潘正盛，張正望

1. 淄博市中心醫(yī)院泌尿外科，山東 淄博 255000；2. 復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院泌尿外科，上海 200040

前列腺癌是老年男性常見(jiàn)的惡性泌尿系統(tǒng)腫瘤，已成為全球男性腫瘤發(fā)病率第2 位的疾病，2018年新發(fā)病例約127.6 萬(wàn)，死亡約 35.9 萬(wàn)［1］。 近 10年來(lái)，前列腺癌已成為我國(guó)增長(zhǎng)速度最快的腫瘤之一。 2020年我國(guó)新發(fā)前列腺癌病例約11.5 萬(wàn)，死亡約5.1 萬(wàn)，新診斷患者的中位年齡為72歲，高峰年齡為75 ～79歲；且前列腺癌的發(fā)病率與年齡密切相關(guān)， 50歲以上發(fā)病率呈指數(shù)增加， 70歲以上老年男性前列腺癌的發(fā)病率位居男性泌尿生殖惡性腫瘤的首位［2］。 雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）廣泛應(yīng)用于前列腺癌的治療，盡管ADT 可以帶來(lái)癥狀改善及生存延長(zhǎng)的獲益，但與其相關(guān)的不良反應(yīng)及風(fēng)險(xiǎn)（如各類(lèi)心血管疾病）也相應(yīng)增加。 ADT 相關(guān)的非腫瘤性疾病已成為前列腺癌患者死亡的主要原因，其中心血管疾病位列其首［3］。 據(jù)統(tǒng)計(jì)，前列腺癌患者接受ADT 治療后，因心血管意外事件而導(dǎo)致的死亡約占30%，遠(yuǎn)高于同齡普通老年男性人群［4］。 本文結(jié)合近期國(guó)內(nèi)外臨床研究的文獻(xiàn)結(jié)果，對(duì)ADT 相關(guān)的心血管風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題進(jìn)行綜述。

1 ADT 相關(guān)藥物

手術(shù)去勢(shì)簡(jiǎn)單、成本低，但可能給患者帶來(lái)身心影響而較少采用。 藥物去勢(shì)應(yīng)用廣泛，臨床上促黃體生成素釋放素（gonadotrophin-releasing hormone， GnRH）激動(dòng)劑（如亮丙瑞林）較GnRH 拮抗劑（如地加瑞克）應(yīng)用更多。 近年來(lái)，新型內(nèi)分泌治療藥物不斷出現(xiàn)，包括CYP17 酶抑制劑（阿比特龍）和新型雄激素受體拮抗劑（恩扎盧胺、阿帕他胺和達(dá)羅他胺）等。

2 ADT 對(duì)糖、脂代謝的影響

ADT 治療后會(huì)出現(xiàn)身體成分變化、胰島素抵抗或脂代謝異常［5］。 低水平睪酮會(huì)降低胰島素敏感性，胰島素抵抗通常在A(yíng)DT 治療后3 個(gè)月就可出現(xiàn)，繼而出現(xiàn)代償性高胰島素血癥以維持血糖在正常范圍，最終隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)這種代償機(jī)制失效，導(dǎo)致一些患者進(jìn)展為2 型糖尿病。包含8 項(xiàng)研究的薈萃分析表明，ADT 增加了2 型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在治療后的第1年，在接受GnRH 激動(dòng)劑治療的患者中2 型糖尿病的發(fā)病率約為11%，高于未接受治療患者7.6%的發(fā)病率［6］。 ADT 治療可導(dǎo)致總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白及高密度脂蛋白（high-density lipoprotein， HDL）升高，除HDL 外的其余脂蛋白水平升高均有可能增加心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［7］。

3 ADT 藥物相關(guān)心血管風(fēng)險(xiǎn)的真實(shí)世界研究

關(guān)于A(yíng)DT 治療與心血管不良事件的相關(guān)性一直存在爭(zhēng)議，研究結(jié)論也不盡相同。 早期多項(xiàng)大型隊(duì)列研究和薈萃分析顯示， ADT 與心血管疾病的發(fā)病率和死亡率之間并無(wú)相關(guān)性［8］。 也有學(xué)者得出了相反的結(jié)論，主張ADT治療與非致死性心血管疾病、致死性心肌梗死以及腦卒中呈正相關(guān)，放療聯(lián)合ADT 治療后發(fā)生致死性心肌梗死的時(shí)間更短［9］。 另1 項(xiàng)納入22 810例前列腺癌患者的大規(guī)模人群研究發(fā)現(xiàn)，與未接受ADT 治療相比，接受至少1年ADT 治療出現(xiàn)心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)高20%［10］。

對(duì)于既往有心血管疾病、存在1 種或多種心血管危險(xiǎn)因素的前列腺癌患者， ADT 與心血管疾病的發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)。 通過(guò)納入1 387例有心衰或心肌梗死病史的前列腺癌患者，回顧性隊(duì)列研究顯示ADT 與全因死亡率的增加有關(guān)（HR＝1.76），ADT 較非 ADT 者 5年的全因死亡率更高（22.70%vs11.62% ）［11］。 另 1 項(xiàng)納入 26 959例前列腺癌患者的大型隊(duì)列研究表明， ADT 增加了心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)（HR＝1.21），對(duì)于既往發(fā)生過(guò)2 次或以上心血管不良事件的患者，心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)進(jìn)一步升高（HR＝1.91）［12］。 此外，年齡 ＞75歲以及其他合并癥也增加了心血管不良事件的發(fā)生率［13］。

目前更多的證據(jù)傾向于支持ADT 導(dǎo)致前列腺癌患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加。 2010年，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)、美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)和美國(guó)泌尿外科協(xié)會(huì)發(fā)表了聯(lián)合聲明，旨在使臨床醫(yī)師認(rèn)識(shí)到ADT 與心血管不良事件之間的關(guān)聯(lián)。 同年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）也發(fā)布了聲明，要求在GnRH激動(dòng)劑藥物說(shuō)明書(shū)上增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的安全警告。

目前， ADT 已被證實(shí)通過(guò)多種因素導(dǎo)致代謝綜合征的發(fā)生，這些代謝方面的并發(fā)癥加速了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，最終導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。 ADT 治療可能增加瘦素，降低脂聯(lián)素，這也會(huì)增加心臟風(fēng)險(xiǎn)。 研究顯示，睪酮通過(guò)抑制單核細(xì)胞在血管內(nèi)皮上的黏附和遷移，從而減少動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生， ADT 治療則減弱了睪酮的這種保護(hù)機(jī)制。 針對(duì)低睪酮男性的回顧性研究表明，睪酮替代治療能夠降低全因死亡率和心肌梗死的發(fā)生率［14］。

4 不同ADT 藥物相關(guān)的心血管風(fēng)險(xiǎn)

4.1 GnRH 激動(dòng)劑回顧既往的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial， RCT），關(guān)于 GnRH 激動(dòng)劑和拮抗劑之間的心血管風(fēng)險(xiǎn)差異逐漸被認(rèn)識(shí)。 回顧性隊(duì)列研究顯示，接受GnRH 激動(dòng)劑患者心血管不良事件的發(fā)生率高于Gn-RH 拮抗劑，在既往無(wú)心血管病史的患者中也觀(guān)察到了同樣的結(jié)果［15］。 Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)， 80例有心血管病史的前列腺癌患者經(jīng)過(guò)1年治療，接受GnRH 激動(dòng)劑的患者心血管不良事件的發(fā)生率更高（20%vs3%）［16］。

Margel 等［17］通過(guò)觀(guān)察腦鈉肽（brain natriuretic peptide， BNP）、肌鈣蛋白、D-二聚體和 C 反應(yīng)蛋白的變化，比較GnRH 激動(dòng)劑和拮抗劑治療帶來(lái)的不同心血管風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果表明，使用GnRH 激動(dòng)劑的患者BNP 和肌鈣蛋白較基線(xiàn)升高，與發(fā)生心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加呈正相關(guān)。 同時(shí)，基線(xiàn)BNP ＞125 pg／mL 的患者中46%出現(xiàn)了心血管不良事件，而使用GnRH 拮抗劑的僅6%；基線(xiàn)肌鈣蛋白＞0.14 μg／L 的患者中使用GnRH 激動(dòng)劑的心血管風(fēng)險(xiǎn)更高（64%vs5%）。

GnRH 激動(dòng)劑導(dǎo)致心血管不良事件增加的獨(dú)特機(jī)制雖然尚不明確，但可能與睪酮波動(dòng)、促卵泡素（follicle stimulating hormone， FSH）抑制以及免疫系統(tǒng)激活有關(guān)。 GnRH激動(dòng)劑特有的睪酮波動(dòng)現(xiàn)象可能是風(fēng)險(xiǎn)因素之一。 Gn-RH 激動(dòng)劑通過(guò)對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸施加負(fù)反饋來(lái)降低睪酮水平，但在治療初期睪酮水平顯著升高，可導(dǎo)致腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展，引起凝血異常，誘發(fā)心血管疾病的發(fā)生［18］。 通常GnRH 激動(dòng)劑還需要和雄激素受體拮抗劑聯(lián)合使用，這類(lèi)藥物被認(rèn)為與心血管不良事件獨(dú)立相關(guān)。 此外，在接受GnRH 激動(dòng)劑治療的患者中， FSH 水平抑制有限（降低55%）。 FSH 受體存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞中，促進(jìn)細(xì)胞黏附分子的表達(dá)。 FSH 在細(xì)胞增殖、肥胖和脂肪分布中發(fā)揮重要作用，它可以加重血管內(nèi)皮損傷，使脂肪重新分布，促進(jìn)斑塊形成，從而引起動(dòng)脈粥樣硬化。 FSH 水平升高也與心電圖QTc 延長(zhǎng)有關(guān)，這可能是導(dǎo)致患者心臟猝死風(fēng)險(xiǎn)增加的原因［19］。 最后， GnRH 激動(dòng)劑可能直接影響免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定。 體外實(shí)驗(yàn)表明， CD4 ＋T 細(xì)胞是動(dòng)脈粥樣硬化膠原代謝的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子， GnRH 激動(dòng)劑可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中CD4 ＋T細(xì)胞增殖和白介素-2 受體表達(dá)，從而導(dǎo)致斑塊壞死、破裂和血栓形成［20］。 為了更好地闡明GnRH激動(dòng)劑和拮抗劑之間的心血管風(fēng)險(xiǎn)差異，細(xì)胞分子生理學(xué)機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

4.2 GnRH 拮抗劑英國(guó)1 項(xiàng)納入9 081例患者的隊(duì)列研究顯示，與GnRH 激動(dòng)劑相比， GnRH 拮抗劑發(fā)生心血管不良事件的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較低（HR＝ 0.39）［21］。 對(duì)多項(xiàng) RCT 研究進(jìn)行薈萃分析也發(fā)現(xiàn)， GnRH 激動(dòng)劑和拮抗劑的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)存在差異。 其中，納入5 項(xiàng)Ⅲ期RCT 的薈萃分析表明， GnRH 拮抗劑改善了患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期，考慮總生存期的差異可能是由于GnRH 拮抗劑具有更少的心血管不良反應(yīng)所致［22］。 另1 項(xiàng)大型薈萃分析納入了8 項(xiàng)RCT，包括2 632例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，結(jié)果顯示與GnRH 激動(dòng)劑相比， GnRH 拮抗劑更少發(fā)生心血管不良事件，且總死亡率更低［23］。 對(duì)于具有心血管病史的人群，使用GnRH 拮抗劑心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)和死亡率降低40%［24］，心血管風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（HR＝ 0.44）［25］。

瑞盧戈利（Relugolix）是2020年底FDA 批準(zhǔn)用于治療前列腺癌的口服GnRH 拮抗劑， HERO 研究對(duì)瑞盧戈利和亮丙瑞林的心血管安全性做了對(duì)比，將主要心血管不良事件定義為非致死性心梗、非致死性卒中和任何原因?qū)е碌乃劳觯Y(jié)果表明亮丙瑞林組的心血管不良事件發(fā)生率為6.2%，瑞盧戈利組為2. 9%，將心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)降低了54%；對(duì)于既往合并心血管疾病的患者，瑞盧戈利組的心血管不良事件發(fā)生率低于亮丙瑞林組（3. 6%vs17.8%）［26］。 盡管該研究存在隨訪(fǎng)時(shí)間較短（48 周）及研究設(shè)計(jì)不甚完善等局限性，但仍為GnRH 拮抗劑治療合并心血管病史的前列腺癌患者提供了有力的證據(jù)。

PRONOUNCE 是首個(gè)以比較GnRH 激動(dòng)劑（亮丙瑞林）和GnRH 拮抗劑（地加瑞克）心血管安全性為主要研究終點(diǎn)的研究，是腫瘤心臟病學(xué)又一重大進(jìn)展。 該研究最初計(jì)劃納入900例患者，將前列腺癌合并心血管病史的患者隨機(jī)分為2 組，分別接受亮丙瑞林和地加瑞克治療。 主要研究終點(diǎn)是心血管不良事件，包括全因死亡、非致死性心梗和非致死性卒中等，由于新冠疫情的原因，參與者與事件數(shù)量較預(yù)期偏少，研究提前終止，總共納入545例患者，1年內(nèi)未觀(guān)察到2 組心血管不良事件的差異，因此GnRH激動(dòng)劑和拮抗劑在前列腺癌患者中心血管安全性的問(wèn)題仍未得到完全解決［27］。

4.3 CYP17 酶抑制劑CYP17 酶抑制劑阿比特龍具有獨(dú)特的心血管毒性機(jī)制，它通過(guò)刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸，使醛固酮增加，導(dǎo)致液體潴留、高血壓和低血鉀。 此外，阿比特龍還與多種心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，包括缺血性心肌病、室上性心動(dòng)過(guò)速、室性心動(dòng)過(guò)速、心力衰竭和高血壓。 另有研究表明，阿比特龍會(huì)導(dǎo)致包括BNP和肌鈣蛋白在內(nèi)的心肌標(biāo)志物升高，既往有高血壓病史的患者服用阿比特龍更容易出現(xiàn)心臟的并發(fā)癥［28］。

4.4 新型雄激素受體拮抗劑恩扎盧胺、阿帕他胺和達(dá)羅他胺均屬于新型雄激素受體拮抗劑，對(duì) PROSPER、SPARTAN 和ARAMIS 3 項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析表明，使用這些新型藥物顯著增加了心血管疾病的發(fā)病率，發(fā)生高血壓的相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）分別為 1.213（阿帕他胺）、 1.452（達(dá)羅他胺）和 2.150（恩扎盧胺），發(fā)生心血管不良事件的RR分別為 4.466（阿帕他胺）、 2.710（達(dá)羅他胺）和 2.215（恩扎盧胺）［29］。 關(guān)于恩扎盧胺的薈萃分析顯示，所有級(jí)別的心血管不良反應(yīng)增加了36%［30］。 多項(xiàng)Ⅲ期RCT 的聯(lián)合分析表明，與安慰劑相比，接受恩扎盧胺治療的患者缺血性心臟病的發(fā)生率（包括心肌梗死和其他缺血性心臟病）也相應(yīng)增加（6%vs2%）［31］。 有學(xué)者觀(guān)察到使用恩扎盧胺患者的心電圖表現(xiàn)為QTc 延長(zhǎng)［32］；對(duì)45例使用阿帕他胺的去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者研究發(fā)現(xiàn)， QTc延長(zhǎng)與阿帕他胺存在劑量關(guān)系，而有關(guān)達(dá)羅他胺的研究卻未出現(xiàn)QTc 的明顯延長(zhǎng)，亦沒(méi)有對(duì)發(fā)生心血管不良事件的警告［33］。 基于以上判斷，新型雄激素受體拮抗劑之間可能存在心血管風(fēng)險(xiǎn)差異，這種差異潛在的機(jī)制尚不明確，對(duì)于使用恩扎盧胺和阿帕他胺的患者更需要密切隨訪(fǎng)，警惕心血管不良事件的發(fā)生。

5 結(jié)論

近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)支持ADT 導(dǎo)致前列腺癌患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加，此類(lèi)人群心血管安全性的問(wèn)題應(yīng)受到重視，但其發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚，還需要更多的研究來(lái)闡明。 在初始治療開(kāi)始前應(yīng)對(duì)患者個(gè)體進(jìn)行有效評(píng)估，嚴(yán)格把握ADT 治療指征，避免盲目使用。 在A(yíng)DT治療方案選擇上，不斷有新的研究表明GnRH 拮抗劑在保持相同療效的同時(shí)，具有更低的心血管風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)于心血管疾病高危人群應(yīng)盡量使用GnRH 拮抗劑，同時(shí)使用恩扎盧胺和阿帕他胺的患者更需要密切隨訪(fǎng)，警惕心血管不良事件的發(fā)生。 泌尿科醫(yī)師應(yīng)與心血管科醫(yī)師加強(qiáng)溝通合作，權(quán)衡腫瘤控制和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的利弊，以取得治療上的最大獲益。 在A(yíng)DT 治療期間應(yīng)定期評(píng)估代謝風(fēng)險(xiǎn)，如監(jiān)測(cè)體質(zhì)量指數(shù)、血壓、血脂和血糖水平等，做好ADT 治療1年內(nèi)的相關(guān)篩查。 同時(shí)加強(qiáng)患者教育，積極進(jìn)行生活方式干預(yù)（包括體育鍛煉、減肥、改善飲食結(jié)構(gòu)和戒煙等），必要時(shí)給予藥物治療（如降脂、降壓藥物，阿司匹林或胰島素增敏劑等），以最大程度規(guī)避和減少心血管不良事件的發(fā)生。