陳 蝶，李 雯，吳司棋，黎 虹，王藝靜，曾 結(jié)，文紅英

食管癌是常見的消化道腫瘤之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)2020年食管癌全球發(fā)病率排名第9位，死亡率排名第7位，我國(guó)食管癌發(fā)病率排名第7位，死亡率排名第5位[1]。

外科手術(shù)仍是首要治療方法，但食管癌術(shù)后營(yíng)養(yǎng)方式、時(shí)機(jī)和途徑仍存在爭(zhēng)議。就目前而言，食管癌術(shù)后常規(guī)營(yíng)養(yǎng)途徑仍是腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)管，但管道發(fā)生移位、堵塞、折疊的概率為13%～38%[2-3]。已有研究表明，胃和直腸手術(shù)后病人早期經(jīng)口進(jìn)食(early oral feeding,EOF)是安全可靠的[4-6]。目前有不少學(xué)者也開始探討食管癌術(shù)后EOF的適用性和安全性，但目前尚未得出統(tǒng)一結(jié)論。本研究采用Meta分析的方法對(duì)食管癌術(shù)后EOF進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，探討EOF對(duì)食管癌病人術(shù)后并發(fā)癥和康復(fù)療效的影響，以期為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象：經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為食管鱗癌或腺癌，并行手術(shù)治療的病人，手術(shù)方式不限，術(shù)中吻合方式不限，年齡在18～80歲；②研究類型：所有與食管癌手術(shù)治療后采用EOF與延遲經(jīng)口進(jìn)食(late oral feeding,LOF)相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)；③干預(yù)措施：干預(yù)組根據(jù)病人實(shí)際情況實(shí)施術(shù)后EOF策略(術(shù)后3 d內(nèi))，聯(lián)合或不聯(lián)合靜脈營(yíng)養(yǎng)支持，或?qū)嵤┮孕g(shù)后EOF為主的快速康復(fù)策略；對(duì)照組給予術(shù)后LOF策略(術(shù)后4 d及以后)，術(shù)后采用單純靜脈營(yíng)養(yǎng)支持或管道營(yíng)養(yǎng)支持或兩者聯(lián)合；④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，包括吻合口瘺、肺部感染、乳糜胸；次要結(jié)局指標(biāo)為病人康復(fù)療效，包括術(shù)后首次排氣時(shí)間、術(shù)后首次排便時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間，包括以上其中之一即可；⑤中文或英文文獻(xiàn)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①無法獲取全文；②數(shù)據(jù)一致；③文獻(xiàn)類型為綜述、論著、信件、會(huì)議摘要、個(gè)案報(bào)道等。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Medline、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、萬方、中國(guó)知網(wǎng)、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，查找關(guān)于EOF與LOF應(yīng)用于食管癌術(shù)后病人的RCT，檢索時(shí)限為數(shù)據(jù)庫建庫至2021年10月。英文數(shù)據(jù)庫檢索詞包括“Esophageal Neoplasms”“Esophageal Neoplasm”“Esophagus Neoplasm”“Esophagus Neoplasms”“Cancer of Esophagus”“Cancer of the Esophagus”“Esophagus Cancer”“Esophagus Cancers”“Esophageal Cancer”“Esophageal Cancers”“early oral feeding”“early oral eating”“early oral intake”“EOF”。中文數(shù)據(jù)庫檢索詞包括“食管癌”“食管腫瘤”“食道癌”“食道腫瘤”“早期經(jīng)口進(jìn)食”“早期經(jīng)口就餐”“早期經(jīng)口吃飯”“早期口服喂養(yǎng)”。檢索時(shí)均采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式，并根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫做出相應(yīng)調(diào)整。

1.3 資料提取 2名研究員獨(dú)立提取資料，遇分歧時(shí)增加第三方共同討論決定。文獻(xiàn)資料提取內(nèi)容包括作者、研究發(fā)表年份、研究方法、樣本量、男女比例、干預(yù)措施、對(duì)照措施和新輔助治療等。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)納入的RCT采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)手冊(cè)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)分配方法、分配隱藏方法、對(duì)研究對(duì)象及治療方案實(shí)施者采用盲法、對(duì)研究結(jié)果測(cè)量者采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)道研究結(jié)果、其他偏倚來源7個(gè)方面，評(píng)價(jià)者依次對(duì)這7個(gè)方面做出“低偏倚”“高偏倚”“不清楚”的評(píng)價(jià)，全為“低偏倚”則評(píng)為A級(jí)，部分“低偏倚”則評(píng)為B級(jí)，全無“低偏倚”則評(píng)為C級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。通過I2統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行各研究間的異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P>0.1且I2<50%，則表示各研究間異質(zhì)性可以接受，采用固定效應(yīng)模型(fixed effect model)進(jìn)行分析；若P≤0.1且I2≥50%，則表示各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effect model)進(jìn)行合并。二分類變量均采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR)作為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)性變量均采用均方差(mean difference,MD)作為效應(yīng)指標(biāo)，兩種資料都將給出95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)作為效應(yīng)指標(biāo)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 初步檢索到1 907篇文獻(xiàn)，中文626篇，英文1 281篇。將其全部導(dǎo)入NoteExpress 3.2文獻(xiàn)管理軟件，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余1 104篇；通過閱讀標(biāo)題剔除無關(guān)文獻(xiàn)后剩余123篇；通過閱讀摘要剔除不符合的文獻(xiàn)類型剩余35篇；再閱讀全文，剔除無法獲取全文、研究類型不符、結(jié)局指標(biāo)不符等文獻(xiàn)，最終納入6篇RCT。

2.2 納入研究基本信息 納入研究的基本信息見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)手冊(cè)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，Berkelmans等[7]和Sun等[8]文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)為A級(jí)，魯一帆[3]、陳先凱[9]、劉清華等[10]及陽仁美等[11]文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)為B級(jí)。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 對(duì)術(shù)后并發(fā)癥的影響

2.4.1.1 吻合口瘺發(fā)生率 合并4篇研究[3,7-8,10]，共552例病人，干預(yù)組275例，對(duì)照組277例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示異質(zhì)性可接受(P=0.91,I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組食管癌術(shù)后吻合口瘺發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.97,95%CI(0.54,1.72),P=0.91]。見圖1。

圖1 兩組食管癌術(shù)后吻合口瘺發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.4.1.2 肺部感染發(fā)生率 合并3篇研究[3,7-8],共492例病人,干預(yù)組245例,對(duì)照組247例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示異質(zhì)性可接受(P=0.31,I2=14%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組食管癌術(shù)后肺部感染發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.70,95%CI(0.47,1.04),P=0.08]。見圖2。

圖2 兩組食管癌術(shù)后肺部感染發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.4.1.3 乳糜胸發(fā)生率 合并3篇研究[3,7-8]，共492例病人，干預(yù)組245例，對(duì)照組247例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示異質(zhì)性可接受(P=0.51,I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組食管癌術(shù)后乳糜胸發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.30,95%CI(0.08,1.10),P=0.07]。見圖3。

圖3 兩組食管癌術(shù)后乳糜胸發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.4.2 對(duì)病人康復(fù)療效的影響

2.4.2.1 術(shù)后首次排氣時(shí)間 合并5篇研究[3,8-11]，共580例病人，干預(yù)組298例，對(duì)照組282例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示異質(zhì)性較大(P<0.000 01,I2=97%),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組術(shù)后首次排氣時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.58,95%CI(-2.30,-0.85),P<0.000 1]。見圖4。

圖4 兩組術(shù)后首次排氣時(shí)間比較的Meta分析森林圖注：Sun等[8]干預(yù)組術(shù)后首次排氣時(shí)間中位數(shù)(四分位數(shù)間距)為2(2,3)d，對(duì)照組為3(2,3)d，通過公式估算均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差[12]。

2.4.2.2 術(shù)后首次排便時(shí)間 合并4篇研究[3,8-9,11]，共520例病人，干預(yù)組268例，對(duì)照組252例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示異質(zhì)性較大(P<0.000 01,I2=98%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組術(shù)后首次排便時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.75,95%CI(-2.62,-0.87),P<0.000 1]。見圖5。

圖5 兩組術(shù)后首次排便時(shí)間比較的Meta分析森林圖注：Sun等[8]干預(yù)組術(shù)后首次排便時(shí)間中位數(shù)(四分位數(shù)間距)為3(3,4)d，對(duì)照組為4(3,4)d，通過公式估算均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差[12]。

2.4.2.3 術(shù)后住院時(shí)間 合并4篇研究[3,8,10-11]，共470例病人，干預(yù)組235例，對(duì)照組235例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示異質(zhì)性可接受(P=0.39,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組術(shù)后住院時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.99,95%CI(-3.07,-2.90),P<0.000 01]。見圖6。

圖6 兩組術(shù)后住院時(shí)間比較的Meta分析森林圖注：Sun等[8]干預(yù)組術(shù)后住院時(shí)間中位數(shù)(四分位數(shù)間距)為7(7,8)d，對(duì)照組為10(9,12)d，通過公式估算均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差[12]。

3 敏感性分析

對(duì)主要指標(biāo)進(jìn)行逐一排除單個(gè)研究再進(jìn)行合并分析，結(jié)果變化不明顯，說明本研究結(jié)論可靠。

4 討論

我國(guó)是食管癌的高發(fā)地區(qū)，目前主要的治療方式仍為手術(shù)切除。術(shù)后營(yíng)養(yǎng)方式常為管道營(yíng)養(yǎng)并常規(guī)禁食數(shù)天，管道常導(dǎo)致病人鼻咽部不適、疼痛，降低了病人舒適度，并且有研究表明術(shù)后常規(guī)禁食常導(dǎo)致腸麻痹和胃癱的發(fā)生[13]。術(shù)后EOF的可靠性和安全性已在胃腸道手術(shù)中得到證實(shí)[5-6]。本Meta分析旨在探討EOF對(duì)食管癌術(shù)后病人并發(fā)癥和康復(fù)療效的影響，最終表明與LOF組相比，EOF組雖在術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在術(shù)后首次排氣時(shí)間、術(shù)后首次排便時(shí)間和術(shù)后住院時(shí)間上卻表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)。

食管癌術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生不僅會(huì)延長(zhǎng)病人住院時(shí)間，降低病人康復(fù)質(zhì)量，還會(huì)對(duì)其生存率產(chǎn)生影響。有研究已證實(shí)吻合口瘺的發(fā)生與吻合口張力、供血等有關(guān)[14]。術(shù)后早期經(jīng)口進(jìn)流食和實(shí)施“50次咀嚼法”不會(huì)增加吻合口張力[3]，本Meta分析結(jié)果也提示食管癌術(shù)后EOF對(duì)吻合口瘺發(fā)生率無明顯影響，但Li等[15]研究表明開胸食管切除術(shù)是導(dǎo)致吻合口瘺的危險(xiǎn)因素，然而Shanmugasundaram等[16]的研究卻表明手術(shù)方式并非食管癌術(shù)后EOF病人發(fā)生吻合口瘺的危險(xiǎn)因素，造成結(jié)果有差異的可能原因是樣本量不同，以及手術(shù)團(tuán)隊(duì)不統(tǒng)一等。術(shù)后肺部感染與術(shù)前病人吸煙指數(shù)、肺部基礎(chǔ)疾病、手術(shù)時(shí)間、術(shù)后反流、誤吸等有關(guān)[17]。普遍認(rèn)為，食管癌術(shù)后EOF病人易發(fā)生嗆咳，導(dǎo)致誤吸風(fēng)險(xiǎn)增高，從而增加吸入性肺炎的發(fā)生。但陳麗娟等[18]在老年食管癌病人術(shù)后EOF之前進(jìn)行了誤吸風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并干預(yù)，根據(jù)誤吸風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)制訂不同的進(jìn)食策略。誤吸風(fēng)險(xiǎn)一級(jí)先行少量飲水，向半流質(zhì)飲食及軟食過渡，進(jìn)食后0.5 h內(nèi)避免平臥；誤吸風(fēng)險(xiǎn)二級(jí)選擇糖漿狀及以上稠度食物，進(jìn)食一口量控制在<20 mL；誤吸風(fēng)險(xiǎn)三級(jí)選擇布丁狀黏稠度或蛋羹狀食物，一口量控制在<10 mL；結(jié)果顯示與常規(guī)護(hù)理組比較，吸入性肺炎發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本Meta分析結(jié)果也顯示，食管癌術(shù)后EOF對(duì)肺部感染發(fā)生率無明顯影響。乳糜胸通常與術(shù)中胸導(dǎo)管損傷和腫瘤位置有關(guān)[19]。目前對(duì)于體質(zhì)指數(shù)、年齡及食管鱗癌是否是乳糜胸發(fā)生的危險(xiǎn)因素還存在爭(zhēng)議[20-22],但目前未有研究表明術(shù)后進(jìn)食方式和時(shí)間是其影響因素。本Meta分析結(jié)果也顯示，食管癌術(shù)后EOF對(duì)乳糜胸發(fā)生率無明顯影響。本Meta分析結(jié)果表明，食管癌術(shù)后EOF對(duì)并發(fā)癥發(fā)生率無明顯影響。

食管癌術(shù)后早期排氣排便能夠加速病人康復(fù)，并縮短術(shù)后住院時(shí)間。經(jīng)口進(jìn)食是更符合生理的營(yíng)養(yǎng)途徑，可使興奮性胃腸激素升高更為明顯，從而調(diào)節(jié)腸道功能，加快腸道恢復(fù)，縮短排氣排便時(shí)間[9]。同時(shí)，身上管道的減少增加了病人的舒適度，促進(jìn)了病人下床活動(dòng)，加速病人康復(fù)，縮短了術(shù)后住院時(shí)間，與李懿等[23]研究結(jié)果相似。本Meta分析結(jié)果表明，與食管癌術(shù)后LOF相比，EOF能縮短病人術(shù)后首次排氣排便時(shí)間和術(shù)后住院時(shí)間，促進(jìn)病人康復(fù)。

本Meta分析也存在局限性：①納入研究的質(zhì)量偏低；②納入研究的手術(shù)方式不同；③新輔助治療也不盡相同。因此，未來需納入更多高質(zhì)量的研究來驗(yàn)證本研究結(jié)果。

5 小結(jié)

綜上所述，就目前的證據(jù)來看，食管癌術(shù)后EOF是安全可行的，對(duì)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率無明顯影響，并能促進(jìn)病人康復(fù)。在明確無吻合口瘺時(shí)，推薦在食管癌術(shù)后EOF之前，先進(jìn)行誤吸風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并根據(jù)誤吸風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)制訂進(jìn)食計(jì)劃，誤吸風(fēng)險(xiǎn)越高，食物黏稠度越高，并實(shí)施“50次咀嚼法”，逐漸過渡到普食，警惕進(jìn)食后立即平臥。目前針對(duì)手術(shù)方式和新輔助治療對(duì)食管癌術(shù)后EOF是否會(huì)產(chǎn)生不良臨床結(jié)局，還存在許多爭(zhēng)議,未來還需更多高質(zhì)量的RCT研究來得到可靠的結(jié)果，為推動(dòng)食管癌病人術(shù)后EOF在臨床中應(yīng)用提供更多證據(jù)。