胡紫馨 董慧靜 李承旭 俞儀萱 薛崇祥 李 嘉 魯星妤 翟 燁 崔慧娟

1北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100029;2中日友好醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京，100029;3中日友好醫(yī)院 皮膚與性病科，北京，100029;4北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院 皮膚科，北京，100700

臨床資料患者,男，37歲。2020年8月發(fā)現(xiàn)左肺下葉占位病變，PET-CT提示雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移，左肺門、左側(cè)頸部鎖骨上多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，縱隔胸膜轉(zhuǎn)移。穿刺活檢提示肺腺癌，免疫組化：CK7(+)，CK20(-)，TTF-1(+)，NapsinA(+)，Villin(-)，Ki-67(20%)，PD-L1 60%。NGS基因檢測：EGFR exon20：p.S768_V769insVGV(豐度13.91%)，ERBB2 exon22：p.S903C(豐度11.03%)，TP53 exon6：p.Y220C(豐度17.17%)，NTRK1 exon8：p.F303I(豐度12.20%)，MSH2 exon5：p.M300I(豐度12.17%)。

2020年9月29日至12月8日行一線PC方案化療(培美曲塞+卡鉑)聯(lián)合貝伐珠單抗4程，于第2程開始聯(lián)合波奇替尼16 mg日1次靶向治療，4程后評效病灶部分緩解(PR)，但因患者難以耐受不良反應(yīng)停用該方案。

2020年12月31日至2021年7月12日行白蛋白紫杉醇化療聯(lián)合貝伐珠單抗10程，后9程聯(lián)合替雷利珠單抗免疫治療。2021年8月4日行胸部CT評效PR，患者因難以耐受白蛋白紫杉醇導(dǎo)致的手足麻木，于2021年8月2日至9月14日行3周期替雷利珠單抗免疫治療。2021年9月14日行胸部CT評效考慮疾病進(jìn)展(PD)。

2021年9月17日開始二線口服伏美替尼160 mg日1次靶向治療，服用1個(gè)月后逐漸出現(xiàn)胸部、腹部、四肢、雙手掌腳掌多發(fā)紅斑，部分環(huán)狀靶形損害，皮色暗紅，皮溫高，后背部分皮膚可見水皰、糜爛，右側(cè)大腳趾內(nèi)側(cè)可見水皰(圖1a、1b)，全身皮損面積超過80%，皮膚剝脫面積約2%，軀干皮疹處疼痛、瘙癢，四肢末端疼痛，觸覺敏感?？谇弧⒖诖娇梢姖?，舌苔剝脫，影響進(jìn)食飲水。查體：尼氏征陽性。輔助檢查：ALT 451 IU/L, AST130 IU/L, 診斷為Stevens-Johnson綜合征CTCAE v5.0分級(jí)3級(jí)，藥物性肝損害CTCAE v5.0分級(jí)3級(jí)，于2021年10月28日停用伏美替尼，并開始潑尼松30 mg日1次，復(fù)方甘草酸苷片3片日3次，多烯磷脂酰膽堿456 mg日2次，雙環(huán)醇50 mg日3次治療，全身紅斑處并予以鹵米松軟膏、馬應(yīng)龍軟膏外用，皮膚剝脫處予多黏菌素外用，康復(fù)新液、艾夫吉夫外用治療口腔潰瘍。經(jīng)治療3天后皮疹緩解(圖1c、1d)。

2021年11月1日患者自行服用安羅替尼12 mg日1次，服藥1天后全身皮疹再次加重，后背部皮膚紅斑、水皰較前加重，水皰融合成片并形成表皮剝脫，雙手掌、腳掌紅斑、緊張性水皰，觸痛明顯(圖1e～1g)，皮膚剝脫面積約7%。因患者皮疹較典型且一般情況較差，遵家屬意愿未行皮膚活檢。診斷為Stevens-Johnson綜合征 CTCAE v5.0分級(jí)3級(jí)。11月4日患者就診于外院急診，自11月4日起予甲潑尼龍40 mg靜滴日1次9：00聯(lián)合口服潑尼松40 mg日1次16：00，并逐漸緩慢減停，同時(shí)予補(bǔ)液、保肝、補(bǔ)鉀治療，四肢軀干紅斑處予爐甘石洗劑、鹵米松軟膏外用，糜爛處使用莫匹羅星軟膏和高錳酸鉀溶液濕敷。經(jīng)2周治療后患者癥狀較前緩解(圖1h～1k)，1個(gè)月后剝脫的皮膚基本恢復(fù)。

既往史：2型糖尿病6年，過敏性鼻炎10年，無吸煙、飲酒史，無職業(yè)暴露史，無腫瘤家族史，母親有藥物流產(chǎn)史。

圖1 1a、1b：患者經(jīng)替雷利珠單抗治療并使用伏美替尼1個(gè)月后，前胸、后背、四肢出現(xiàn)散在多形紅斑，部分呈靶形改變，后背出現(xiàn)水皰、糜爛；1c、1d：經(jīng)口服和外用糖皮質(zhì)激素后紅斑、水皰均緩解；1e～1g：患者自行口服安羅替尼1天后后背和雙手紅斑、水皰、糜爛加重；1h～1k：經(jīng)2周糖皮質(zhì)激素沖擊后患者的皮損較前減輕

討論Stevens-Johnson綜合征(SJS)/中毒性表皮壞死松解癥 (TEN)是藥疹中最嚴(yán)重的一型，以水皰及泛發(fā)性表皮松解為特征，累及皮膚、黏膜，并伴多個(gè)系統(tǒng)受累[1]。SJS皮損累及小于10%的體表面積，TEN累及大于30%的體表面積，SJS/TEN重疊型累及10%～30%的體表面積[2]。早期皮損多初發(fā)于軀干上部、四肢近端、面部，常表現(xiàn)為痛性紅斑、暗色丘疹和斑塊，嚴(yán)重者出現(xiàn)大皰，大皰融合成片并快速進(jìn)展至表皮松解，患者常伴有黏膜糜爛，因表皮屏障受損，常繼發(fā)嚴(yán)重感染導(dǎo)致死亡，SJS的死亡率為10%，SJS-TEN 重疊型的死亡率為30%，TEN的死亡率為50%[3]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)、表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs)、多激酶抑制劑(multikinase inhibitors, MKIs)均可以引起本病。本文報(bào)道了1例經(jīng)替雷利珠單抗治療13程的患者，在服用伏美替尼1個(gè)月后出現(xiàn)SJS，服用安羅替尼1天后明顯加重，屬于嚴(yán)重不良事件，CTCAE分級(jí)3級(jí)。

程序性死亡因子配體1(programmed death ligand-1, PD-L1)和它的受體PD-1是重要的免疫檢查點(diǎn)，PD-1和PD-L1抑制劑相關(guān)皮膚毒性的總體發(fā)生率在15%～42%[4]，大于等于3級(jí)皮膚毒性發(fā)生率在1%～3%[5,6]，PD-L1抑制劑的皮膚毒性發(fā)生率總體低于PD-1抑制劑，合并應(yīng)用細(xì)胞毒 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)抑制劑會(huì)增加皮膚毒性的發(fā)生率。免疫單藥治療出現(xiàn)皮膚相關(guān)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)較聯(lián)合使用化療高[7]，替雷利珠單抗的3級(jí)及以上的皮膚毒性的發(fā)生率在0.5%～0.6%。通過回顧性分析33例ICIs相關(guān)SJS/TEN，其中發(fā)生于帕博利珠單抗11例，納武力尤單抗10例，納武力尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗5例，替雷利珠單抗2例，阿特珠單抗1例，特瑞普利單抗1例，卡瑞麗珠單抗1例，信迪利單抗1例，ICIs相關(guān)SJS/TEN在起始用藥后的1周～5個(gè)月內(nèi)均可以發(fā)生[8]，通常發(fā)生于第1～2程免疫治療后，但也有在用藥13程后才發(fā)生者[9]。從嚴(yán)重程度上，11例患者死亡，其中納武力尤單抗和帕博利珠單抗各3例，納武力尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗4例，信迪利單抗1例。本例患者發(fā)生SJS時(shí)間在初始用藥后8個(gè)月以上，從停用該藥到皮疹發(fā)作時(shí)間為1個(gè)月，與既往ICIs相關(guān)SJS/TEN的病例報(bào)道相比，其發(fā)生相對延遲，但從停藥至SJS發(fā)生時(shí)間間隔仍然小于替雷利珠單抗藥物半衰期的5倍[10]，故替雷利珠單抗仍是為SJS發(fā)生的重要原因。ICIs激活CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)參與的角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡，且接受PD-1和PD-L1抑制劑治療的患者的角質(zhì)形成細(xì)胞和淋巴細(xì)胞表面表達(dá)的PD-1增加[11]，具有潛在的增敏效應(yīng)，因此替雷利珠單抗為本例SJS的發(fā)生奠定重要基礎(chǔ)。

皮膚毒性是EGFR-TKIs最常見的不良反應(yīng)[12]，典型改變?yōu)轲畀彉悠ふ?，二代藥物阿法替尼的皮膚毒性發(fā)生率最高，為80%～90%左右，大于等于3級(jí)的皮疹發(fā)生率在16%左右[13,14]，三代藥物奧希替尼的皮疹發(fā)生率最低，為38%～58%左右，大于等于3級(jí)的皮疹發(fā)生率在1%[15,16]?；诩韧难芯繑?shù)據(jù)，伏美替尼的皮疹發(fā)生率為8%，無大于等于3級(jí)的皮疹發(fā)生[17]?；仡櫺苑治鯡GFR-TKIs相關(guān)SJS/TEN8例，其中奧希替尼4例，阿法替尼2例，吉非替尼1例，凡德非尼1例，SJS/TEN多在使用EGFR-TKIs的20～50天發(fā)生，較早者8天發(fā)生，較晚者78天發(fā)生，無死亡病例。本例患者既往13程替雷利珠單抗均未出現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)不良事件，使用伏美替尼1個(gè)月出現(xiàn)藥疹，伏美替尼可能為誘發(fā)SJS/TEN的關(guān)鍵藥物。

安羅替尼為一種新型MKIs，最常見的皮膚不良事件為手足綜合征(hand-foot syndrome，HFS)，安羅替尼的HFS發(fā)生率在34.2%～43.9%[18]，其中大于等于3級(jí)的HFS發(fā)生率在2.7%～3.7%。MKIs相關(guān)HFS通常發(fā)生在用藥1～6周。主要表現(xiàn)為手掌和腳掌的承重區(qū)域出現(xiàn)界限明確、對稱的、疼痛性紅斑、大皰，逐漸進(jìn)展為淺黃色斑塊樣病變，伴過度角化。HFS與MKIs造成角質(zhì)形成細(xì)胞過度凋亡并繼發(fā)炎癥風(fēng)暴相關(guān)[19]。SJS/TEN在MKIs中的報(bào)道相對較少，在目前報(bào)道的MKIs相關(guān)SJS/TEN中，瑞戈非尼1例，索拉非尼1例、阿帕替尼1例，其中阿帕替尼相關(guān)病例聯(lián)合使用特瑞普利單抗[20]，無死亡病例。既往研究證實(shí)安羅替尼的皮膚毒性在MKIs中發(fā)生率相對較低[21]。MKIs相關(guān)SJS/TEN發(fā)生相對較早，多在用藥的10天內(nèi)發(fā)生，這可能與MKIs靶點(diǎn)多相關(guān)，本例患者在使用安羅替尼1天后出現(xiàn)了SJS/TEN的急性加重，充分體現(xiàn)了MKIs相關(guān)皮膚毒性起病快的特點(diǎn)。

從既往報(bào)道來看，與ICIs相關(guān)SJS/TEN相比，EGFR-TKIs和MKIs相關(guān)SJS/TEN不常見，且程度相對較輕，使用糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白反應(yīng)較好，目前尚無被報(bào)道死亡的病例。有研究者提出免疫治療后使用靶向藥物會(huì)提高嚴(yán)重皮膚不良事件的發(fā)生率[8]，這可能與ICIs放大靶向治療引起的CTL介導(dǎo)的超敏反應(yīng)相關(guān)。在免疫治療后引入靶向治療，用地塞米松、苯海拉明等進(jìn)行脫敏是必要的[22]。對既往病例回顧發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)重的SJS/TEN發(fā)生前往往有1～2級(jí)皮疹、紅斑、瘙癢等，早期識(shí)別并糖皮質(zhì)激素干預(yù)、停用可疑藥物十分必要。