陳澤慧，邢恩龍，韓海嘯，王瑞瑞，楊英姿，王菀，魏玥，楊晉翔

（1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所科教處，北京100700；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京康復(fù)醫(yī)院中醫(yī)康復(fù)中心推拿科，北京100144；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院消化內(nèi)科，北京100078；4.北京市豐臺(tái)區(qū)中醫(yī)醫(yī)院（南苑醫(yī)院）腦病科，北京 100076；5.門頭溝區(qū)中醫(yī)醫(yī)院脾胃病科，北京100000；6.聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，蘭州730050；7.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院教育處，北京100029）

慢性萎縮性胃炎（CAG）是以固有腺體減少并常伴腸上皮化生、異型增生為病理特點(diǎn)的常見消化系統(tǒng)疾病。中醫(yī)將本病歸為“胃痛”“痞滿”“嘈雜”等病名范疇，根據(jù)不同病因病機(jī)特點(diǎn)進(jìn)行辨證論治。中醫(yī)證候要素是構(gòu)成證型的基本單位，是臨床四診信息經(jīng)綜合、高度提取后的結(jié)局與目標(biāo)，除建立統(tǒng)一化判定標(biāo)準(zhǔn)外，尋求提高研究結(jié)果客觀性、可信度的科學(xué)研究方法是目前學(xué)者關(guān)注的前沿領(lǐng)域，其中多元化統(tǒng)計(jì)處理數(shù)據(jù)則是較為熱點(diǎn)的分析策略之一。有關(guān)研究顯示，數(shù)據(jù)多元化統(tǒng)計(jì)分析在中醫(yī)證候?qū)W研究中已得到較為廣泛的應(yīng)用[1-3]，利用軟件自我分析可以直接將具有相似特性的樣本數(shù)據(jù)從大量臨床信息中進(jìn)行歸類整理，探索各個(gè)因素間的關(guān)聯(lián)及特性，分析潛在規(guī)律[4]。因此，本研究擬通過臨床采集CAG患者四診信息的基礎(chǔ)上，應(yīng)用多元化統(tǒng)計(jì)分析進(jìn)行臨床信息數(shù)據(jù)化處理，總結(jié)本病證候要素間關(guān)聯(lián)性以及重要病理改變與證候要素間相關(guān)性，從而為CAG證候?qū)W研究方面提供臨床理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2017年9月至2019年10月于北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院門診、北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心就診的慢性萎縮性胃炎患者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)于上海召開的全國(guó)慢性胃炎診治共識(shí)會(huì)議中提出的共識(shí)意見[5]，慢性萎縮性胃炎診斷有內(nèi)鏡診斷和病理診斷，確診應(yīng)以病理診斷為依據(jù)。

1.3 納入、排除與剔除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合慢性萎縮性胃炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，病歷資料及診斷報(bào)告詳實(shí)；2）年齡18歲以上患者；3）患者知情同意，自愿加入本項(xiàng)研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并消化道潰瘍、胃腸道手術(shù)史、上消化道腫瘤、腹部手術(shù)等器質(zhì)性病變者；2）合并心、腦、肝、腎等嚴(yán)重系統(tǒng)疾??；3）有精神系統(tǒng)疾病及精神病病史；4）妊娠及哺乳期婦女

剔除標(biāo)準(zhǔn)：1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤納入的病例；2）組織病理學(xué)報(bào)告資料不全者，予以剔除；3）受試者未按研究要求回答或填寫臨床觀察表，導(dǎo)致無效問卷者，予以剔除。

1.4 臨床觀察表建立 基于前期臨床觀察研究及相關(guān)文獻(xiàn)，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（2002年版——試行）》[6]《中醫(yī)臨床常見癥狀術(shù)語規(guī)范》[7]《慢性萎縮性胃炎中醫(yī)診療共識(shí)意見》綜合制定慢性萎縮性胃炎患者臨床觀察表，其具體內(nèi)容包括：一般資料（姓名、年齡、性別）、病歷信息（癥狀、體征、病程、既往史與家族史、中醫(yī)舌脈象）、輔助檢查（病理及胃鏡結(jié)果）、西醫(yī)診斷、中醫(yī)診斷。

1.5 調(diào)查方法與質(zhì)量控制 采用臨床流行病學(xué)橫斷面研究方法，符合慢性萎縮性胃炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者在取得知情同意后現(xiàn)場(chǎng)采集病史及四診信息資料并予回收臨床觀察表后納入數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。其中視為回收合格的臨床觀察表標(biāo)準(zhǔn)如下：1）臨床觀察表中所納入符合本人情況的項(xiàng)目必須填寫；2）慢性萎縮性胃炎疾病資料完備、四診信息資料填寫無缺失；3）所有患者的胃鏡及病理檢查報(bào)告應(yīng)取得知情同意后拍照存檔，或根據(jù)患者意愿詳細(xì)記錄報(bào)告信息來代替拍照存檔。團(tuán)隊(duì)組在啟動(dòng)臨床研究前均完成臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（Staudard Operation Procedure，SOP）培訓(xùn)，明確臨床研究方案及人員分工，由至少兩名以上副高級(jí)專家進(jìn)行全程監(jiān)督指導(dǎo)，嚴(yán)格按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)病例進(jìn)行篩選，選擇完全符合標(biāo)準(zhǔn)的患者入組，針對(duì)每一位患者臨床調(diào)查至少由兩名專業(yè)研究生同時(shí)進(jìn)行信息采集，信息采集后依據(jù)剔除標(biāo)準(zhǔn)完善臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量把控，以確保資料收集過程的真實(shí)可靠性，減少測(cè)量性偏倚。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理與數(shù)據(jù)分析 將所得全部臨床資料錄入Microsoft Excel 2013建立數(shù)據(jù)庫(kù)，重復(fù)檢查排除錄入錯(cuò)誤。應(yīng)用SPSS 23．0軟件進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)、因子分析，歸納提取慢性萎縮性胃炎證候要素分布情況；采用擬合優(yōu)度卡方檢驗(yàn)分析不同證素間差異性，檢驗(yàn)水平以P＜0．05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。采用對(duì)應(yīng)分析挖掘慢性萎縮性胃炎證候要素間相關(guān)性及證候分布特征；應(yīng)用SPSS Modeler 18．0軟件進(jìn)行類神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建模探究重要病理改變與證候要素影響相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 一般病例資料 本研究共納入合格病例201例，其中男性81例，女性120例，性別比1∶1．48。年齡最小者31歲，年齡最大者84歲，平均年齡（60．78±10．90）歲。

2.2 四診信息分布 將慢性萎縮性胃炎患者全部四診信息進(jìn)行頻數(shù)頻率統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示建立的慢性萎縮性胃炎患者數(shù)據(jù)庫(kù)中共包括四診信息條目100個(gè)，其中出現(xiàn)頻率為10%以上的條目共59個(gè)，具體條目例舉見表1。

表1 慢性萎縮性胃炎患者四診信息頻次統(tǒng)計(jì)分布（例數(shù)=201）

2.3 基于因子分析的證候要素提取 基于上述四診信息頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)檢驗(yàn)后最終選取出現(xiàn)頻率≥20%的44條四診信息進(jìn)行探索性因子分析，繼而判斷可測(cè)變量是否符合因子分析以及確定公因子數(shù)目。

2.3.1 適用性檢驗(yàn) 采用KMO檢驗(yàn)以及球形檢驗(yàn)來判斷數(shù)據(jù)是否符合分析要求。結(jié)果顯示KMO檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為0.556＞0.5，說明變量間存在一定偏相關(guān)；Bartlett球形檢驗(yàn)顯著性P=0.000＜0.01，證實(shí)各變量之間并非獨(dú)立，取值有較強(qiáng)關(guān)系，均符合因子分析條件。

2.3.2 CAG患者四診公因子提取 根據(jù)因子分析規(guī)則，提取特征值＞1的15個(gè)公因子，累計(jì)方差貢獻(xiàn)率達(dá)63.500%。采用主成分分析法，經(jīng)凱撒正態(tài)化最大方差法轉(zhuǎn)換，30次迭代后收斂得出因子載荷矩陣。選取負(fù)荷系數(shù)為正值且≥0.2的四診信息歸入15個(gè)公因子中，結(jié)合《證素辨證學(xué)》[8]《中醫(yī)診斷學(xué)》[9]中相關(guān)證素判斷標(biāo)準(zhǔn)，15個(gè)公因子所屬四診信息、病性見表2。

表2 公因子所包含的四診信息、證候要素

2.4 證侯要素分布

2.4.1 單一證候要素分布情況 依據(jù)因子得分可得到每位患者在各個(gè)公因子得分情況，選取得分＞1的公因子參照上述表2判斷每位患者所具備的全部證候要素。經(jīng)擬合優(yōu)度卡方檢驗(yàn)，結(jié)果提示證候要素分布具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=59.155，P=0.000＜0.05）。證候要素分布由多至少依次為濕＞氣滯＞熱＞血瘀＞氣虛＞陰虛＞陽虛，證候要素分布見表3。

表3 證候要素分布

2.4.2 兩兩相兼證候要素分布情況 經(jīng)擬合優(yōu)度卡方檢驗(yàn)，結(jié)果提示證候要素相兼組合分布具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=397.2，P=0.000＜0.05），其中濕與氣滯、濕與熱證素相兼組合出現(xiàn)頻次較多，陽虛與陰虛相兼組合出現(xiàn)頻次較少，兩兩證候要素相兼組合分布見表4。

表4 證候要素相兼分布表

2.5 證候要素間相關(guān)性分布 基于上述證候要素兩兩相兼的頻數(shù)分布情況建立二維列聯(lián)表，其中氣虛、濕、熱、血瘀、氣滯、陽虛、陰虛7個(gè)證候要素分別作為行變量與列變量，對(duì)頻數(shù)進(jìn)行加權(quán)侯進(jìn)行對(duì)應(yīng)分析。對(duì)應(yīng)分析摘要結(jié)果顯示，卡方值為401.297，P=0.000＜0.01，提示行變量與列變量之間存在顯著相關(guān)性，可進(jìn)一步進(jìn)行對(duì)應(yīng)分析。維度5累積解釋了聯(lián)列表的99.9%，且此時(shí)相關(guān)系數(shù)最?。?.102），因子分解最穩(wěn)定，提示在維度5可較好解釋數(shù)據(jù)。

本研究采用的對(duì)應(yīng)分析公因子負(fù)荷圖顯示，代表氣虛、濕、熱、血瘀、氣滯、陽虛、陰虛7個(gè)證候要素的點(diǎn)分布于直角坐標(biāo)系內(nèi)，來自行與列的變量以原點(diǎn)（0，0）為中心呈對(duì)稱性分布，上述證候要素因子負(fù)荷表中的維得分顯示各個(gè)因子坐標(biāo)軸定位。其中陽虛、氣滯、氣虛、血瘀較于其他證候要素呈現(xiàn)一定的原點(diǎn)集中趨勢(shì)。為更明確散點(diǎn)間距離來判斷兩兩證候要素的關(guān)聯(lián)性，基于證候要素因子負(fù)荷表計(jì)算出兩兩證候要素在坐標(biāo)軸內(nèi)相對(duì)間距，其中證候要素間距＜0.1的組合為：氣虛與氣滯（0.032）、氣虛與陽虛（0.023）、濕與熱（0.076）、血瘀與氣滯（0.056）、血瘀與陽虛（0.018）、氣滯與陽虛（0.040）共六組，提示上述組合間距離較短，兩兩證候要素之間相關(guān)性較高。具體結(jié)果見表5、圖1。

表5 證候要素相對(duì)間距表

圖1 證候要素因子負(fù)荷圖

2.6 重要病理改變與證候要素影響相關(guān)性 異型增生是現(xiàn)階段最公認(rèn)的重要胃癌前病變，通過闡釋異型增生與證候要素的相關(guān)性來探尋影響異型增生的關(guān)鍵證候要素有助于CAG防治，阻斷進(jìn)一步癌變。本研究采用類神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建模將輸入變量設(shè)置為氣虛、濕、熱、血瘀、氣滯、陽虛、陰虛共7個(gè)，將目標(biāo)變量設(shè)置為異性增生，結(jié)果顯示模型在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中的準(zhǔn)確率為73.7%；預(yù)測(cè)變量重要性中，濕、血瘀、氣虛較其他要素對(duì)異型增生影響更為重要（預(yù)測(cè)變量重要性依次為0.30、0.19、0.19），變量間存在分布差異性；神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)圖直觀地反映了濕、血瘀、氣虛變量與異型增生變量間連線較粗，說明兩者關(guān)聯(lián)性較大；分析節(jié)點(diǎn)查看模型預(yù)測(cè)結(jié)果，預(yù)測(cè)分類效果與訓(xùn)練數(shù)據(jù)集比較一致，準(zhǔn)確率達(dá)到了66.18%，說明模型較穩(wěn)定。具體結(jié)果見圖2、3。

圖2 證候要素對(duì)異型增生重要性影響

圖3 證候要素與異型增生神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

慢性萎縮性胃炎作為胃癌發(fā)展階段的癌前疾病已經(jīng)越來越被研究者們重視，目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用根除幽門螺桿菌（Hp）感染、保護(hù)胃黏膜、定期鏡下隨訪等治療方法進(jìn)行干預(yù)治療，然而在實(shí)現(xiàn)有效逆轉(zhuǎn)胃黏膜萎縮、腸化及異型增生的病理改變方面具有一定局限性。多項(xiàng)臨床及實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，中醫(yī)藥治療CAG具有良好療效，不僅可顯著改善臨床癥狀，同時(shí)可逆轉(zhuǎn)胃癌前病變，降低胃癌的發(fā)生[10-12]。中醫(yī)辨證是通過觀察外部宏觀癥狀、體征表現(xiàn)將具有緊密相關(guān)性的癥狀與癥狀、癥狀與體征進(jìn)行歸納并總結(jié)出內(nèi)部潛在規(guī)律的思維過程，在此過程中產(chǎn)生的證候要素是由可觀測(cè)的外征直接反映出內(nèi)在病機(jī)的最小與最基本單位，均為病性屬性[13]。病性間多元化相互組合是構(gòu)成疾病復(fù)雜性的本質(zhì)，因此證候要素的模糊性、非線性、隱匿性的特點(diǎn)通常無法通過單一化、簡(jiǎn)單化、線性的數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)其中規(guī)律。然而多元化統(tǒng)計(jì)分析可從大量信息中提取隱含與未知的事物潛在特性，較為客觀地揭示辨證的普遍規(guī)律以及預(yù)測(cè)疾病的發(fā)展趨勢(shì)，符合中醫(yī)辨證思維的主要目標(biāo)，在方法學(xué)上貼近中醫(yī)學(xué)由表及里、從現(xiàn)象抓本質(zhì)的整體觀念，使得中醫(yī)對(duì)疾病本質(zhì)的還原更具體可操作化。

本研究采用因子分析對(duì)慢性萎縮性胃炎證候要素分布規(guī)律進(jìn)行的數(shù)據(jù)分析，其結(jié)果顯示，提取的15個(gè)公因子經(jīng)參照有關(guān)中醫(yī)知識(shí)歸納后得到氣虛、濕、熱、血瘀、氣滯、陽虛、陰虛共7種證候要素，其中濕、氣滯、熱出現(xiàn)頻率較高（55.4%～61.7%），陽虛出現(xiàn)頻率較低（19.4%），擬合優(yōu)度卡方檢驗(yàn)提示證候要素分布具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。從證候要素的虛實(shí)屬性進(jìn)行分析，本研究發(fā)現(xiàn)實(shí)性證候要素出現(xiàn)頻率多于虛性，實(shí)性中證候要素?zé)岱植季佣?，虛性中氣虛出現(xiàn)頻率較高，本虛中以氣虛、陰虛為主，標(biāo)實(shí)表現(xiàn)為濕、熱、氣滯、血瘀，所呈現(xiàn)虛實(shí)夾雜、本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)屬性與近年來有關(guān)慢性萎縮性胃炎的共識(shí)[14-15]中指出病性特點(diǎn)是一致的。本研究發(fā)現(xiàn)證候要素濕、氣滯、熱的出現(xiàn)頻率超過樣本總體的50%，說明濕、氣滯、熱在本病存在的廣泛普遍性，基于濕、氣滯、熱證候因素的廣泛存在，提示慢性萎縮性胃炎的治療需重視化濕、理氣、清熱藥物的聯(lián)合使用，以共奏調(diào)暢脾胃氣機(jī)之效。

通過因子分析得到兩兩相兼證候要素分布頻率后，建立相兼證候要素頻數(shù)分布情況二維列聯(lián)表，采用對(duì)應(yīng)分析探求慢性萎縮性胃炎證候要素間相關(guān)性。從相兼證候要素出現(xiàn)頻次發(fā)現(xiàn)，濕與氣滯、濕與熱證素相兼組合出現(xiàn)頻次較多，陽虛與陰虛相兼組合出現(xiàn)頻次較少，擬合優(yōu)度卡方檢驗(yàn)提示相兼證候組合見存在性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。進(jìn)一步通過對(duì)應(yīng)分析深度探討證候要素間的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果提示兩兩證候要素之間相關(guān)性由高至低依次為：血瘀與陽虛、氣虛與陽虛、氣虛與氣滯、氣滯與陽虛、血瘀與氣滯、濕與熱，證候要要素因子負(fù)荷圖可直觀顯示血瘀與陽虛間距離最短，關(guān)聯(lián)性最高。血瘀是慢性萎縮性胃炎病史較長(zhǎng)、病情遷延、氣血同病的具體體現(xiàn)[16]，本結(jié)果顯示陽虛與血瘀關(guān)聯(lián)性最高，推測(cè)在病機(jī)發(fā)展中較氣虛與陰虛而言，陽虛可能作為慢性萎縮性胃炎終末期虛性病理因素出現(xiàn)；此外，除常規(guī)活血化瘀、理氣化瘀法來消除血瘀這一病理因素外，適當(dāng)添加溫陽助氣的藥物可能對(duì)化瘀療效有一定推動(dòng)作用。

此外，慢性萎縮性胃炎在病情進(jìn)展階段多伴有胃黏膜異型增生的重要病理改變，異型增生是當(dāng)前最為公認(rèn)直接的胃癌前病變，同時(shí)也是胃癌防治的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[17]，對(duì)影響異型增生發(fā)生的重要證候因素進(jìn)行規(guī)律性探究是把握本病動(dòng)態(tài)發(fā)展病機(jī)的核心，有助于在阻斷癌變惡化過程中的治療用藥更加有的放矢。本研究在因子分析提取7個(gè)慢性萎縮性胃炎證候要素的基礎(chǔ)上對(duì)患者異型增生的存在情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示201例患者中伴有異型增生的患者共75名，通過類神經(jīng)模型分析預(yù)測(cè)7個(gè)證候要素對(duì)目標(biāo)變量異型增生的重要性，結(jié)果表明濕、血瘀、氣虛是對(duì)異型增生存在影響的重要因素，提示這3種證候要素可能對(duì)異型增生的發(fā)生、病情進(jìn)展具有潛在推動(dòng)作用。異型增生是癌變的重要節(jié)點(diǎn)，正氣虧虛，御邪不能，使得多種邪實(shí)久郁成毒，損絡(luò)傷血，最終肉敗而異象化生。氣虛貫穿整個(gè)病程發(fā)展，是血瘀的誘因；濕與血瘀是氣血運(yùn)行不暢的結(jié)果，又是阻礙氣血流通的原因，濕瘀結(jié)合而釀邪成毒，導(dǎo)致異型增生的產(chǎn)生。上述結(jié)果對(duì)于阻斷胃癌發(fā)生、逆轉(zhuǎn)胃癌前病變的治療策略有重要指導(dǎo)意義，在立法時(shí)突出了益氣、化瘀、祛濕、解毒的核心治療思想，為建立胃癌前病變治則治法奠定了理論基礎(chǔ)，為進(jìn)一步完善臨床療效提供參考依據(jù)。

綜上所述，慢性萎縮性胃炎主要證候要素包括氣虛、濕、熱、血瘀、氣滯、陽虛、陰虛共7種證候要素，其中濕、氣滯、熱證候因素較為普遍廣泛存在。此外，陽虛與血瘀關(guān)聯(lián)性最高，推測(cè)在病機(jī)發(fā)展中陽虛可能作為慢性萎縮性胃炎終末期虛性病理因素出現(xiàn)。對(duì)于重要的病理改變異型增生而言，濕、血瘀、氣虛對(duì)其影響較大，與疾病的進(jìn)展密切相關(guān)。因此在治療本病時(shí)當(dāng)以攻補(bǔ)兼施，虛實(shí)同調(diào)，尤其在阻斷異型增生發(fā)展上注重益氣、活血、祛濕、解毒藥物的應(yīng)用。