栗靜，劉毅，胡風(fēng)云

1 山西醫(yī)科大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院，太原 030000；2 山西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

腦卒中是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導(dǎo)致血液不能流入大腦，而引起腦組織損傷的一組疾病，包括缺血性和出血性卒中。近年隨著社會人口老齡化的趨勢及生活方式的改變，腦卒中患病率逐年升高。腦卒中后癲癇（PSE）是指在排除了其他腦部疾病和代謝性疾病的前提下，既往無癲癇的發(fā)作病史，在腦卒中之后發(fā)生1次及以上的癇性發(fā)作，發(fā)病率為3.1%～21.8%［1］。PSE 可加重患者殘障程度，影響患者預(yù)后和生存質(zhì)量，甚至導(dǎo)致死亡。國際抗癲癇聯(lián)盟將PSE 分為早發(fā)性癲癇（ES）和晚發(fā)性癲癇（LS）。ES 指腦卒中后1 周之內(nèi)發(fā)生的癲癇，其中24 h 內(nèi)發(fā)作者約占57%，由于患者無法形成穩(wěn)定的癲癇網(wǎng)絡(luò)，且大腦本身有自我修復(fù)能力，故ES 不被診斷為癲癇，常被診斷為癇性發(fā)作［2］。LS 發(fā)生在腦卒中后1周以上，最高發(fā)生率在腦卒中后6～12個月，患者有明確病灶，且已經(jīng)形成了穩(wěn)定的癲癇網(wǎng)絡(luò)，所以容易反復(fù)發(fā)作［3］。目前，對 ES 及 LS 發(fā)病機制尚未形成一個統(tǒng)一的定論。ES 的發(fā)病機制有細胞代謝紊亂、神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)、含鐵血黃素的沉積、血清皮質(zhì)醇水平升高，LS 的發(fā)病機制有神經(jīng)膠質(zhì)細胞增殖、血腦屏障損傷、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)改變、遺傳基因的易感、局部血流量的變化?，F(xiàn)就PSE 發(fā)病機制研究進展情況綜述如下。

1 ES發(fā)病機制

1.1 細胞代謝紊亂 癲癇發(fā)作與細胞代謝紊亂、離子通道異常激活密切相關(guān)。急性腦卒中后引起腦組織血液循環(huán)障礙，腦組織出現(xiàn)缺血、缺氧改變，缺血及缺氧導(dǎo)致鈣離子通道被激活，快速短暫的鈣離子內(nèi)流使神經(jīng)元超同步放電擴散，從而形成癲癇發(fā)作。有研究［4］表明，腦卒中損傷周圍缺血半暗帶的急性細胞代謝紊亂會導(dǎo)致神經(jīng)元細胞膜去極化、細胞外谷氨酸濃度升高、y-氨基丁酸（GABA）能中間神經(jīng)元功能受損，這些變化導(dǎo)致缺血半暗帶的彌漫性去極化電位。去極化電位從缺血半暗帶擴散到缺血核心，癲癇發(fā)作亦可能發(fā)生。出血性腦卒中局部或者彌漫的血管痙攣，可能會引起腦組織缺血、缺氧。缺血和缺氧可導(dǎo)致細胞電解質(zhì)代謝紊亂，進而導(dǎo)致腦神經(jīng)元興奮性增加，引發(fā)神經(jīng)元異常放電，因此在腦卒中后導(dǎo)致癲癇發(fā)作［5］。

1.2 神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào) PSE 發(fā)作也可由神經(jīng)遞質(zhì)動態(tài)失衡引起。興奮性谷氨酸和抑制性GABA 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的神經(jīng)遞質(zhì)［6］。在生理條件下，大腦皮層神經(jīng)元的興奮性和抑制性是動態(tài)平衡的，從而維持了穩(wěn)定的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。興奮或抑制動態(tài)平衡被打破，會導(dǎo)致癲癇發(fā)作［7］。研究［8］表明，在腦組織缺血缺氧性卒中后，大量的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸被釋放，神經(jīng)元異常興奮，導(dǎo)致大腦處于易興奮狀態(tài)，進一步誘導(dǎo)癲癇發(fā)作。此外，腦卒中后GABA 受體α亞基的mRNA 表達水平下降、蛋白水平降低，進一步降低癲癇發(fā)作閾值，因此癲癇易發(fā)作。在缺血性卒中的早期階段，GABA 的水平和GABA 神經(jīng)元的活性下降，導(dǎo)致離子性谷氨酸N-甲基d-天冬氨酸受體介導(dǎo)的一氧化氮（NO）的增加，NO 的增加可以通過阻斷M 型鉀離子通道來增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，進而誘導(dǎo)癲癇發(fā)作。

1.3 含鐵血黃素沉積 據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計，4%～16%的出血性卒中患者在腦出血后會發(fā)生癲癇。研究表明，含鐵血黃素沉積與蛛網(wǎng)膜下腔出血后早期癲癇發(fā)作密切相關(guān)。自由基和自由鐵引起的細胞內(nèi)反應(yīng)可導(dǎo)致出血部位周圍腦區(qū)結(jié)構(gòu)的改變，從而引起病變周圍的突觸重塑，進而誘發(fā)癲癇。當(dāng)局部含鐵血黃素積累在大腦灰質(zhì)區(qū)，沉淀含鐵血黃素釋放的鐵主要以離子的形式存在，這將導(dǎo)致羥自由基的產(chǎn)生，影響皮質(zhì)神經(jīng)元的氧化應(yīng)激水平，進一步導(dǎo)致癲癇［9］。除上述早期癲癇的發(fā)病機制外，學(xué)者還提出了其他幾種潛在的發(fā)病機制。如在缺血性腦卒中的早期死亡階段，下丘腦—垂體—腎上腺軸在應(yīng)激時被激活，血液中的皮質(zhì)醇水平顯著上升。皮質(zhì)醇具有神經(jīng)毒性，會加重對神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞的缺氧損傷，影響腦內(nèi)葡萄糖攝取和代謝，從而誘導(dǎo)癲癇發(fā)作。其他動物實驗發(fā)現(xiàn)，在急性腦卒中后，高血清皮質(zhì)醇水平可干擾成年老鼠顆粒細胞的神經(jīng)活性，進而導(dǎo)致顳葉結(jié)構(gòu)和生理功能的變化，這些因素導(dǎo)致復(fù)發(fā)性癲癇主要發(fā)作部位在顳葉［10］。此外，發(fā)生急性腦卒中后，機體出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)，多巴胺轉(zhuǎn)化為腎上腺素，此時機體多巴胺含量降低，腎上腺素水平增高，多巴胺影響了鈣調(diào)素的合成過程，進一步影響鈣離子水平，進而誘導(dǎo)癇樣放電［11-12］。

2 LS發(fā)病機制

2.1 神經(jīng)膠質(zhì)細胞增殖 在腦卒中后期，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，由反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞形成的神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕可導(dǎo)致獲得性癲癇。星形膠質(zhì)細胞的形成改變了星形膠質(zhì)細胞的生理功能，進一步影響神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能，從而導(dǎo)致晚期癲癇［13］。有研究報道，星形膠質(zhì)細胞可以通過Swell1通道釋放谷氨酸。在一項關(guān)于谷氨酸釋放對神經(jīng)元興奮性影響的研究中，敲除Swell1 通道基因的小鼠谷氨酸釋放較少，因此比未敲除的小鼠神經(jīng)元興奮性更低［14］。腦卒中后，星形膠質(zhì)細胞的增加導(dǎo)致Swell1通道谷氨酸釋放顯著增加，對神經(jīng)元有興奮性毒性作用，大腦異常放電，進而誘導(dǎo)癲癇發(fā)作。星形膠質(zhì)細胞的增殖是ES 的共同特征。反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞可能是神經(jīng)元過度興奮性和癲癇發(fā)作的潛在貢獻者，其在腦卒中后發(fā)生形態(tài)學(xué)和蛋白表達變化，但生理功能不足，導(dǎo)致谷氨酸穩(wěn)態(tài)受損，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的產(chǎn)生增加。同時，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞對鉀離子的吸收能力受損，以及抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA 的合成減少。谷氨酸的增加和GABA 的減少導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增加，癲癇發(fā)作閾值降低，導(dǎo)致癲癇發(fā)作易感性增加。反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞也改變了細胞外基質(zhì)的組成，間接影響突觸功能和神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)，從而促進癲癇發(fā)作［15］。

2.2 血腦屏障損傷 血腦屏障可以阻止某些物質(zhì)從血液中進入大腦。缺血性腦卒中發(fā)生時，血腦屏障被破壞，血液成分滲入腦組織，進一步損害神經(jīng)元功能［16］。血腦屏障損傷導(dǎo)致大量的血液中白蛋白流向血管外空間［17］。動物實驗發(fā)現(xiàn)，在具有海馬周圍皮質(zhì)梗死區(qū)域的皮質(zhì)腦卒中小鼠模型中，在皮質(zhì)、海馬和腦梗死周圍一些孤立的皮質(zhì)區(qū)域檢測到白蛋白外滲，細胞外白蛋白與星形膠質(zhì)細胞上的轉(zhuǎn)化生長因子-p（TGF-p）受體結(jié)合，激活星形膠質(zhì)細胞中的TGF-p 信號通路，通過改變星形膠質(zhì)細胞的基因表達，從而減少星形膠質(zhì)細胞鉀離子和谷氨酸的攝取量，隨著細胞外鉀離子含量和谷氨酸濃度的增加，神經(jīng)元興奮毒性增加，導(dǎo)致癲癇發(fā)作。有研究［18-19］發(fā)現(xiàn)，腦卒中后細胞釋放的活性成分會引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血腦屏障受損，血腦屏障通透性增加，血液中的絲氨酸蛋白酶（如纖溶酶和凝血酶）浸潤到腦組織，激活蛋白酶受體，直接導(dǎo)致谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性，引起癲癇發(fā)作。一項研究發(fā)現(xiàn)，在匹羅卡品誘導(dǎo)的癲癇持續(xù)狀態(tài)小鼠模型中，海馬CAI 區(qū)凝血酶水平顯著升高。即使凝血酶濃度的微量增加也能誘發(fā)興奮性神經(jīng)毒性，導(dǎo)致癲癇發(fā)作。近年多項分析表明，血腦屏障的破壞是誘導(dǎo)癲癇發(fā)作的主要原因，已經(jīng)成為癲癇灶或致癲癇灶形成的重要因素。

2.3 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)改變 隨著大腦結(jié)構(gòu)、功能電生理學(xué)和神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展，癲癇被認(rèn)為是一種完整的大腦功能障礙性疾病。近年來，癲癇的發(fā)病機制逐漸從神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)改變的角度得到了解釋［20］。Spencer 定義了大腦皮層和皮下結(jié)構(gòu)的解剖與功能之間的癲癇網(wǎng)絡(luò)。網(wǎng)絡(luò)中任何部分的異?；顒佣紩绊懫渌糠值幕顒印S 作為典型的局灶性癲癇，也與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)變化有關(guān)。有研究表明，缺血和缺氧導(dǎo)致大量神經(jīng)元丟失和損傷，但大腦仍有一定的內(nèi)源性再生能力，產(chǎn)生新的神經(jīng)元，然后整合到原始神經(jīng)元通路中，新產(chǎn)生的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常放電會導(dǎo)致癲癇發(fā)作。一項細胞實驗研究發(fā)現(xiàn)，采用不同濃度的谷氨酸培養(yǎng)海馬神經(jīng)元復(fù)制腦卒中獲得性癲癇的體外模型，一些神經(jīng)元死于興奮性毒性，而更多的神經(jīng)元在損傷后存活，存活的神經(jīng)元在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中表現(xiàn)出自發(fā)的、復(fù)發(fā)性的癲癇放電。此外，在凝血酶聚集的動物模型中，一些蛋白主要通過凝血酶或活化蛋白c 干擾突觸穩(wěn)態(tài)，影響突觸可塑性，從而調(diào)節(jié)神經(jīng)環(huán)路，引起癲癇發(fā)作［21］。PSE 還可能刺激癲癇病灶對側(cè)神經(jīng)生成，從而增加神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對癲癇［22］的易感性。在獲得性癲癇部位可觀察到海馬體中神經(jīng)纖維的發(fā)生，在病變側(cè)和非病變半球均可觀察到。目前，關(guān)于PSE 患者神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)變化的研究相對較少，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與PSE之間的關(guān)系有待進一步深入研究。

2.4 遺傳基因易感 大約30%的癲癇綜合征是遺傳性的，超過500 個基因位點已被發(fā)現(xiàn)與人類癲癇和小鼠癲癇模型相關(guān)。有研究討論了遺傳與PSE之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)編碼線粒體乙醛脫氫酶2 的rs671 等位基因多態(tài)性與 PSE 發(fā)作有關(guān)［23］。具有 rs671 等位基因多態(tài)性的患者體內(nèi)4-羥基壬烯醛（4-HNE）水平較正常人群顯著增高。遺傳易感的卒中大鼠、大腦中動脈閉塞的實驗性大鼠和PSE患者的4-HNE水平顯著升高。4-HNE的升高與缺血性腦卒中晚期的癲癇有關(guān)。在另一項關(guān)于CD40 功能多態(tài)性與PSE 易感性關(guān)系的研究中，PSE 患者外周血單個核細胞中CD40 mRNA 和蛋白水平明顯高于正常對照組的缺血性腦卒中患者。此外，在卒中后的晚期癲癇患者中，t 等位基因攜帶者的血漿sCD40L 水平和CD40 mRNA 表達水平均升高。研究結(jié)果提示，CD40-1C/T 等位基因多態(tài)性與PSE 易感性有關(guān)。在一項關(guān)于TRPM6 功能多態(tài)性（rs2274924）是否與缺血性PSE 易感性相關(guān)的研究中，通過DNA 測序確定了TRPM6rs2274924 的三種基因型，即 TT、CT、CC。PSE 患者中CC 基因型的頻率明顯高于非癲癇對照組，且rs2274924C 等位基因在PSE 患者中分布較寬。rs2274924 的C 等位基因與血清中鎂離子水平較低有關(guān)，增加了細胞內(nèi)的鈉離子，促進鈉/鈣的交換，增加細胞內(nèi)鈣離子的濃度，增加神經(jīng)元的興奮性，并誘發(fā)癲癇發(fā)作。由此推斷，TRPM6rs2274924的多態(tài)性與血清鎂離子水平較低是腦卒中后癲癇的潛在預(yù)測因子［24］。

2.5 局部血流量變化 腦血流動力學(xué)的局部改變也可能誘導(dǎo)癲癇發(fā)作。在一項關(guān)于癲癇發(fā)作后持續(xù)心理行為改變患者的局部腦血流研究中，9 例非驚厥持續(xù)狀態(tài)發(fā)作患者的局部腦血流和容量顯著增加［25］。在另一項研究中，78.9%的PSE 患者在發(fā)病時出現(xiàn)局部皮質(zhì)高灌注，在受影響和未受影響的皮質(zhì)區(qū)域的局部腦血流值顯著增加。隨訪90 d的腦灌注CT 顯示，9 例患者中有8 例的高灌注區(qū)密度和局部腦血流值下降，提示局部腦灌注的改變可能引起一定的癲癇發(fā)作［26］。另一項研究顯示，溶栓后癲癇發(fā)作的發(fā)生率為4%～15%，早期癲癇發(fā)作的發(fā)生率為2.5%～5%，晚期癲癇發(fā)作的發(fā)生率為1.5%～11.3%，顯著高于未溶栓的PSE 的發(fā)生率。此外，溶栓期間或溶栓后的癲癇發(fā)作可能是再灌注成功的標(biāo)志［27］，因此再灌注治療引起的局部血流動力學(xué)變化是癲癇發(fā)作［28］的危險因素。

綜上所述，細胞代謝紊亂、神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)、急性期腦組織內(nèi)含鐵血黃素的沉積、血清皮質(zhì)醇水平升高等參與了ES 的發(fā)病過程，神經(jīng)膠質(zhì)細胞增殖、血腦屏障損傷、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)改變、遺傳基因的易感、局部血流量的變化等參與了LS 的發(fā)病過程。PSE 作為影響卒中患者預(yù)后的并發(fā)癥受到越來越多臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注，但臨床上由于缺乏明確的高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，關(guān)于PSE的具體發(fā)病機制尚無定論，仍需通過建立動物模型等進一步實驗加以明確。對于發(fā)病機制的研究可以為日后臨床PSE患者的治療提供更明確的靶點，對卒中后續(xù)治療方案的制定起指導(dǎo)作用。