鄭 攀 祝 蔭

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,H.pylori)與慢性胃炎、消化性潰瘍及胃癌等疾病的發(fā)生密切相關，澳大利亞的兩位學者Mashall及Warren[1]因發(fā)現(xiàn)了H.pylori及其在胃內(nèi)疾病發(fā)生中的作用獲得2005年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。所有的H.pylori感染者均存在組織學上的慢性活動炎癥，約10%～15%的感染者發(fā)生消化性潰瘍，10%的感染者發(fā)生消化不良，最終1%的感染者將進展為胃癌或黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤[2]。1994年，WHO已將H.pylori列為Ⅰ類致癌原。2022年1月，美國衛(wèi)生及公共服務部《第15版致癌物報告》將H.pylori列為致癌物。H.pylori是致病菌毋庸置疑，由H.pylori感染所致胃癌的患者數(shù)量已超過由肝炎病毒導致的肝癌及人乳頭瘤病毒導致的宮頸癌患者數(shù)量，居感染因素所致癌癥數(shù)量的首位。根除H.pylori能夠有效減輕胃內(nèi)炎癥，阻止胃黏膜疾病的進展；促進消化性潰瘍愈合，降低潰瘍復發(fā)率及并發(fā)癥發(fā)生率；明顯降低胃癌的發(fā)生風險。

當前，H.pylori感染治療領域面臨的主要難題為抗生素的耐藥性顯著增加，導致H.pylori根除率顯著下降。首次治療失敗后將導致抗生素耐藥形勢進一步嚴峻，增加再次治療的難度。因此，提高H.pylori首次根除率至關重要，首戰(zhàn)即決戰(zhàn)！本文將就當前H.pylori高耐藥形勢下如何選擇高效的根除方案治療H.pylori感染進行闡述。

1 我國H.pylori耐藥與感染診治現(xiàn)狀

1.1H.pylori的耐藥現(xiàn)狀 臨床上用于H.pylori根除的抗生素包括硝基咪唑類、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、四環(huán)素和呋喃唑酮等，H.pylori對克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星的耐藥率高，并且隨著抗生素的濫用和不合理使用，耐藥形勢日益嚴峻[3]。在亞太地區(qū)，H.pylori對克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、阿莫西林和四環(huán)素的原發(fā)性耐藥率分別為17%、44%、18%、3%和4%[4]。我國一項針對H.pylori抗生素耐藥的大樣本、多地區(qū)的前瞻性研究[5]結(jié)果顯示：甲硝唑、克拉霉素、阿奇霉素、左氧氟沙星、莫西沙星的耐藥率均高于警戒水平(>15%)，雙重耐藥率(甲硝唑+克拉霉素或甲硝唑+左氧氟沙星)亦高于警戒水平，而阿莫西林、四環(huán)素、利福平和呋喃唑酮的耐藥率較低(<4%)?！兜谖宕稳珖拈T螺桿菌感染處理共識報告》中顯示：我國不同地區(qū)的甲硝唑耐藥率為40%～70%，克拉霉素為20%～50%，左氧氟沙星為20%～50%，且呈逐漸上升的趨勢；克拉霉素和甲硝唑的雙重耐藥率>25%[6]。H.pylori耐藥情況在我國較為嚴重，臨床醫(yī)師在臨床實踐中應根據(jù)當?shù)氐哪退幾V選擇敏感抗生素根除H.pylori。

1.2 我國臨床醫(yī)師對H.pylori感染的診治現(xiàn)狀 我國先后在2014年、2017年、2019年和2021年完成了4次全國范圍的H.pylori臨床診治現(xiàn)狀調(diào)查，旨在了解全國范圍的臨床醫(yī)師對我國最新H.pylori診治處理共識——《第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》和《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》的應用和掌握情況。比較2014年與2017年兩次問卷調(diào)查的結(jié)果顯示：H.pylori感染的就診患者數(shù)量逐年增多，參與H.pylori治療的醫(yī)師也日益增多；鉍劑四聯(lián)方案在一線方案中的使用比例增高，但耐藥抗生素的使用率仍很高；治療失敗后反復治療的比例高；不規(guī)范的H.pylori根除治療在各級醫(yī)院普遍存在[7]。2021年H.pylori臨床診治調(diào)查結(jié)果顯示：鉍劑四聯(lián)方案根除H.pylori的使用率明顯增高，達到88%；在療程選擇中，83.3%的醫(yī)師采用了14 d療程[8]。上述數(shù)據(jù)表明，我國臨床醫(yī)師在選擇規(guī)范的H.pylori根除方案和療程方面有了明顯的進步。

2 H.pylori高耐藥率的應對措施

2.1 提高首次根除率 《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》指出，由于傳統(tǒng)三聯(lián)方案的根除率較低，我國不再推薦其作為經(jīng)驗性治療方案，加入鉍劑可提高耐藥菌株的根除率；因此，首次根除強烈推薦鉍劑四聯(lián)[質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)+鉍劑+兩種抗生素]方案進行經(jīng)驗性根除治療，推薦療程為14 d[6]。

2.1.1 鉍劑的作用 鉍劑是一種胃黏膜保護劑，能夠在酸性環(huán)境下形成沉淀，有效地保護胃黏膜，同時能夠透過覆蓋H.pylori表面的胃黏液層直接殺滅細菌。研究顯示，單用鉍劑的H.pylori根除率為20%(7%～43%)，而在H.pylori根除方案中加入鉍劑可額外提高耐藥菌株30%～40%的根除率。

2.1.2 鉍劑四聯(lián)方案中抗生素的選擇 《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》指出，我國H.pylori對克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑的耐藥率較高，且存在多重耐藥的情況；而對阿莫西林、四環(huán)素、呋喃唑酮的耐藥率很低，即使根除失敗后仍可使用[6]?！兜谒拇稳珖拈T螺桿菌感染處理共識報告》推薦了5種經(jīng)典抗生素組合：阿莫西林+克拉霉素、阿莫西林+左氧氟沙星、阿莫西林+呋喃唑酮、四環(huán)素+甲硝唑、四環(huán)素+呋喃唑酮[9]?！兜谖宕稳珖拈T螺桿菌感染處理共識報告》中，新增了2種抗生素組合：阿莫西林+甲硝唑、阿莫西林+四環(huán)素[6]；包括左氧氟沙星在內(nèi)的鉍劑四聯(lián)方案已不作為一線治療方案，再次治療時應選擇與第1次治療不同的抗生素組合。在即將發(fā)表的《第六次中國幽門螺桿菌感染根除治療指南》中，鉍劑四聯(lián)方案仍是我國首選推薦的H.pylori根除治療方案。

2.1.3 青霉素過敏者的根除策略 根除H.pylori對青霉素過敏患者的治療是一項嚴峻的挑戰(zhàn)?！兜谖宕稳珖拈T螺桿菌感染處理共識報告》建議：青霉素過敏者推薦的鉍劑四聯(lián)方案抗生素組合為四環(huán)素+甲硝唑、四環(huán)素+呋喃唑酮、四環(huán)素+左氧氟沙星、克拉霉素+呋喃唑酮、克拉霉素+甲硝唑、克拉霉素+左氧氟沙星[6]。《Maastricht Ⅵ/佛羅倫薩共識報告》對青霉素過敏者H.pylori根除策略：青霉素過敏的患者首選含四環(huán)素+甲硝唑的鉍劑四聯(lián)方案進行經(jīng)驗性根除治療，療程為14 d；在鉍劑不可獲得，以及克拉霉素、甲硝唑低耐藥地區(qū)可將PPI+克拉霉素+甲硝唑聯(lián)作為一線治療方案[10]。

2.2 重視抑酸劑在根除方案中的重要作用

2.2.1 PPI的作用H.pylori的定植十分依賴于適宜的pH值，PPI在提高胃內(nèi)pH值方面具有顯著作用，主要體現(xiàn)在以下3點：①提高胃內(nèi)pH值，降低抗生素的最低抑菌濃度；②抑制胃酸分泌，降低胃內(nèi)容量，提高藥物濃度；③使H.pylori進入繁殖狀態(tài)，有利于提高抗生素的作用。研究[11]結(jié)果表明，PPI的使用劑量增加可有效提高H.pylori的根除率。

2.2.2CYP2C19基因多態(tài)性 PPI主要依賴于肝臟代謝，CYP2C19是一種藥物代謝酶，其能夠影響PPI的藥代動力學從而影響PPI的效力。因此，《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》推薦：選擇療效穩(wěn)定、受CYP2C19基因多態(tài)性影響較小的PPI治療有助于提高H.pylori根除率[6]。

2.2.3 高劑量PPI-阿莫西林二聯(lián)方案 高劑量二聯(lián)方案定義為阿莫西林3 g/d(1 g，3次/d；或750 mg，4次/d)，PPI劑量加倍[如埃索美拉唑(商品名耐信)80 mg/d(40 mg，2次/d；或20 mg4次/d)或120 mg/d(40 mg，3次/d]。阿莫西林的主要作用和特點：①在我國人群中的耐藥率低(<4%)；②半衰期短，為時間依賴性的抗生素；③對H.pylori的抗菌作用具有pH依賴性；④當pH>6時，充分發(fā)揮殺滅H.pylori的作用。我國就高劑量二聯(lián)方案與鉍劑四聯(lián)方案的應用展開了多項臨床研究：重慶市一項納入232例H.pylori感染患者的開放性隨機對照臨床研究[12]結(jié)果顯示，高劑量二聯(lián)14 d方案的療效非劣效于鉍劑四聯(lián)14 d方案，且更加經(jīng)濟實惠；北京市一項更大樣本量的非劣效隨機對照臨床研究進一步驗證，高劑量二聯(lián)14 d方案的療效優(yōu)于鉍劑四聯(lián)14 d方案，不良反應發(fā)生率顯著低于鉍劑四聯(lián)14 d方案[13]；然而高劑量PPI二聯(lián)10 d方案的療效則不理想(<80%)[14]。本團隊對高劑量PPI二聯(lián)14 d方案在老年人群(>65歲)中的療效進行了臨床研究，結(jié)果顯示：高劑量PPI二聯(lián)方案的療效非劣效于鉍劑四聯(lián)，且不良反應更少；表明高劑量PPI-阿莫西林二聯(lián)14 d方案在老年人群中同樣高效，不良反應少，患者依從性高(研究結(jié)果尚未發(fā)表)。

2.2.4 伏諾拉生-阿莫西林二聯(lián)療法 傳統(tǒng)的PPI是不可逆的結(jié)合于H+-K+-ATP酶上，雖有不錯的抑酸效果，但其起效時間長、作用時間短。國內(nèi)外越來越多的研究報道了一種新型的鉀離子競爭性酸阻滯劑(P-CAB)——伏諾拉生，其能可逆性競爭質(zhì)子泵上的鉀離子結(jié)合位點。與傳統(tǒng)PPI相比，伏諾拉生具有抑酸快、抑酸作用強且持久、不受進食影響等優(yōu)點?！禡aastricht Ⅵ/佛羅倫薩共識報告》指出：在一線和二線治療中，伏諾拉生-阿莫西林二聯(lián)方案的療效優(yōu)于或不遜于傳統(tǒng)基于PPI的三聯(lián)方案[10]。本團隊前期研究[15]發(fā)現(xiàn)，伏諾拉生-阿莫西林二聯(lián)7或10 d方案作為一線H.pylori根除方案的根除率<90%。在此基礎上，本研究團隊進一步進行了14 d伏諾拉生-阿莫西林二聯(lián)方案的療效研究，結(jié)果顯示，伏諾拉生聯(lián)合低劑量或高劑量阿莫西林的H.pylori根除率均高于90%，且不良反應發(fā)生率低、安全(研究結(jié)果尚未發(fā)表)。此外，一項最新的國內(nèi)研究[16]結(jié)果顯示，伏諾拉生-阿莫西林二聯(lián)方案作為補救治療方案具有高效(根除率>90%)和高安全性的優(yōu)點。因此，以伏諾拉生作為抑酸藥的H.pylori根除方案未來能為我國H.pylori感染者的治療提供更多的選擇，但仍需行進一步的全國各地區(qū)、多中心研究證實其有效性及安全性。

2.3H.pylori根除失敗后的治療措施 在H.pylori根除失敗后，患者(尤其是難治性H.pylori感染者)需轉(zhuǎn)至“幽門螺桿菌特殊門診”進行處理，分析治療失敗的原因，并評估再次根除H.pylori失敗的風險，應間隔3～6個月后慎重地選擇治療方案，以保證再次治療的有效性，需充分了解患者用藥史及既往H.pylori根除方案中的抗生素選擇。難治性H.pylori感染者建議使用鉍劑四聯(lián)14 d方案進行經(jīng)驗性根除治療，并推薦以下抗生素組合：四環(huán)素+甲硝唑、阿莫西林+呋喃唑酮、四環(huán)素+呋喃唑酮、阿莫西林+四環(huán)素、阿莫西林+甲硝唑；盡量避免再次選擇既往使用過的抗生素組合，有條件的建議進行細菌培養(yǎng)和抗生素敏感試驗，進行個體化診治。

2.4 根除H.pylori治療需要遵循的基本原則

2.4.1 個體化原則 在H.pylori感染者的初次治療中，不建議采用常規(guī)行藥物敏感試驗指導的個體化根除治療方案，建議對治療失敗的患者采用藥物敏感試驗指導下的個體化根除治療方案。

2.4.2 抗生素組合 在可獲得的情況下盡量選擇兩兩敏感抗生素的組合(如阿莫西林+呋喃唑酮、阿莫西林+四環(huán)素、四環(huán)素+呋喃唑酮)，以提高首次根除率。

2.4.3 療程選擇 14 d應該是合適的選擇。但鑒于我國H.pylori耐藥率有可能存在顯著的地區(qū)差異，如果能夠證實當?shù)啬承┓桨?0 d療程的根除率接近或達到90%，則可選擇10 d療程[6]。

2.4.4 根除時機 PPI、抗生素、鉍劑和一些有抗炎作用的中藥等可抑制H.pylori活度，在根除治療前使用會降低后續(xù)治療的根除率。因此，推薦在根除治療前至少停用PPI 2周，其他藥物停用4周。

2.4.5 補救治療方案的基本原則 ①避免重復使用初次根除治療時使用的抗生素組合，重復使用甲硝唑需要增加其劑量。②阿莫西林、呋喃唑酮、四環(huán)素可重復使用。③有條件者可行CYP2C19基因多態(tài)性檢測，快代謝者給予雙倍劑量PPI。

2.5 治療期間臨床醫(yī)師需要向患者交代的注意事項 ①吸煙可降低根除率(約10%)，尤其是行補救治療者，建議其減少吸煙或戒煙。②酒精會干擾一些H.pylori根除藥物的代謝，服用甲硝唑、呋喃唑酮時飲酒會產(chǎn)生雙硫侖樣反應，屬于絕對禁忌證。③闡明根除治療的重要性，并提示可能發(fā)生的潛在藥物不良反應，提供服藥提醒卡，有助于提高患者依從性。

2.6 積極隨訪，提高患者依從性 研究[17]結(jié)果顯示，在根除治療過程中，臨床醫(yī)師通過微信指導患者用藥，可提高患者依從性，并有效提高H.pylori根除率，降低不良反應發(fā)生率。因此，臨床醫(yī)師可通過聊天軟件或其他專業(yè)隨訪軟件加強對患者的隨訪，及時與患者溝通，提高其依從性，從而達到提高H.pylori根除率的目的。

3 建立H.pylori規(guī)范化門診

為了響應國家“十四五”規(guī)劃的號召：堅持預防為主的方針，深入實施健康中國行動，我國H.pylori規(guī)范化診療門診建設項目已于2021年啟動。H.pylori規(guī)范化診療門診建設項目以進一步標準化H.pylori的診斷和根除為目的，致力于提升公眾對于H.pylori根除和胃癌防治的認知度，有助于進一步提高我國的H.pylori科研和臨床研究水平。我國H.pylori規(guī)范化診療門診由國家消化病臨床醫(yī)學研究中心、中華醫(yī)學會消化病學分會幽門螺桿菌學組、國家消化道早癌防治中心聯(lián)盟和幽門螺桿菌感染與胃癌防控辦公室4所權(quán)威機構(gòu)共同認證，全國共有114家(國家級、省級、縣域)醫(yī)院獲得了首批H.pylori規(guī)范化門診示范中心的認證。規(guī)范化H.pylori治療可有效地提高我國首次H.pylori的根除率，顯著降低H.pylori耐藥率，有效預防胃癌的發(fā)生。