陳偉權(quán) 祝 瑤 張銳檸 韋汝靜 蔡川川

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚性病科，湛江，524000

大光斑低能量1064 nm Q開關(guān)Nd：YAG激光(Low-fluence Q-switched 1064 nm Nd: YAG laser，以下簡稱LF 1064 nm QSNYL)治療方案，即采用光斑直徑≥6 mm同時能量≤3 J/cm2的1064 nm Q開關(guān)Nd：YAG激光，以該參數(shù)輸出能量，直至皮膚溫?zé)?，輕微紅斑作為臨床治療終點的治療模式。根據(jù)選擇性光熱作用原理，LF 1064 nm QSNYL具有如下特點：①該波長激光覆蓋皮膚中常見靶色基吸收率曲線的近紅外段，色素及血紅蛋白吸收率較短波長激光低，可避免被表皮強烈吸收引起顯著表皮反應(yīng)。同時該波長各靶色基吸收率差異相對較小[1]，非靶向色素治療時可減少色脫風(fēng)險；②雖然調(diào)Q激光可輸出瞬時高峰值功率激光，以光機械/聲效應(yīng)作用于組織，但多次重復(fù)掃描時能量累積可引起真皮的非特異熱作用；③光斑越大，光束越趨向平行及散射減少，穿透更深，使能量更均勻作用于真皮；④低能量激光無爆破出血、紫癜、表皮飛濺等有創(chuàng)表皮反應(yīng)。

基于紅外波長、短脈寬、大光斑、低能量等特點，LF 1064 nm QSNYL可穿越表皮色素屏障，到達真皮網(wǎng)狀層或皮下組織水平，在有效作用于靶目標(biāo)的同時限制了不良熱效應(yīng)在表皮擴散。以往該模式常用于治療黃褐斑。近年研究發(fā)現(xiàn)LF 1064 nm QSNYL除針對色素之余，還可引起皮膚一系列非熱損傷的生物學(xué)事件，即光生物調(diào)節(jié)作用[2]，可拓展應(yīng)用于皮膚年輕化、生理屏障重建、活動性痤瘡、病理性瘢痕等方面，現(xiàn)回顧文獻綜述如下。

1 色素障礙性疾病

1.1 黃褐斑 黃褐斑難治愈、易激惹及復(fù)發(fā)?，F(xiàn)認(rèn)為除色素因素之外，炎癥因子表達上調(diào)、血管增殖、肥大細(xì)胞異常、皮膚生理屏障功能障礙、基底膜帶及真皮基質(zhì)受損導(dǎo)致黑素細(xì)胞脫落至真皮等因素均參與了其發(fā)病[3]。LF 1064 nm QSNYL可通過亞細(xì)胞選擇性光熱作用(SSP)選擇性爆破黑素細(xì)胞樹突中IV期黑素小體的同時，保持胞核和胞膜的完整性，避免了細(xì)胞裂解引起炎癥反應(yīng)[4]。多個動物實驗驗證該模式照射還可通過激活TGF-β/Smad/MAPK信號通路[5]，增加膠原纖維、絲聚蛋白、角蛋白10合成的同時抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)[6,7]。Kaminaka等[8]的前瞻性半面對照研究示LF 1064 nm QSNYL治療10次(1次/周)后，10例患者的黃褐斑區(qū)域組織病理和免疫組化結(jié)果顯示血管粗細(xì)、數(shù)目及肥大細(xì)胞數(shù)目顯著下降。以上為LF 1064 nm QSNYL可通過修復(fù)皮膚屏障及真皮基質(zhì)改善黃褐斑提供了組織學(xué)及臨床依據(jù)。

1.2 太田痣和顴部褐青色痣 傳統(tǒng)的高能量1064 nm QSNYL治療太田痣效果明顯，常見不良反應(yīng)是術(shù)中疼痛及術(shù)后出血結(jié)痂、紅斑、炎癥后色沉。太田痣治療人群以兒童居多，近年研究顯示兒童太田痣黑素細(xì)胞在組織學(xué)上較成人更靠近表皮，治療年齡越小療效越佳[9,10]，但幼兒耐受性相對差，存在術(shù)中難以配合，術(shù)后創(chuàng)面護理不佳，易繼發(fā)感染等問題。Seo等[9]探索性使用LF 1064 nm QSNYL(能量2.5 J/cm2，2～3周/次)治療兒童太田痣，治療6～32次(平均17.5次)后31例患兒中有30例達到近乎完全改善。其中，10歲以下組的平均能量密度顯著低于10歲以上組的平均能量密度[(2.2±0.3)J/cm2比(2.8±0.8)J/cm2]。Choi等[11]使用該模式(2周/次)治療了19例青少年太田痣患者，有18例達到幾乎完全改善，治療平均次數(shù)17.1次，平均治療能量密度為2.4 J/cm2(2.0～3.3 J/cm2)。顴部褐青色痣又稱獲得性太田痣樣斑，已有數(shù)個研究顯示LF 1064 nm QSNYL對其療效確切[12,13]，在方惠君等[14]的半面對照研究中，對比了低能量和高能量1064 nm QSNYL治療顴部褐青色痣的療效，66例患者治療總有效率分別為90.90%(平均8.53次)與96.96%(平均4.38次)。治療機制仍未被明確闡述，推測為通過亞細(xì)胞選擇性光熱作用的累積亞致死性損傷，誘導(dǎo)異常的黑素細(xì)胞凋亡。針對幼兒太田痣和顴部褐青色痣，雖然LF 1064 nm QSNYL起效慢，療程相對較長，但其顯著優(yōu)點是并發(fā)癥少、無需停課或停工，不失為一種可供選擇的治療策略，期待在未來有更多的臨床觀察數(shù)據(jù)支持該方案在太田痣和顴部褐青色痣的治療效果。

1.3 炎癥后色素沉著 針對腋窩[15,16]、唇周[17]、痤瘡后[18]的炎癥后色素沉著，多項研究顯示經(jīng)過5～8次LF 1064 nm QSNYL治療后，清除率高，無復(fù)發(fā)。最近一項納入22例腋窩炎癥后色素沉著患者的自身對照研究顯示5次治療后(均為2周/次)，該方案和強脈沖光療效相當(dāng)，臨床照片及黑色素指數(shù)較基線均顯著改善，但調(diào)Q激光組疼痛評分更低[19]。實際臨床工作中觀察到強脈沖光的療效并不如外國報道明顯，且治療后偶見新發(fā)色素沉著，考慮因我國人群多為Ⅳ～Ⅵ型皮膚患者，表皮黑素顆?；A(chǔ)含量較高所致。由于LF 1064 nm QSNYL可傳遞較低能量至黑素細(xì)胞樹突內(nèi)、嗜黑素細(xì)胞中及散落于真皮的黑素顆粒，使得在深色皮膚患者中相對安全。

1.4 瑞爾氏黑變病 瑞爾氏黑變病急性期組織學(xué)表現(xiàn)為不同程度的界面皮炎，充分發(fā)展后因真皮淺層出現(xiàn)色素失禁及大量噬黑素細(xì)胞，造成了肉眼所見的頑固色沉。韓國學(xué)者首次報道成功使用該模式(光斑直徑8 mm，能量密度1.8 J/cm2，3周/次)治療了2例瑞爾氏黑變病，治療總療程為8次和13次，治療前后組織學(xué)顯示黑素顆粒及嗜黑素細(xì)胞明顯減少，隨訪3個月無復(fù)發(fā)[20]。一項使用三聯(lián)療法(LF 1064 nm QSNYL、外用氫醌乳膏和口服氨甲環(huán)酸250 mg/d)的病例觀察中，經(jīng)過10～18次治療后，全部8例患者改善率大于50%，3例幾乎完全改善，皮膚分光光度計測得黑色素指數(shù)顯著下降，組織學(xué)顯示真皮淺層噬黑素細(xì)胞數(shù)目及黑色素含量較治療前減少[21]。該研究中起效較慢，也有可能與研究者采用的能量密度偏小(光斑直徑10 mm，能量密度1.1～1.3 J/cm2)有關(guān)。Choi等[22]采用該模式(光斑直徑7 mm，能量密度2.0 J/cm2，3周/次)治療了10例瑞爾氏黑變病患者，達到大于50%改善和75%改善所需的激光治療平均次數(shù)，分別為(12.1±4.0)次和(14.6±4.4)次。其中，深色皮損患者較淺色皮損患者達到臨床改善所需療程更少。LF 1064 nm QSNYL治療瑞爾氏黑變病安全有效，但治療的總療程數(shù)差異較大，可能需進一步研究在不同時期之間進行治療的療效差異。

1.5 咖啡牛奶斑 咖啡牛奶斑治療后易復(fù)發(fā)，其組織學(xué)表現(xiàn)為表皮黑素顆粒增多，黑素細(xì)胞數(shù)目正常。Kim等首次開展了LF 1064 nm QSNYL(光斑直徑7 mm，能量密度2.6～3.0 J/cm2，2周/次)治療咖啡牛奶斑的前瞻性臨床試驗，納入32例患者(39個病灶)。經(jīng)過6次治療后，12個病灶(30.8%)可完全清除，所有斑片臨床清除率大于50%。隨訪中發(fā)現(xiàn)在5個月內(nèi)24.1%病灶可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，而后續(xù)3～4次治療后可完全祛除。另外，其前期實驗納入了6個病灶，每一斑片對半分開與傳統(tǒng)532 nm QSNYL方案進行自體對照，顯示該方案組較532 nm組的臨床清除率更高，無色沉或色減(0%比50%)，復(fù)發(fā)率低(17%比33%)，考慮與亞細(xì)胞選擇性光熱作用可減少黑素細(xì)胞裂解、炎癥介質(zhì)釋放較少有關(guān)[23]。

此外，尚有學(xué)者對雀斑[24]、曬斑[25]、色素性扁平苔蘚[26]等進行了探究。綜上，部分色素性疾病在病理上具有一定重疊性，因此LF 1064 nm QSNYL可相對無創(chuàng)地進行治療。推測該模式或可用于治療其他色素失禁所致色素沉著性疾病如摩擦黑變病、灰皮病、西瓦特皮膚異色癥等，但仍需進一步研究驗證其安全性及臨床療效。

2 皮膚年輕化與皮膚屏障修復(fù)

2.1 光生物調(diào)節(jié)作用 各種激光照射后，一定程度上可通過光熱、光聲作用引起即刻的真皮膠原纖維變性、血管損傷及局部炎癥，啟動創(chuàng)傷修復(fù)進程。此外，激光照射后可造成真表皮一系列非熱損傷的生物學(xué)事件，即光生物調(diào)節(jié)作用，不同波長激光具有其各自特點[2]。De Filippis等[27]發(fā)現(xiàn)LF 1064 nm QSNYL輻照顯著上調(diào)了HaCaT細(xì)胞系中絲聚蛋白和轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶的表達，增加了I型膠原和彈性纖維蛋白的含量，降低了MMP-1水平。Yang等在一系列動物實驗中，測得QSNYL組MAPK通路的信號分子、TGF-β、Smad3的基因表達均顯著上調(diào)，I型及IV型膠原、K10、絲聚蛋白、真皮羥脯氨酸含量及皮膚含水量均顯著高于未照射組，真皮厚度顯著增加，其中能量密度為1.5 J/cm2時結(jié)果最顯著。同時，QSNYL組的TIMP-1(MMPs組織抑制物-1，為MMPs的內(nèi)源性抑制劑)表達顯著增加，MMP-2表達顯著降低[6,7]。這與王雪等[5]的研究結(jié)果相似，該激光照射后，不論是1 J/cm2組或2 J/cm2組，小鼠皮膚中MMP-1和MMP-9 的mRNA及蛋白均明顯減少，羥脯氨酸含量均顯著升高。另有多個研究與上述結(jié)果一致，提示組織學(xué)證據(jù)具有穩(wěn)定性[28,29]。該激光的光調(diào)作用可能為激活TGF-β/Smad /MAPK信號通路和抑制膠原降解酶的表達，引起下游產(chǎn)物合成增加、分解減少，最終增加皮膚對水分子螯合能力，提高皮膚彈性和表皮連接完整性。

2.2 皮膚年輕化 皮膚衰老臨床上表現(xiàn)為皺紋、松弛、色沉、毛細(xì)血管擴張。Goldberg和Whitworth首次報道了1064 nm QSNYL(光斑直徑7 mm，能量密度2 J/cm2)照射可以顯著改善皮膚紋理、彈性和面部皺紋[30]。近年來國內(nèi)外有多個使用該模式治療黃褐斑的臨床研究中，觀察發(fā)現(xiàn)治療后患者皮膚較前細(xì)膩、光滑、毛孔縮小、更有彈性[25,31,32]。在潘虹等的分面對照研究中，24例亞洲女性在3～5次(4周/次)LF 1064 nm QSNYL治療后，VISIA圖像分析儀測得毛孔、質(zhì)地、皺紋等數(shù)值的改善且具有統(tǒng)計學(xué)意義，但聯(lián)合或不聯(lián)合碳粉輔助治療技術(shù)，療效并無顯著差異[33]。哈筱梅等[34]的研究中對35例光老化患者進行了12次治療，每3次治療后使用VISIA圖像分析儀記錄相關(guān)數(shù)值。在每次測量與前一次測量的數(shù)值進行兩兩比較，所有患者數(shù)值的改善均有統(tǒng)計學(xué)意義，皮膚趨于年輕化。

2.3 敏感性皮膚與激素依賴性皮炎 敏感性皮膚特指生理或病理條件下皮膚出現(xiàn)的一種易激惹狀態(tài)，表現(xiàn)為受到機械性、精神性等因素刺激時，自覺皮膚癢、刺、灼熱及緊繃，伴或不伴紅斑、鱗屑、毛細(xì)血管擴張等體征。發(fā)病機制包括表皮屏障受損、神經(jīng)末梢暴露、辣椒素受體(TRPV1)激活、血管反應(yīng)性增高等環(huán)節(jié)，最終造成肥大細(xì)胞脫顆粒引起神經(jīng)源性炎癥[35]。近紅外波段光可通過光調(diào)作用抑制肥大細(xì)胞活性[8]、下調(diào)炎癥因子[2]及恢復(fù)皮膚生理屏障功能，可提高皮膚耐受性，對許多存在生理屏障損傷的皮膚病具有重要治療意義。在臨床上，沈?qū)氋t等[36]嘗試應(yīng)用1064 nm QSNYL(光斑直徑8～10 mm，能量密度0.3～0.6 J/cm2，4周/次)治療了47例面部激素依賴性皮炎，3次治療總有效率為95.75%。馬瓊等[37]應(yīng)用LF 1064 nm QSNYL(光斑直徑6 mm，能量密度0.8～1.4 J/cm2，2周/次)治療了48例面部激素依賴性皮炎，6次治療后該組面部灼熱和瘙癢、干燥脫屑、痤瘡樣皮疹平均積分均顯著降低。

3 活動性痤瘡

痤瘡發(fā)病機制復(fù)雜，LF 1064 nm QSNYL或可阻斷痤瘡的不同發(fā)病環(huán)節(jié)，一方面通過選擇性光熱作用引起真皮乳頭層毛細(xì)血管叢以及皮脂腺微血管收縮及血栓形成，減少炎癥區(qū)域血流，進而減少炎細(xì)胞邊集，以及誘導(dǎo)皮脂腺細(xì)胞凋亡抑制皮脂的產(chǎn)生[38-40]；另一方面，通過近紅外光的光調(diào)作用協(xié)同血管效應(yīng)緩解真皮層炎癥狀態(tài)，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞合成及抑制MMPs[5-7]，修復(fù)屏障，減少痤瘡后凹陷性瘢痕形成。在Jung等[41]的分面對照研究中，治療后痤瘡皮損免疫染色示IL-8、TLR-2、NF-κB和TNF-α等炎癥因子較對照側(cè)明顯減弱，組織學(xué)示炎細(xì)胞浸潤減少，毛囊漏斗部角質(zhì)層變薄，皮脂腺體積縮小。提示其可通過抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎性級聯(lián)反應(yīng)，減少皮脂分泌，促使毛囊上皮角化正?；＠钪钦涞萚42]針對中度痤瘡的研究中，55例患者接受了米諾環(huán)素(100 mg/d，共4周)治療，125例患者接受了LF 1064 nm QSNYL(光斑直徑6 mm，能量密度2.5～3.0 J/cm2，1周/次，共4次)治療，總有效率相近(89.1%對89.6%)。另一項研究采用了低能量1064 nm QSNYL均勻掃描全臉部聯(lián)合中能量1064 nm QSNYL(光斑直徑4 mm，能量密度4.0～6.0 J/cm2)于皮損處加強掃描的方案，進行了3次治療(2周/次)，3個月后隨訪總有效率96.67%(29/30)。研究者觀察到大部分有效病例是在治療結(jié)束后隨訪的3個月中才轉(zhuǎn)為顯效。提示Nd:YAG激光治療雖然起效緩慢，但可獲得較長的臨床緩解期[43]。

4 病理性瘢痕

瘢痕修復(fù)是皮膚科難題之一，病理性瘢痕主要分為增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，組織學(xué)特點為膠原蛋白沉積增加，纖維粗大且排列紊亂，伴成纖維細(xì)胞及血管增生。LF 1064 nm QSNYL治療瘢痕的可能機制包括多次重復(fù)照射的非特異性熱作用使瘢痕膠原的二硫鍵被解離，纖維斷裂[44]；收縮瘢痕深部新生微血管網(wǎng)，減少瘢痕組織血流量；熱效應(yīng)和光調(diào)作用誘導(dǎo)新生膠原纖維合成。三者協(xié)同促進病理性膠原纖維分解，合成正常排列的膠原纖維，最終減少瘢痕體積，改善瘢痕質(zhì)地。在臨床實踐中，最早的病例系列報道Nd：YAG激光治療后，觀察到瘢痕疙瘩的體積縮小和質(zhì)地軟化，但未報道具體激光治療參數(shù)[45,46]。有報道使用LF 1064 nm QSNYL(光斑直徑10 mm， 能量密度2.0 J/cm2，1次/周，共4次)治療眼瞼部位術(shù)后增生性瘢痕，末次治療結(jié)束4周后隨訪，瘢痕充血程度、面積和厚度明顯減少[47]。另有報道鼻贅切除術(shù)后增生性瘢痕經(jīng)過3次LF 1064 nm QSNYL(1.5 J/cm2，1次/月)治療后，瘢痕體積顯著縮小[48]。Cho等[49]學(xué)者使用LF 1064 nm QSNYL(光斑直徑7 mm，能量密度1.8～2.2 J/cm2，1～2周/次)治療12例患者共21個瘢痕疙瘩和增生性瘢痕病灶，5～10次(平均7.8次)，治療結(jié)束后3個月隨訪，示平均溫哥華瘢痕(VSS)評分較基線下降31.1%，有11個病理性瘢痕病灶(52.4%)非常滿意或滿意，LF 1064 nm QSNYL可明顯降低瘢痕充血程度、體積、柔韌性、疼痛及瘙癢、色素沉著。但是在以上報道中，瘢痕的明顯改善常出現(xiàn)在數(shù)次治療后，療程結(jié)束后近距離仍可觀察到瘢痕組織。我們認(rèn)為該模式或可作為治療病理性瘢痕的一種獨立方案或綜合治療方案中的一部分，特別是對于不愿意接受注射治療的患者。

5 小結(jié)

低能量激光無創(chuàng)溫和的特點以及“光生物學(xué)調(diào)節(jié)作用”理論的發(fā)展和完善，拓展了Q開關(guān)1064 nm Nd：YAG激光的適應(yīng)癥。LF 1064 nm QSNYL在臨床應(yīng)用上仍有許多可探索的空間，如嘗試用于治療其他色素性疾病、屏障受損或神經(jīng)敏化源性的顏面皮損包括濕疹、特應(yīng)性皮炎、脂溢性皮炎、癢疹、神經(jīng)性皮炎等?，F(xiàn)治療方案或治療組合尚無明確的共識，未來進一步的研究將有助于不斷優(yōu)化治療參數(shù)，建立基于低能量近紅外激光對不同皮膚病的治療體系。