎo)的中和抗體較基線升高30.8倍，高于輝瑞mRNA疫苗的22.7倍。

“第一版疫苗設(shè)計(jì)極端重要?！眲⒂聫?qiáng)調(diào)，一款疫苗的基本性能，其實(shí)是由第一版設(shè)計(jì)所決定的，后面的升級很難突破它原來的整體框架，想去進(jìn)行性能上的質(zhì)的提升其實(shí)是不太容易的。因此，ReCOV的表現(xiàn)使得其后續(xù)的迭代更加便捷、快速。

截至2022年12月25日，牛津大學(xué)Our World in Data數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，全球累計(jì)報(bào)告接種新冠疫苗130億劑次，接種率68.84％。在國內(nèi)，根據(jù)2022年12月27日國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制發(fā)布會(huì)的介紹，全國目前累計(jì)接種新冠疫苗超過34億劑次，疫苗接種覆蓋人數(shù)和全程接種人數(shù)分別占全國總?cè)丝诘?2％以上和90％以上。

然而，作為防疫的關(guān)鍵武器，在中國，專家們指出，許多人距離接種最后一針疫苗已經(jīng)過去了很久，在疫苗、治療等免疫壓力下，為了逃避免疫，新冠病毒也從未停止變異。

中國疾控中心病毒病所所長許文波在12月20日的發(fā)布會(huì)上談到，奧密克戎從2021年11月份出現(xiàn)以來，截至到2022年12月18日，已經(jīng)在全球從BA.1到BA.5這五個(gè)分支演變出709個(gè)亞分支。

2022年12月17日，在中美臨床微生物學(xué)與感染病學(xué)高端論壇上，與會(huì)專家一致認(rèn)為，由于新冠病毒的不斷變異，其可以對人群重復(fù)感染。在免疫壓力下，新冠病毒毒力會(huì)不斷下降，最終可能與流感病毒類似。目前國內(nèi)人群整體的免疫處于洼地，需要進(jìn)行新冠疫苗的第二劑次加強(qiáng)免疫接種。

未來，全球?qū)π鹿谝呙绲男枨罂赡軐?huì)是長期的。劉勇表示，現(xiàn)在全球接種率已比較高了，基礎(chǔ)免疫這一階段的任務(wù)基本完成。然而，接下來人類面臨的是一個(gè)依然嚴(yán)峻、甚至愈發(fā)嚴(yán)峻的局面：人類與病毒間將會(huì)持續(xù)斗爭。未來人們需要定期接種新冠疫苗加強(qiáng)針，有點(diǎn)類似于流感疫苗，研發(fā)公司需要跟蹤、預(yù)測病毒的變異趨勢，及時(shí)地對疫苗進(jìn)行升級。

2022年12月13日，國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制下發(fā)《新冠病毒疫苗第二劑次加強(qiáng)免疫接種實(shí)施方案》，文件指出，現(xiàn)階段，可在第一劑次加強(qiáng)免疫接種基礎(chǔ)上，在感染高風(fēng)險(xiǎn)人群、60歲以上老年人群、具有較嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾病人群和免疫力低下人群中開展第二劑次加強(qiáng)免疫接種。

劉勇博士 （瑞科生物創(chuàng)始人、董事長）。

在加強(qiáng)針的選擇方面，前述方案指出，所有批準(zhǔn)附條件上市或緊急使用的疫苗均可用于第二劑次加強(qiáng)免疫。在接種方式上，優(yōu)先考慮序貫加強(qiáng)免疫接種，或采用含奧密克戎毒株或?qū)W密克戎毒株具有良好交叉免疫的疫苗進(jìn)行第二劑次加強(qiáng)免疫接種。

僅在12月初的幾天，就有四家公司的新冠疫苗被納入緊急使用，包括重組蛋白疫苗、鼻噴減毒活疫苗等。面臨如此激烈的市場競爭，新推出的疫苗是否還會(huì)有市場？一位疫苗科學(xué)家表示，新一代疫苗依然有很大的需求。從技術(shù)路線來說，他的判斷是，核酸疫苗的優(yōu)勢會(huì)有所下降，接下來新佐劑重組蛋白疫苗和粘膜免疫疫苗應(yīng)該會(huì)成為主力軍：這兩種疫苗比核酸疫苗的免疫原性更好，且安全性和可及性有更明顯優(yōu)勢。

2022年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的一篇社論文章中，世界衛(wèi)生組織新冠疫苗戰(zhàn)略咨詢專家組（SAGE）工作組主席Hanna Nohynek等人指出，疫苗產(chǎn)量已經(jīng)不再是制約疫苗公平的限制因素，然而，許多原因決定了開發(fā)一系列新冠疫苗以控制大流行依然很重要。這是因?yàn)?，每種疫苗都有不同特性和優(yōu)缺點(diǎn)，而不同的國家和醫(yī)療環(huán)境、人口結(jié)構(gòu)等，決定了其會(huì)受益于不同的疫苗種類。

“大流行期間使用的第一批新冠疫苗可能不是最好的長期解決方案。下一代新冠疫苗需要更廣譜的抗原點(diǎn)位覆蓋，以實(shí)現(xiàn)對新冠變異株的保護(hù)效力，要提供更長的保護(hù)時(shí)間，且便于及時(shí)針對變種進(jìn)行更新?！痹撐恼聦懙?。免疫原性數(shù)據(jù)外，加強(qiáng)劑的頻率、生產(chǎn)成本、物流需求、產(chǎn)能提升的難易程度等，都是政府決策的重要考量。

瑞科方面公布，其新冠疫苗可在室溫下存放至少6個(gè)月，在2℃～8℃的情況下至少存放24個(gè)月，與傳統(tǒng)滅活疫苗的儲(chǔ)存要求相當(dāng)?！斑@非常顯著降低了疫苗從生產(chǎn)到接種過程中的運(yùn)輸、儲(chǔ)存等額外成本，極大提高了疫苗的可及性。”劉勇指出。

瑞科生物在數(shù)據(jù)解讀會(huì)上透露，ReCOV設(shè)計(jì)的年產(chǎn)能是2億劑以上，且已取得國家有關(guān)監(jiān)管部門頒發(fā)的新冠疫苗生產(chǎn)許可證。目前公司正在進(jìn)行生產(chǎn)的各項(xiàng)準(zhǔn)備，爭取能夠在上市后比較短時(shí)間內(nèi)，就可以有更大的產(chǎn)能，能夠滿足市場需求?！皯?yīng)該說產(chǎn)能不是問題?！痹摴颈硎尽?/p>

ReCOV目前正在包括中國在內(nèi)的全球多個(gè)國家，推進(jìn)其三期臨床研究，以檢驗(yàn)其真實(shí)世界中的保護(hù)效力；談及其上市的時(shí)間表，劉勇表示，“快了?！?/p>

正如國內(nèi)很多新生代疫苗廠商一樣，瑞科疫苗也已經(jīng)布局了其二價(jià)疫苗，亦即在原始株的基礎(chǔ)上，增加了奧密克戎變種的抗原序列。與國內(nèi)其他疫苗廠商的進(jìn)度差不多，瑞科第二代疫苗已完成了設(shè)計(jì)和生產(chǎn)，預(yù)計(jì)在2023年的上半年完成主要的臨床研究。

2022年8月，據(jù)《科學(xué)》報(bào)道，美國白宮發(fā)出了呼吁，要求開發(fā)一種可以預(yù)防未來新冠變種甚至未知冠狀病毒的疫苗。白宮新冠病毒應(yīng)對協(xié)調(diào)員阿希什·賈哈當(dāng)時(shí)在一場疫苗峰會(huì)上表示：“我們擁有的疫苗很棒，但我們可以做得更好。最終，無論大自然扔給我們什么（新冠病毒），我們都有能夠保護(hù)我們的疫苗?！?/p>

這種疫苗，便是很多疫苗科學(xué)家“夢寐以求”的通用型疫苗。瑞科也正在參與這種廣譜性更好、但難度更大的新冠疫苗的研發(fā)。2020年1月10日，當(dāng)中國科學(xué)家向世界同行公布新冠病毒基因序列僅幾個(gè)小時(shí)之后，疫苗研發(fā)公司便開啟了它們的競賽。三年之后，這場賽跑依然在進(jìn)行中。