吳兵,何鑫,彭寶淦

(1.解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心，北京 100039；2.齊齊哈爾市第一醫(yī)院，黑龍江齊齊哈爾 161000)

臨床上，有許多頸部疾病可引發(fā)頸痛，如頸部肌肉牽拉，頸部小關(guān)節(jié)的退行性病變，頸椎間盤突出，退變性頸椎間盤病變等[1]。研究表明，由頸椎間盤退變引起的慢性頸痛占16%～53%[2]。盡管退變的頸椎間盤有可能引發(fā)椎間盤源性頸痛，但其發(fā)病機(jī)制和治療方法仍存在爭議。因此，進(jìn)一步理解椎間盤源性頸痛的病理生理學(xué)機(jī)制，有助于臨床醫(yī)生對該疾病的診斷和治療做出正確決策。

1 椎間盤解剖

椎間盤由凝膠狀的髓核、外層的纖維環(huán)以及椎體上下兩端的終板組成[3]。頸椎間盤和腰椎間盤解剖結(jié)構(gòu)分布相似，但并不完全相同[4]。腰椎纖維環(huán)位于椎間盤的外圍，同心圓樣將髓核包裹[5]。頸椎間盤纖維環(huán)在前側(cè)比較致密，呈新月形，逐漸走向兩側(cè)止于鉤突區(qū)域，包繞著髓核；在后側(cè)的后纖維環(huán)局限于旁中央縱韌帶[6]。正常的髓核是軟骨細(xì)胞和蛋白多糖黏液樣基質(zhì)構(gòu)成的彈性膠凍物質(zhì)。在新生兒期，纖維環(huán)和軟骨終板可以從血液獲取營養(yǎng)，成年人正常椎間盤的血管會隨著年齡的增長而逐漸萎縮直至消失[7-9]。

2 椎間盤退變

椎間盤的退變是由細(xì)胞介導(dǎo)的漸進(jìn)性衰竭反應(yīng)[8,10]。當(dāng)基質(zhì)不能在合成和降解之間保持平衡時，就會出現(xiàn)椎間盤退變[10]。隨著年齡的增長，椎間盤細(xì)胞的濃度下降，逐漸失去增殖能力[11,12]，進(jìn)而導(dǎo)致蛋白聚糖合成能力下降[13]。軟骨終板鈣化是椎間盤退變的一個重要始動因素。由于頸椎的退變和超負(fù)荷，鈣化軟骨的厚度明顯增加，使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)擴(kuò)散到髓核中，因而導(dǎo)致乳酸濃度增加，pH值降低，生物合成功能降低[10,14]，進(jìn)一步誘發(fā)椎間盤內(nèi)基質(zhì)降解酶激活。研究表明，IL-1可以表達(dá)調(diào)控大量基質(zhì)降解酶的生產(chǎn)和活動，包括MMP-3、MMP-7、聚蛋白多糖-4[14]。Phillips等[14]證實了IL-1β和MMP-3之間免疫陽性反應(yīng)的重要關(guān)系。

3 椎間盤炎性反應(yīng)與疼痛

當(dāng)椎間盤發(fā)生退變時，椎間盤組織會發(fā)生炎癥反應(yīng)，這種炎癥微環(huán)境與一系列退行性改變，最終可能與椎間盤源性疼痛相關(guān)[15-19]。大量研究發(fā)現(xiàn)，椎間盤組織或細(xì)胞在炎癥因子刺激下，可表達(dá)或分泌多種炎癥介質(zhì)[16-19]。在退變的椎間盤內(nèi)，激活的免疫細(xì)胞浸潤到椎間盤也可以表達(dá)大量的趨化因子，這將進(jìn)一步促進(jìn)椎間盤組織內(nèi)的炎癥反應(yīng)[15,17]。研究表明，退變椎間盤內(nèi)的炎癥發(fā)生，可以觸發(fā)誘導(dǎo)多種病理學(xué)反應(yīng)(例如，基質(zhì)降解、細(xì)胞的衰老和凋亡，神經(jīng)和血管長入)，最終導(dǎo)致退變加重并引起疼痛[18]。

此外，有研究證實，椎間盤退變后的結(jié)構(gòu)和功能變化與疼痛有關(guān)[16]。在椎間盤退變過程中，纖維環(huán)會破裂，髓核會突出，從而導(dǎo)致神經(jīng)根機(jī)械壓縮、引起神經(jīng)根性疼痛[16]。但是，在椎間盤退變但不伴有椎間盤突出和相應(yīng)的神經(jīng)壓迫時，依然會出現(xiàn)頸部疼痛，這種現(xiàn)象被稱為椎間盤源性疼痛[16-18]。椎間盤源性頸痛在纖維環(huán)損傷誘導(dǎo)的炎性微環(huán)境作用下，與神經(jīng)末梢長入椎間盤內(nèi)層緊密相關(guān)[17,18]。

1997年，F(xiàn)reemont等[18]通過免疫組織化學(xué)方法研究了椎間盤內(nèi)血管和神經(jīng)分布，并希望找到一條神經(jīng)和血管長入椎間盤內(nèi)的路徑。研究最終發(fā)現(xiàn)，纖維環(huán)撕裂可能為神經(jīng)和血管的長入創(chuàng)造了一個有利環(huán)境。Stefanakis等[19]研究發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)和血管的長入，并揭示纖維環(huán)的裂縫有一個較低的流體壓力，這種壓力會使得神經(jīng)血管的長入更加容易。與纖維環(huán)相反，髓核在這一過程中會產(chǎn)生膨脹壓力，阻礙神經(jīng)和血管進(jìn)入椎間盤內(nèi)。Wu等[1]研究發(fā)現(xiàn)，在人類疼痛的頸椎間盤發(fā)現(xiàn)了大量痛覺神經(jīng)，并認(rèn)為痛覺神經(jīng)長入退變的頸椎間盤內(nèi)是誘發(fā)椎間盤源性頸痛的重要機(jī)制。Freemont等[18]和Brown等[15]也證明了神經(jīng)內(nèi)生長與椎間盤源性疼痛之間的相互關(guān)聯(lián)。他們發(fā)現(xiàn)，向內(nèi)長入的神經(jīng)合成小的反應(yīng)物質(zhì)，如SP、CGRP等可使神經(jīng)對疼痛的刺激更加敏感，并參與傷害性感覺調(diào)節(jié)；同時，也證實了神經(jīng)肽直接作用于椎間盤源性疼痛[16,17]。椎間盤源性頸痛的臨床研究表明，通過前路頸椎手術(shù)切除病變的頸椎間盤，可以明顯改善患者的頸痛[20]。

在椎間盤退變過程中，髓核細(xì)胞能促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)素(neurotrophins,NTs)和血管生長因子的表達(dá)，這些因子被認(rèn)為與神經(jīng)和血管的長入有關(guān)[17]。椎間盤細(xì)胞是NTs的來源[12,21]。在椎間盤內(nèi)合成的NTs，特別是神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)，可以反向傳輸?shù)奖掣窠?jīng)節(jié)(dorsal root ganglion,DRG)感覺神經(jīng)元胞體，使其能夠控制一些神經(jīng)肽，如P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide,CGRP)的表達(dá)，以及其它與疼痛有關(guān)的物質(zhì)[1,21]。NTs可順行傳輸至椎間盤并與受體一起刺激并產(chǎn)生相關(guān)因子。DRG神經(jīng)元能影響椎間盤細(xì)胞表達(dá)NTs受體，而NTs受體可到達(dá)脊髓背角以調(diào)節(jié)突觸傳遞[22]。

炎癥可導(dǎo)致椎間盤內(nèi)促炎細(xì)胞因子的釋放，促炎細(xì)胞因子作用于巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞，導(dǎo)致NGF分泌[21]。NGF水平升高可以逆行運(yùn)輸?shù)紻RG或通過刺激巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞觸發(fā)正反饋回路。此外，椎間盤內(nèi)NGF水平增加和聚集蛋白多糖的分解，可導(dǎo)致痛覺神經(jīng)纖維長入，再順行運(yùn)輸?shù)阶甸g盤內(nèi)，達(dá)到維持疼痛的效果[22]。因此，神經(jīng)營養(yǎng)素以及神經(jīng)生長因子的致敏作用，使人們相信，在椎間盤退變期間神經(jīng)生長因子的表達(dá)有助于神經(jīng)長入椎間盤內(nèi)。

4 椎間盤的神經(jīng)支配和疼痛傳導(dǎo)通路

頸椎間盤的神經(jīng)支配類似于腰椎間盤，后方來自竇椎神經(jīng)，側(cè)方來自椎體神經(jīng)，前方來自交感干[23]。支配頸椎間盤的神經(jīng)元可分為感覺神經(jīng)和自主神經(jīng)。感覺神經(jīng)元包含DRG神經(jīng)元，DRG神經(jīng)元可進(jìn)一步分化為大神經(jīng)元、含神經(jīng)肽的小神經(jīng)元，以及不含神經(jīng)肽的小神經(jīng)元[24-26]。此外，大量的DRG神經(jīng)元與本體感受也存在關(guān)聯(lián)[25,26]。自主神經(jīng)元包含交感神經(jīng)元和副交感神經(jīng)元。有研究表明，交感神經(jīng)激活可參與多種病因引起的慢性疼痛[27]。Fujimoto等[26]研究大鼠頸椎間盤的神經(jīng)支配，發(fā)現(xiàn)8.9%為傳出交感神經(jīng)，11.5%為傳出副交感神經(jīng)。

對于椎間盤源性疼痛的傳導(dǎo)通路，一直存有爭議。部分學(xué)者認(rèn)為，源自神經(jīng)根的疼痛信號傳導(dǎo)至相應(yīng)的DRG，然后再傳入脊髓[28]。然而，相關(guān)研究證實，在纖維環(huán)與DRG之間存在兩條傳導(dǎo)通路：一條來自于竇椎神經(jīng)，另一條是沿著交感干傳導(dǎo)[23]。竇椎神經(jīng)成角向上傳遞，通過椎間孔內(nèi)側(cè)，然后合并成相應(yīng)的脊神經(jīng)[23]。交感干是位于脊柱前外側(cè)緣的成對神經(jīng)節(jié)鏈。交感干固有的軸突通過灰交通支連接脊神經(jīng)[29]，Bogduk等[23]證實，灰交通支是提供椎間盤最大的神經(jīng)支配來源。

頸椎間盤神經(jīng)支配是由多節(jié)段的DRGs所支配[26,29]。Fujimoto等[26]曾報道C5-C6椎間盤由C2-C8多節(jié)段DRG神經(jīng)元、星狀神經(jīng)節(jié)和結(jié)狀神經(jīng)節(jié)支配。他們認(rèn)為，C5-C6椎間盤的感覺神經(jīng)支配可能包括感覺神經(jīng)纖維。感覺神經(jīng)纖維通過C5或C6交通支進(jìn)入椎旁交感干，然后通過每個分支直接達(dá)到C2-C4和C7-C8DRGs。