姬程程，張寧

山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250014

隨著胚胎學(xué)和組織學(xué)的迅速發(fā)展，人類對生殖系統(tǒng)的認(rèn)識不斷深入，從受精、出生到成年的任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，均可影響生殖健康。隨著人類對疾病認(rèn)識的不斷深入，疾病的診斷和治療也在隨之更新。近年來，肛門生殖器距離（AGD）成為生殖領(lǐng)域的研究熱點，部分學(xué)者開始用AGD 評估產(chǎn)前宮內(nèi)雌激素和雄激素暴露水平。2008 年，美國環(huán)保局將AGD 列為人類生殖毒理學(xué)研究指南中的重要生物學(xué)標(biāo)記［1］。本文將AGD 與生殖系統(tǒng)疾病的關(guān)系進(jìn)行綜述，以期為臨床提供指導(dǎo)。

1 AGD

AGD 是指肛門與外生殖器之間的距離，最初由生殖毒理學(xué)家在嚙齒動物實驗中提出。AGD 是由雄性化編程窗口（MPW）內(nèi)雄激素暴露所決定的［2］，具有明顯的性別二態(tài)性，雄性長于雌性。目前推定大鼠的MPW 為e15.5~e18.5，人類的MPW 為妊娠8~14 周。1990 年Barker 提出的“成人疾病的胎兒和嬰幼兒起源”學(xué)說，2010 年多個機(jī)構(gòu)聯(lián)合發(fā)表的“Scaling Up Nutrition-A Framework For Action”，其口號是“1 000 days：Change a Life，Change the Future！”，均強(qiáng)調(diào)胚胎、胎兒、嬰幼兒時期的營養(yǎng)、激素、環(huán)境等因素將對人類的一生產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。近年來，生殖領(lǐng)域研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠期間，無論是母體自身激素代謝異常還是暴露于外源性內(nèi)分泌干擾化學(xué)因子（EDC），均可影響后代生殖健康。AGD 作為產(chǎn)前雄激素暴露的一個敏感且可靠的指標(biāo)［1］，已被國內(nèi)外學(xué)者廣泛應(yīng)用于臨床。

AGD 的測量標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一。在嚙齒動物中，AGD 即肛門至生殖結(jié)節(jié)的距離。由于生殖結(jié)節(jié)在人類中發(fā)育較好（在男性轉(zhuǎn)化為陰莖，在女性轉(zhuǎn)化為陰蒂），故人類AGD 為肛門至外生殖器哪一位點尚未確定，目前研究相對比較認(rèn)同的有：（女性）肛門至陰唇后聯(lián)合的距離（AGDAF）、肛門至陰蒂的距離（AGDAC）、陰唇后聯(lián)合至陰蒂的距離（AGDFC）以及（男性）肛門至陰囊基底部的距離（AGDAS或ASD）、肛門至陰莖基底背側(cè)的距離（AGDAP或AGD1）及肛門至陰莖基底腹側(cè)的距離（AGD2）。另外，AGD 的測量工具也不統(tǒng)一，目前的文獻(xiàn)中有游標(biāo)卡尺、直尺、卷尺、牙線、縫合線和帶有刻度的木質(zhì)壓舌板等。

2 AGD與女性生殖系統(tǒng)疾病的關(guān)系

2.1 AGD 與多囊卵巢綜合征（PCOS） PCOS 是臨床常見的內(nèi)分泌代謝性疾病，典型表現(xiàn)為排卵障礙、高雄激素、卵巢多囊樣改變，常伴有糖脂代謝紊亂、焦慮和抑郁等。動物實驗研究表明，胎兒暴露于過量的雄激素可在成年時期誘發(fā)PCOS 樣表型，而且PCOS 樣表型可以根據(jù)雄激素化開始時間不同而有所不同［3］。因此，產(chǎn)前暴露于宮內(nèi)高雄激素環(huán)境是PCOS 發(fā)生發(fā)展的一個重要因素［4］。AGD 是產(chǎn)前雄激素暴露的敏感指標(biāo)，所以理論上PCOS 患者應(yīng)會有更長的AGD，研究［5-6］也證實了這一點。而且有研究認(rèn)為，AGDAC可以適度區(qū)分PCOS的存在，AGDAC預(yù)測PCOS 的受試者工作特征（ROC）曲線下面積為0.62，最佳截斷值是82.0 mm，其相應(yīng)的敏感度和特異度分別為50.0%、73.0%，陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為59.0%、64.4%［7］。另外，研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者后代在胎兒時期超聲下AGD 和出生時AGD 均明顯高于非PCOS 患者后代［8-12］，這也證實了PCOS患者產(chǎn)前暴露于高雄激素環(huán)境的事實。

2.2 AGD 與子宮內(nèi)膜異位癥（EMT） EMT 是指子宮內(nèi)膜組織（包括腺體和間質(zhì)）出現(xiàn)在宮體以外的部位，并在此反復(fù)生長、浸潤，引起慢性炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致疼痛、包塊、不孕。EMT 病因復(fù)雜，現(xiàn)已證實EMT 形成與遺傳、免疫和炎癥等因素密切相關(guān)。但是，越來越多的流行病學(xué)調(diào)查表明EDC 與EMT 之間存在聯(lián)系［10-11］。近期研究發(fā)現(xiàn)，EMT 患者尤其是深部浸潤型EMT（DIE）患者與AGD 較短有關(guān)［5-6，12］。眾所周知，在腹腔鏡下盆腔典型病灶或可疑病灶的活組織檢查是目前國際公認(rèn)的確診盆腔EMT 的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其價格昂貴及有創(chuàng)性，臨床已探索了其他非侵入性預(yù)測因素來診斷EMT，但效果并不理想［13］。有專家提出將AGD 作為EMT 的診斷工具。研究發(fā)現(xiàn)，在診斷EMT 方面，AGDAF優(yōu)于AGDAC，AGDAF用于預(yù)測DIE 的ROC 曲線下面積為0.91，其最佳截斷值為20.9 mm，相應(yīng)的敏感度和特異度分別為84.4%、91.4%［14］；有研究嘗試聯(lián)合抗苗勒管激素（AMH）和AGDAF共同診斷EMT，其ROC 曲線下面積為0.77，優(yōu)于AMH（曲線下面積為0.71）或AGDAF（曲線下面積為0.72）對EMT 的獨立診斷價值［15］；CRESTANI等［16］同樣認(rèn)為，在判斷EMT是否存在方面，AGDAF比AGDAC具有更好的預(yù)測價值，并提出AGDAF的最佳截斷值為20 mm，其相應(yīng)的特異度為98.6%，敏感度為30.6%，陽性預(yù)測值為0.969；MRI 評估的AGD（MRI-AGD）比臨床評估的AGD（C-AGD）更準(zhǔn)確，尤其是MRI-AGDAF，其ROC 曲線下面積為0.869，最佳截斷值為20 mm，相應(yīng)的敏感度為97.01%，特異度為70.97%［17］。同時這些研究結(jié)果反向證明了產(chǎn)前暴露于雌激素樣或抗雄激素樣EDC 與EMT 的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

2.3 AGD 與卵巢儲備功能低下（OR） OR 是由原始卵泡池的大小和卵母細(xì)胞的質(zhì)量共同決定，隨著年齡的增長而下降，直至絕經(jīng)。盡管OR 有很大的遺傳因素，但胎兒時期的某些因素，如宮內(nèi)激素因素、環(huán)境因素和營養(yǎng)因素，都可能對產(chǎn)前原始卵泡池的發(fā)育產(chǎn)生重要影響。例如，雙酚A 同時具有雌激素和抗雄激素的特性，在動物試驗中已證明，可通過破壞減數(shù)分裂前期的關(guān)鍵事件和卵泡的形成來影響后代生殖健康［18］；撲熱息痛及其前體苯胺可能會阻止原始生殖細(xì)胞增殖，最終導(dǎo)致卵泡儲備減少［19］。FABREGUES 等［20］發(fā)現(xiàn)，AGD 與卵巢儲備功能呈正相關(guān)，而且在預(yù)測控制性超促排卵過程中卵巢反應(yīng)方面，AGDAC與經(jīng)典的卵巢儲備標(biāo)志物竇卵泡計數(shù)和AMH 的能力相當(dāng)，其ROC 曲線下面積為0.70，其最佳截斷值為93.91 mm，相應(yīng)的敏感度為62%，特異度為76.23%，陽性和陰性似然比分別為2.61、0.50。DURAL 等［21］發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性原發(fā)性卵巢功能不全患者的AGDAF和AGDAC較短。這些結(jié)果支持卵巢儲備功能低下甚或出現(xiàn)的原發(fā)性卵巢功能不全可能起源于產(chǎn)前雌激素/雄激素暴露不平衡的觀點。

3 AGD與男性生殖系統(tǒng)疾病的關(guān)系

目前研究認(rèn)為，雄性的性分化以及雄性生殖器官的發(fā)育依賴于三種激素的共同作用，分別是AMH、雄激素和胰島素樣因子3（INSL3），三者缺一不可。雌激素已被證明可以抑制編碼INSL3基因的表達(dá)［22］，所以胎兒時期，特別是在MPW期間，暴露于雌激素樣、抗雄激素樣EDC，將抑制胎兒睪丸間質(zhì)細(xì)胞雄激素、INSL3 的表達(dá)，從而干擾男性生殖系統(tǒng)的發(fā)育，影響后期的生殖功能。目前越來越多的流行病學(xué)研究證實了這一點。

3.1 AGD 與睪丸發(fā)育不全綜合征（TDS） SKAKKEBAEK 等［23］發(fā)現(xiàn)，尿道下裂、隱睪、精液質(zhì)量差和睪丸生殖細(xì)胞腫瘤似乎均起源于胎兒時期，于是將其都?xì)w于TDS。關(guān)于TDS 的發(fā)病機(jī)制，目前認(rèn)為最合理的假設(shè)是遺傳易感因素和MPW期間雌激素/雄激素不平衡因素的綜合效應(yīng)——環(huán)境因素。尤其是EDC 在遺傳因素的基礎(chǔ)上影響睪丸發(fā)育，導(dǎo)致間質(zhì)細(xì)胞功能紊亂，引起雄激素、INSL3 分泌不足及雄激素表達(dá)下降，進(jìn)而出現(xiàn)AGD 縮短、尿道下裂和隱睪；同時支持細(xì)胞功能紊亂，引起生殖細(xì)胞分化不良，造成睪丸生殖細(xì)胞腫瘤（TGCT）和精子質(zhì)量下降。

3.1.1 AGD 與尿道下裂 尿道下裂是由于胚胎第11~16 周左、右尿生殖褶閉合過程停止所致。研究發(fā)現(xiàn)，尿道下裂患者AGD 明顯短于健康對照組，并隨著尿道下裂的嚴(yán)重程度而縮短［24-26］。

3.1.2 AGD 與隱睪 隱睪是指睪丸下降異常，即睪丸不能按照正常發(fā)育過程降至陰囊而停留在腹膜后、腹股溝管或陰囊入口處，是睪丸癌和不育的危險因素之一。人類睪丸下降有兩個主要階段［27］：①經(jīng)腹階段（第10~15孕周）——可能是由INSL3、雄激素和AMH 共同介導(dǎo)；②腹股溝-陰囊階段（第25~35 孕周）——主要是由雄激素掌控。因此，胎兒暴露于具有雌激素樣和抗雄激素樣的EDC 均可能導(dǎo)致男性隱睪。而AGD 作為產(chǎn)前雄激素暴露的敏感指標(biāo)，在隱睪男性中明顯縮短［24，26］。

3.1.3 AGD 與TGCT TGCT 占睪丸腫瘤的90%~95%，其類型復(fù)雜。研究發(fā)現(xiàn)，TGCT 患者的AGD 明顯縮短，并確定了AGD用來預(yù)測TGCT的最佳閾值：AGDAP為130 mm，AGDAS為53 mm，低于這些閾值的受試者分別具有5 倍和4 倍的風(fēng)險罹患TGCT，其敏感度分別為52%、63%，特異度分別為87%、60%［28］。由此可以推斷，AGD 可能成為篩查TGCT 高危男性的工具之一。應(yīng)該進(jìn)行更多臨床研究來確定不同地區(qū)、不同種族TGCT 患者的AGD 閾值，對TGCT 高危男性采取積極的預(yù)防措施，實現(xiàn)早診斷、早治療。

3.1.4 AGD 與精液質(zhì)量下降 作為TDS 的一部分，精液質(zhì)量較差的男性預(yù)計會有更短的AGD。但是根據(jù)目前的研究結(jié)果來看，兩者之間的關(guān)系仍然存在一定的爭議。有研究發(fā)現(xiàn)，AGD 縮短與精液質(zhì)量下降有關(guān)，包括精子濃度、精子總數(shù)、精子活力和正常精子形態(tài)比例［29-32］。而且，與AGDAS高于中位數(shù)的男性相比，AGDAS≤第10百分位男性的精子濃度或精子形態(tài)處于亞生育能力范圍的風(fēng)險增加了1 倍以上［32］。但有部分研究結(jié)果卻恰恰相反，AGD 測量值與精液參數(shù)均無關(guān)［33-34］。因此臨床還不能應(yīng)用AGD評估男性的生育能力。

3.2 AGD 與原發(fā)性早泄（PE） PE 分為原發(fā)性早泄（LPE）和獲得性早泄（APE），是男性常見的一種性功能障礙。目前PE的病因并未完全了解，同時對PE 的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)也未達(dá)到共識。BOLAT 等［35］發(fā)現(xiàn)，第2手指（食指）與第4手指（環(huán)指）的比例與陰道內(nèi)射精潛伏時間呈正相關(guān)，與早泄診斷工具評分呈負(fù)相關(guān)，并認(rèn)為胎兒雄激素暴露增加可能是LPE發(fā)生發(fā)展的危險因素；研究發(fā)現(xiàn)，LPE 患者AGDAS值明顯大于對照組，并與早泄診斷工具評分和陰道內(nèi)射精潛伏時間顯著相關(guān)［36］。但是，SERTKAYA 等［37］卻得出相反結(jié)論，PE 組AGD 低于對照組，并且AGD與早泄診斷工具評分呈負(fù)相關(guān)。得出這一相反結(jié)果的原因可能是SERTKAYA 等未分LPE 組和APE 組，但兩者的發(fā)病機(jī)制有差異。

女性/男性生殖功能障礙的發(fā)病率逐年升高，盡管遺傳因素發(fā)揮一定作用，但其發(fā)病率的快速升高在很大程度上歸因于產(chǎn)前暴露于具有雄激素樣、雌激素樣或抗雄激素樣的EDC。而AGD 作為產(chǎn)前雄激素暴露的敏感指標(biāo)，已經(jīng)成為生殖領(lǐng)域流行病學(xué)研究中使用越來越多的工具。AGD 的應(yīng)用有助于理解各種生殖問題，而且為減少母體激素環(huán)境對胎兒的影響，可以考慮給予生活方式干預(yù)或藥物干預(yù)。由于目前臨床上AGD 的測量標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，故制定統(tǒng)一的測量標(biāo)準(zhǔn)顯得尤為重要。另外，與人體其他測量指標(biāo)一樣，AGD 的可靠性受到測量誤差的影響，而且由于AGD 為形態(tài)學(xué)上的小距離，測量誤差可能是一個比較嚴(yán)重的問題，所以應(yīng)該尋找更加可靠的測量方法。如果制定統(tǒng)一的測量標(biāo)準(zhǔn)和測量方法，有望將AGD作為臨床常規(guī)檢查之一。