臧 簫 李洪達(dá) 劉永霞 盧憲梅 楊 青 王偉偉 吳衛(wèi)志

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院)，山東省皮膚病性病防治研究所，山東濟(jì)南，250022

壞疽性膿皮病(pyoderma gangrenosum，PG)是一種少見的非感染性炎癥性皮膚病，以皮膚出現(xiàn)疼痛性壞死性潰瘍?yōu)樘卣?，皮損較頑固，易反復(fù)發(fā)作，給患者帶來極大痛苦。本病有四種主要的臨床類型，潰瘍型最為常見，治療主要包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗TNF-α拮抗劑等?，F(xiàn)有文獻(xiàn)顯示依那西普、英夫利昔單抗等TNF-α拮抗劑治療PG有良好療效，但是應(yīng)用阿達(dá)木單抗治療PG的病例較少。本文報道阿達(dá)木單抗治療壞疽性膿皮病一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者，男，53歲。因“左股內(nèi)側(cè)紅斑、丘疹6個月，潰瘍3個月”就診于我院?；颊?個月前左股內(nèi)側(cè)出現(xiàn)散在分布的紅斑、丘疹，無明顯瘙癢、疼痛等自覺癥狀，外用多種藥物(具體不詳)治療效果欠佳。3個月前皮損增大，局部出現(xiàn)潰瘍，伴輕微疼痛。有高血壓病史10余年，最高130～140/100～109 mmHg，現(xiàn)口服“厄貝沙坦”；糖尿病史1年，空腹血糖約8 mmol/L，現(xiàn)口服“二甲雙胍”，自述血糖控制尚可；雙側(cè)股骨頭壞死6年；9個月前因“冠心病、急性心肌梗死”植入冠脈支架1枚。既往史、個人史無特殊，家族中無類似病史。體格檢查：神志清楚，表情正常，心肺聽診無異常。皮膚科查體：左側(cè)股內(nèi)側(cè)見散在分布大小不一的數(shù)處圓形、橢圓形潰瘍，周圍繞以紅暈，邊界較清楚，表面少量膿性分泌物，上覆厚層黑褐色結(jié)痂(圖1)。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、血沉、肝腎功、電解質(zhì)、免疫球蛋白+補(bǔ)體、CRP、ANA+dsDNA、腫瘤標(biāo)志物、淋巴亞群、免疫細(xì)胞因子均無明顯異常。葡萄糖6.6 mmol/L，糖化血紅蛋白6.5%。甲肝、乙肝、丙肝、HIV、梅毒螺旋體等抗體、TB-IGRA均為陰性。胸部X線無明顯異常。細(xì)菌培養(yǎng)示：摩根摩根菌陽性。組織病理示：(左側(cè)股內(nèi)側(cè))切片一側(cè)潰瘍形成深達(dá)脂肪層，潰瘍下方血管周圍淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞、組織細(xì)胞浸潤。Masson染色：未見膠原纖維穿通現(xiàn)象。PAS染色：未見真菌菌絲、孢子。符合壞疽性膿皮病(圖2)。根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)及病理檢查結(jié)果診斷為壞疽性膿皮病。入院第一天開始給予雷公藤多苷片20 mg日2次、沙利度胺片50 mg日2次，3天后仍有散在新發(fā)紅斑、丘疹，入院第3天、第10天分別加用皮下注射阿達(dá)木單抗80 mg、40 mg，潰瘍深度逐漸變淺，基底部出現(xiàn)較多新生肉芽組織，第17天皮損好轉(zhuǎn)出院(圖3)。出院7天停用雷公藤多苷片、沙利度胺片，每2周皮下注射阿達(dá)木單抗40 mg。第4次注射阿達(dá)木單抗時(出院后21天)潰瘍愈合，皮損完全消退(圖4)，繼續(xù)每14～28天皮下注射阿達(dá)木單抗40 mg維持治療。半年后隨訪，皮損未復(fù)發(fā)。

圖1 左側(cè)股內(nèi)側(cè)見數(shù)處圓形、橢圓形潰瘍，周圍繞以紅暈，邊界較清楚，表面少量膿性分泌物，上覆厚層黑褐色結(jié)痂 圖2 切片一側(cè)潰瘍形成深達(dá)脂肪層，潰瘍下方血管周圍淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞、組織細(xì)胞浸潤(HE，×40) 圖3 左側(cè)股內(nèi)側(cè)潰瘍深度變淺，基底部見較多新生肉芽組織，表面清潔，無膿液 圖4 左側(cè)股內(nèi)側(cè)潰瘍基本愈合，表面可見結(jié)痂，部分愈合后留有色素沉著斑片

2 討論

壞疽性膿皮病最早由法國皮膚科醫(yī)生Louis-Anne-Jean Brocq 描述，然而，其現(xiàn)代名稱是由Louis A. Brunsting、William H. Goeckerman和Paul A. O’Leary在1930年的一項(xiàng)臨床研究中創(chuàng)造的[1]。PG可發(fā)生于不同年齡，以40～60歲多見，少見于兒童。其患病率報道不一，美國一項(xiàng)研究從包含超過3100萬成年患者的數(shù)據(jù)庫中確定了1971例PG個體，報道PG的患病率為每百萬成年人58例[2]。英國一項(xiàng)研究報道PG的發(fā)病率為每百萬人年6例[3]。

PG常與一些系統(tǒng)性疾病相關(guān)，包括慢性炎癥性腸病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、血清陰性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性肝病等，還和急性粒細(xì)胞白血病、單克隆丙種球蛋白病等血液系統(tǒng)疾病相關(guān)。其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為和遺傳、中性粒細(xì)胞功能障礙、免疫功能失調(diào)等因素有關(guān)。PG被認(rèn)為是一種嗜中性皮膚病，患者中性粒細(xì)胞的趨化性、吞噬作用、遷移作用及殺菌能力存在缺陷[4]。近年來也有研究認(rèn)為淋巴細(xì)胞及炎癥介質(zhì)與PG的發(fā)生相關(guān)。PG潰瘍潛行性邊緣處擴(kuò)增的寡克隆T細(xì)胞可以與同一患者血清擴(kuò)增的寡克隆T細(xì)胞相匹配，表明T淋巴細(xì)胞有潛在的致病作用[5]。與正常皮膚相比，PG創(chuàng)面的IL-8、IL-17、TNF-α、趨化因子-1、2、3和16、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)2和9、IL-1β及其受體均高表達(dá)，提示PG的發(fā)生也與炎癥因子相關(guān)[6]。最新研究發(fā)現(xiàn)，一些藥物如抗甲狀腺藥物(丙硫氧嘧啶)、異維A酸、生物制劑、酪氨酸激酶抑制劑、集落刺激因子等也可誘發(fā)PG，這類PG被稱為藥物相關(guān)性PG[7]。

PG治療的目的在于減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)潰瘍愈合，減少皮損復(fù)發(fā)。目前文獻(xiàn)中PG的治療方案多種多樣，但尚無明確的治療指南或共識。一般治療包括控制潛在疾病、避免外傷、減輕疼痛、潰瘍面護(hù)理、預(yù)防感染等。常見的局部治療包括外用糖皮質(zhì)激素、他克莫司軟膏，皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素。此外，也有報道外用色甘酸鈉、尼古丁、氨苯砜和5-氨基水楊酸取得良好療效[8]。系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素被認(rèn)為是進(jìn)行性、損容性嚴(yán)重PG的一線治療藥物，起效通常較迅速，但應(yīng)避免長期應(yīng)用，且需定期監(jiān)測相關(guān)副作用。環(huán)孢素(2.5～5 mg/kg·d)經(jīng)常用于二線治療且也有良好療效，但其使用也受到副作用的限制。其他免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、柳氮磺吡啶和硫唑嘌呤等也被報道用于PG且取得一定療效[6]。此外，也有報道應(yīng)用沙利度胺、氨苯砜、秋水仙堿、苯丁酸氮芥等藥物治療PG[6]。

雖然上述PG的治療多樣，但仍有部分患者無法取得滿意療效。近年來研究發(fā)現(xiàn)生物制劑可用于治療難治性PG且具有良好安全性及耐受性，目前可用的有抗TNF-α拮抗劑、IL-1、IL-17、IL-12/23或IL-23拮抗劑等[9]，為PG患者帶來新的治療思路，但這些治療方案多為個案報道或小樣本研究，只有英夫利西單抗進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，但僅納入30例患者[10]，仍缺乏大規(guī)模的臨床對照試驗(yàn)驗(yàn)證其療效與安全性。

本文患者應(yīng)用阿達(dá)木單抗后取得十分良好的療效。目前國內(nèi)尚無應(yīng)用阿達(dá)木單抗治療PG的報道，國外文獻(xiàn)多為病例報道。Campanati等[11]報道了一例51歲的女性PG患者，同時合并Crohn病，系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和硫唑嘌呤有效，但減藥后皮損迅速復(fù)發(fā)，后給予阿達(dá)木單抗皮下注射(第0周、第1周分別160 mg、80 mg，此后每2周40 mg)，第2次注射時PG及胃腸道癥狀均快速改善，12周時PG皮損完全愈合。Hinterberger等[12]報道一例42歲的頑固PG患者，既往應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺及嗎替麥考酚酯等治療效果均欠佳，后停用上述所有藥物，應(yīng)用阿達(dá)木單抗皮下注射治療(第0周、第1周分別80 mg、40 mg，此后每2周40 mg)，64周內(nèi)皮損逐漸愈合，后仍維持治療，但治療間隔已拉長至4周。日本一項(xiàng)為期26周的3期臨床試驗(yàn)評估了阿達(dá)木單抗治療PG的療效及安全性[13]，共納入22例患者，第0周皮下注射阿達(dá)木單抗160 mg，第2周80 mg，第4周開始每周40 mg。至第26周時，有54.5%(12例)的PG患者皮損完全消退。18例患者報告了不良事件，其中最常見的是感染(n=11)，還有1例患者PG出現(xiàn)惡化。但是，此研究樣本數(shù)小，缺乏雙盲對照，且部分患者同時接受了糖皮質(zhì)激素治療，可能使試驗(yàn)結(jié)果發(fā)生偏倚。Ben等[14]回顧了1998-2018年TNF-α拮抗劑治療PG的病例，其中，應(yīng)用英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、依那西普治療的分別有275例、43例、36例，緩解率和完全緩解率均為：阿達(dá)木單抗>英夫利昔單抗>依那西普，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且由于病情嚴(yán)重程度、病人數(shù)量及給藥方案等組間差異，無法指導(dǎo)TNF-α拮抗劑的選擇。

本例患者合并高血壓、糖尿病、雙側(cè)股骨頭壞死等多種疾病，無法耐受糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等治療，給予阿達(dá)木單抗治療后獲得良好療效。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用阿達(dá)木單抗治療化膿性汗腺炎[15]、血清陽性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[16]的過程中可能誘導(dǎo)PG的發(fā)生，這一發(fā)現(xiàn)與上述結(jié)論相反，又被稱為“自相矛盾反應(yīng)”。因此，阿達(dá)木單抗治療可作為治療PG的新思路，但其應(yīng)用仍需要更多雙盲對照臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證其療效及安全性。