李子全 王牧川 牛潼 趙森 劉書中 姚思遠(yuǎn) 高晨郜 仉建國 吳南 王以朋

克利佩爾-費爾綜合征(Klippel-Feil syndrome，KFS)，又稱先天性頸椎融合畸形，是一種表現(xiàn)為不少于2個頸椎椎體和(或)椎體附件融合的罕見疾病[1-2]。頸椎活動主要包括旋轉(zhuǎn)及屈伸運動，融合病變累及寰樞關(guān)節(jié)者常表現(xiàn)為頸部旋轉(zhuǎn)受限，其他節(jié)段受累則以屈伸活動受限為主，且活動受限程度隨受累節(jié)段增加而加重[3-4]。頸椎融合畸形可繼發(fā)生物力學(xué)改變、鄰近頸椎節(jié)段不穩(wěn)定、韌帶與小關(guān)節(jié)增生以及頸椎間盤退變等退行性病變，是導(dǎo)致神經(jīng)或脊髓壓迫癥狀的直接原因[5-6]。頸椎具有不穩(wěn)定性，KFS患者受到輕微頸部外傷導(dǎo)致截癱等嚴(yán)重脊髓損害的風(fēng)險更高[7]。研究結(jié)果表明，KFS 可同時伴發(fā)全身多系統(tǒng)和多部位合并癥，從而嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給患者家庭和社會造成極大負(fù)擔(dān)[8-10]。然而，由于KFS的罕見性及其臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性，目前關(guān)于KFS伴發(fā)畸形的報道多局限于個案報道或文獻回顧，且所報道的伴發(fā)畸形發(fā)生率差異較大。本研究通過對較大KFS隊列伴發(fā)畸形的臨床特點進行全面的回顧性分析，探討各系統(tǒng)伴發(fā)畸形之間可能存在的內(nèi)在聯(lián)系，以期為KFS的臨床治療提供借鑒。

資料與方法

一、資料

收集2015年1月至2021年6月就診于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院骨科，通過頸椎正側(cè)位X線及頸椎CT平掃+三維重建檢查確診的KFS患者78例的臨床資料。其中男43例，女35例，年齡(12.6±9.5)(2～45)歲。本研究經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)；患者本人和(或)患者家長簽署知情同意書。

二、方法

1.臨床觀察指標(biāo)的收集：整理入組患者病歷資料，包括一般資料(性別、就診年齡)、主訴、現(xiàn)病史、流行病學(xué)史、家族病史、患者母親孕產(chǎn)史和體格檢查結(jié)果等。在體格檢查過程中，記錄患者存在的臨床三聯(lián)征(后發(fā)際線低、短頸畸形及頸椎活動受限)表現(xiàn)[11]。所有患者均接受頸椎正側(cè)位和前屈后伸位X線、全脊柱正側(cè)位X線、全脊柱CT平掃+矢狀位和三維重建以及全脊柱MRI檢查。所有患者均經(jīng)肺功能檢查、超聲心動圖、腹部超聲及泌尿系統(tǒng)超聲評估是否伴發(fā)其他系統(tǒng)畸形。

2.KFS的分型：根據(jù)頸椎正側(cè)位X線和CT+三維重建檢查結(jié)果，記錄每位患者頸椎融合節(jié)段及椎體畸形；將頸椎融合節(jié)段劃分為上頸椎(C0-C2)、中段頸椎(C2-C4)和下頸椎(C4-T1)；根據(jù)Samartzis等[12]提出的KFS分型方法，將患者分為3型：Ⅰ型KFS為頸椎單節(jié)段融合，Ⅱ型 KFS為頸椎非連續(xù)多節(jié)段融合，Ⅲ型KFS為頸椎連續(xù)多節(jié)段融合。

3.伴發(fā)畸形的評估：利用全脊柱正側(cè)位X線和全脊柱CT平掃+三維重建，將椎體結(jié)構(gòu)發(fā)育異常導(dǎo)致冠狀位Cobb角﹥10°的脊柱三維畸形定義為伴發(fā)先天性脊柱側(cè)凸；通過全脊柱MRI明確是否合并椎管內(nèi)畸形，并記錄每種椎管內(nèi)畸形：脊髓縱裂、脊髓空洞、脊髓栓系綜合征、低位脊髓(脊髓位于L2-L3椎間隙水平以下)及脊膜膨出等。此外，記錄所有患者的肺功能以及心血管、腹部和(或)胃腸道、泌尿系統(tǒng)、眼耳部和顱面部畸形或特殊面容畸形等。

4.分組：依據(jù)是否伴發(fā)脊柱側(cè)凸，將全部患者分為兩組，即合并脊柱側(cè)凸組和不合并脊柱側(cè)凸組，并對兩組患者的臨床特點進行比較。

結(jié) 果

一、78例KFS患者的臨床特征及伴發(fā)畸形的分布

在78例KFS患者中，先天性頸椎融合發(fā)生于上頸椎31例(39.7%)、中段頸椎52例(66.7%)、下頸椎65例(83.3%)，平均融合節(jié)段數(shù)為2.7(1～7)個。本研究組患者KFS臨床三聯(lián)征中頸椎活動受限最為多見(40例，51.3%)，其次為短頸畸形(18例，23.1%)，后發(fā)際線低最少(12例，15.4%)。根據(jù)Samartzis分型方法，36例患者(46.2%)為Ⅰ型KFS；16例(20.5%)為Ⅱ型KFS；26例(33.3%)為Ⅲ型KFS。

44例(56.4%)KFS患者合并脊柱側(cè)凸畸形，為伴發(fā)畸形中發(fā)生率最高。合并其他畸形的發(fā)生率依次為：椎管內(nèi)畸形27例(34.6%)，泌尿系統(tǒng)畸形13例(16.7%)，心臟畸形12例(15.4%)，面-眼-耳部畸形7例(9.0%)，腹部和(或)胃腸道畸形4例(5.1%)。

78例KFS患者的一般臨床資料與伴發(fā)畸形特征見表1。

二、78例KFS患者合并脊柱側(cè)凸的臨床特點

KFS合并脊柱側(cè)凸畸形與患者年齡和性別無關(guān)。根據(jù)Samartzis分型，不同類型KFS患者脊柱側(cè)凸畸形發(fā)生率有顯著差異，其中頸部融合畸形更嚴(yán)重的Ⅲ型KFS患者合并脊柱側(cè)凸發(fā)生率(73.1%)顯著高于Ⅱ型 KFS患者(62.5%)和Ⅰ型KFS患者(41.7%)(P=0.04)。此外，KFS合并脊柱側(cè)凸畸形患者更易伴發(fā)其他系統(tǒng)和部位畸形(P<0.01)。合并與不合并脊柱側(cè)凸的KFS患者臨床特點見表2。

三、78例KFS患者合并其他系統(tǒng)伴發(fā)畸形的特點

椎管內(nèi)畸形是除脊柱側(cè)凸外發(fā)生率最高的伴發(fā)畸形。本研究組KFS患者可同時合并多種椎管內(nèi)畸形，其中以脊髓縱裂最為常見，共17例(63.0%)，其他依次為脊髓空洞16例(59.3%)、隱性脊柱裂10例(37.0%)、脊髓栓系綜合征4例(14.8%)和低位脊髓3例(11.1%)。本研究組KFS患者合并的泌尿系統(tǒng)畸形中發(fā)生率較高的是孤立腎4例(30.8%)，其他依次為腎盂輸尿管重復(fù)畸形、多囊腎、馬蹄腎和異位腎。在心血管伴發(fā)畸形中，發(fā)生率最高的是瓣膜畸形(5例，41.7%)，其他依次為房間隔缺損、動脈導(dǎo)管未閉和肥厚型心肌病等。本研究組KFS患者合并其他系統(tǒng)伴發(fā)畸形特點見表3。

討 論

KFS是一組以頸椎形成障礙與分節(jié)障礙為特征的先天性畸形，其主要病理表現(xiàn)為頸椎分節(jié)障礙導(dǎo)致頸椎椎體和(或)椎體附件的融合[1,13]。迄今為止，KFS的發(fā)病機制尚不明確，主流觀點認(rèn)為遺傳為主要因素。胚胎在受精后第2周原腸胚中產(chǎn)生間充質(zhì)細(xì)胞，并逐漸分化為軸旁中胚層，于第3～4周由頭側(cè)開始分化體節(jié)，發(fā)育的第3～8周是體節(jié)分節(jié)的關(guān)鍵時期，至第8周各脊椎間形成軟骨結(jié)構(gòu)，逐漸發(fā)育成椎間盤[14]。若胚胎出現(xiàn)頸椎節(jié)段分節(jié)與再分節(jié)異常，或出現(xiàn)椎間盤發(fā)育不良繼而導(dǎo)致椎間隙骨性融合，均可能導(dǎo)致KFS的發(fā)病[2,15]?；趯ε咛W(xué)中體節(jié)分化的研究，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)人類家系中GDF6，MEOX1，GDF3，MYO18B和RIPPLY2等基因的突變均參與KFS的發(fā)病過程[15-21]。然而，由于KFS患者以散發(fā)分布為主，或僅為小規(guī)模家族聚集，且個體之間從頸椎融合節(jié)段到伴發(fā)畸形等臨床表現(xiàn)均存在較大異質(zhì)性，上述突變基因僅能解釋極少數(shù)KFS患者的發(fā)病機制，多位學(xué)者在各自報道的散發(fā)KFS病例中未檢測出相關(guān)基因突變，KFS潛在的分子病因?qū)W機制尚不明確[22]。

表1 78例克利佩爾-費爾綜合征患者的一般臨床資料與伴發(fā)畸形的特征

表2 合并與不合并脊柱側(cè)凸的克利佩爾-費爾綜合征患者臨床特點的比較

表3 克利佩爾-費爾綜合征合并其他系統(tǒng)伴發(fā)畸形患者的特點

隨著研究的不斷深入，學(xué)者發(fā)現(xiàn)KFS不僅僅是頸椎畸形，常同時合并全身多部位多器官的病變或畸形，故目前KFS被認(rèn)為是一種系統(tǒng)性疾病。脊柱側(cè)凸是KFS患者肌肉骨骼系統(tǒng)最常見的合并癥，根據(jù)文獻報道，約有53.5%～78.0%的KFS患者合并有脊柱側(cè)凸畸形，部分患者因脊柱側(cè)凸首診，繼而發(fā)現(xiàn)頸椎融合畸形等病變[1,23]。KFS常合并蝴蝶椎與半椎體等先天性椎體發(fā)育畸形，因此與先天性脊柱側(cè)凸(congenital scoliosis，CS)密切相關(guān)，CS患者中KFS發(fā)生率為5.42%[24]。據(jù)文獻報道，胚胎發(fā)育異常導(dǎo)致的綜合征是合并其他多器官多系統(tǒng)異常的原因[25]；但是，目前關(guān)于KFS與CS在發(fā)育過程中的相關(guān)性以及頸椎節(jié)段融合的發(fā)生機制尚不清晰。本研究團隊曾納入8例中國漢族KFS患者、5例不伴有頸部畸形并除外綜合征性脊柱側(cè)凸的CS患者和7名健康志愿者分別作為KFS組、CS組和對照組，通過蛋白質(zhì)組學(xué)分析，在KFS組與CS組中篩選出4種可能與先天性脊柱畸形發(fā)生頸椎節(jié)段相關(guān)的差異富集載脂蛋白[3]。在本研究組78例KFS患者中，有44例(56.4%)合并脊柱側(cè)凸畸形，脊柱側(cè)凸為發(fā)生率最高的伴發(fā)畸形，與已有研究結(jié)果基本一致[26]。此外，本研究針對44例KFS合并脊柱側(cè)凸患者的臨床特征，依據(jù)Samartzis分型進行分組比較，發(fā)現(xiàn)Ⅲ型KFS患者更易合并脊柱側(cè)凸畸形，并且伴發(fā)其他系統(tǒng)畸形的風(fēng)險更高，患者的年齡和性別與合并脊柱側(cè)凸畸形的發(fā)生無關(guān)。因此，長節(jié)段頸椎融合的KFS患者在臨床中更需要得到密切關(guān)注和隨訪。建議在患者首診時完善全脊柱正側(cè)位X線和全脊柱CT平掃+三維重建檢查，更有助于對全脊柱畸形進行系統(tǒng)評估和及早干預(yù)。

KFS可同時合并脊髓縱裂、脊髓空洞癥、脊髓栓系綜合征和脊膜膨出等多種椎管內(nèi)病變[27-28]。在本研究中，椎管內(nèi)畸形是發(fā)生率僅次于脊柱側(cè)凸的常見伴發(fā)畸形，其中以脊髓縱裂(17例，63.0%)最為常見。因此，建議對所有KFS患者常規(guī)進行全脊柱MRI檢查，對患者椎管內(nèi)畸形情況進行全面評估，尤其是對擬接受矯形手術(shù)的脊柱側(cè)凸患者，需警惕合并椎管內(nèi)畸形對圍手術(shù)期神經(jīng)功能并發(fā)癥的影響[29]。本研究發(fā)現(xiàn)約16.7%的KFS患者合并泌尿生殖系統(tǒng)畸形，其中以孤立腎(4例，30.8%)最為多見，其他畸形包括馬蹄腎、異位腎和腎盂輸尿管重復(fù)畸形等，患者常表現(xiàn)為腎功能異?；蚰I積水[30]。頸椎與泌尿生殖系統(tǒng)的分化起源具有同源性，均在胚胎第4～8周由同一部分分化而來，因此這兩個部分的畸形易伴隨出現(xiàn)。據(jù)報道，KFS合并心血管畸形的發(fā)病率約為4.2%～29.0%，其中以室間隔缺損報道最多[31]。在本研究組KFS患者中，15.4%合并心臟畸形，其中以瓣膜畸形最為多見。與此同時，本研究組出現(xiàn)1例KFS合并眼部畸形，3例合并耳部畸形以及3例合并面部畸形。同時有文獻報道，在KFS患者中可觀察到脾臟潰瘍、先天性肛門閉鎖和先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血等表現(xiàn)[32]。在本研究組KFS患者中，有2例合并先天性肛門閉鎖，1例合并腹股溝疝，1例合并先天性脾缺如的腹部和(或)胃腸道伴發(fā)畸形。因此，建議對所有KFS患者在初診時應(yīng)常規(guī)完善超聲心動圖、腹部超聲和泌尿系統(tǒng)超聲等檢查，可有助于對KFS患者伴發(fā)畸形進行全面系統(tǒng)的評估，盡早進行臨床干預(yù)，改善患者生活質(zhì)量。

雖然本研究建立了已知較大樣本的KFS隊列，并對KFS患者的臨床特征及伴發(fā)畸形進行了回顧性分析，但因樣本量有限，未能進行基因-表型的關(guān)聯(lián)性分析，這是研究的不足之處。以后將進行更大樣本量的基于遺傳病因?qū)W與表型分析的研究。

綜上所述，脊柱側(cè)凸是KFS患者最常見的伴發(fā)畸形，長節(jié)段頸椎融合畸形的KFS患者合并脊柱側(cè)凸的發(fā)生率更高，且KFS合并脊柱側(cè)凸畸形的患者更易伴發(fā)其他系統(tǒng)畸形。此外，KFS常合并椎管內(nèi)畸形、泌尿系統(tǒng)畸形、心血管系統(tǒng)畸形及面-眼-耳部等其他系統(tǒng)或其他部位畸形。對所有KFS患者應(yīng)在常規(guī)進行骨骼畸形評估的同時，完善全脊柱MRI、超聲心動圖、腹部超聲和泌尿系統(tǒng)超聲等輔助檢查，對伴發(fā)畸形情況進行全面系統(tǒng)地評估，盡早進行臨床干預(yù)。