姜婧琦，宋雨童，盧育彤，趙有利，王志平

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院泌尿系疾病研究所 甘肅省泌尿系疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室甘肅省泌尿系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)中心，蘭州 730030

血液循環(huán)系統(tǒng)在向組織輸送營養(yǎng)和化學(xué)物質(zhì)、清除廢物及維持體內(nèi)平衡等方面起重要作用。毛細(xì)血管是血液實(shí)現(xiàn)物質(zhì)交換的重要場所，血管生成通常從毛細(xì)血管開始［1］。早在 1971 年 Folkman 就提出腫瘤進(jìn)展必須伴隨腫瘤血管生成的啟動，早期快速生長的腫瘤會出現(xiàn)大量血管化，而處于休眠狀態(tài)的腫瘤則沒有。Folkman 還分離出誘導(dǎo)血管生成的衍生因子，當(dāng)抑制衍生因子阻斷血管生成信號時，可導(dǎo)致腫瘤休眠［2］。近幾年，抗血管生成靶向藥物的開發(fā)研制飛速進(jìn)展，為腫瘤治療提供了更多選擇。然而適應(yīng)性抵抗或代償性耐藥限制著靶向抗血管生成藥物的應(yīng)用，目前尚無規(guī)范成熟的治療方案彌補(bǔ)這一缺點(diǎn)?，F(xiàn)將腫瘤血管生成的機(jī)制、促血管生成因子的作用、相關(guān)靶向抗血管生成藥物及其耐藥機(jī)制等方面的研究進(jìn)展綜述如下。

1 腫瘤血管生成機(jī)制

1.1 腫瘤血管生成的啟動 人體內(nèi)促血管生成因子和抗血管生成因子共同調(diào)節(jié)血管穩(wěn)態(tài)，在促血管生成信號占主導(dǎo)地位時將啟動血管生成。癌癥早期可以是缺乏活躍血管生成的小型休眠腫瘤，在腫瘤細(xì)胞的額外遺傳改變（缺氧或促血管生成因子過表達(dá)）或腫瘤相關(guān)的炎癥和免疫細(xì)胞的募集下變得活躍。新血管生成在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中進(jìn)行性存在，支持腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。腫瘤血管的周細(xì)胞通常與內(nèi)皮細(xì)胞部分分離，這使得血管基底膜分布不均，造成血管高通透性，細(xì)胞間質(zhì)壓力增高，增加了出血風(fēng)險。這些異常的血管誘導(dǎo)微環(huán)境pH降低，導(dǎo)致T 淋巴細(xì)胞和NK 細(xì)胞等抗腫瘤免疫細(xì)胞變成無反應(yīng)狀態(tài)，甚至凋亡。腫瘤中新形成的血管網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)受異常微環(huán)境影響，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)異常，造成持續(xù)性或間歇性缺氧。缺氧在生理和病理?xiàng)l件下均是血管生成的關(guān)鍵觸發(fā)因素，然而腫瘤相關(guān)的病理性血管生成與生理性組織修復(fù)過程不同，缺氧情況會隨著腫瘤異常結(jié)構(gòu)血管的新生愈演愈烈，造成一道“永遠(yuǎn)不會愈合的傷口”［3］。

1.2 促血管生成因子的作用 研究發(fā)現(xiàn)，促血管生成因子及其同源受體促進(jìn)腫瘤血管形成，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、成纖維細(xì)胞生長因子2（FGF-2）、血小板衍生生長因子（PDGF）、血管生成素（ANGPT）、APLN 和趨化因子等，多由腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生和分泌，與血管密度增加，腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展、侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。

1.2.1 VEGF 血管內(nèi)皮生長因子家族由五種分泌蛋白組成，VEGF（亦稱VEGF-A），VEGF-B、VEGFC、VEGF-D 和胎盤生長因子（PIGF）。在癌癥中，VEGF 由腫瘤細(xì)胞和周圍間質(zhì)產(chǎn)生和分泌，與腫瘤進(jìn)展、血管密度增加、侵襲、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)有關(guān)［4］。VEGF 可在缺氧時上調(diào)，通過 ERK 和 PI3K/Akt 通路誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和存活，或通過鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子NFAT 激活，促進(jìn)與IL-1β相似的炎癥基因表達(dá)。此外，VEGF 介導(dǎo)的Akt下游NF-κB 活化同樣可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，吸引白細(xì)胞的同時促進(jìn)血管生成。

1.2.2 FGF-2 成纖維細(xì)胞生長因子家族由22 個分子組成，F(xiàn)GF-2 亦稱為堿性成纖維細(xì)胞生長因子（BFGF）。FGF-2 由腫瘤和間質(zhì)細(xì)胞釋放或從細(xì)胞外基質(zhì)動員后，通過旁分泌信號作用于內(nèi)皮細(xì)胞。FGF 信號亦可通過調(diào)節(jié)MYC 依賴的糖酵解驅(qū)動內(nèi)皮代謝，是血管和淋巴管發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子［5］。

1.2.3 PDGF 血小板衍生生長因子家族由四種肝素結(jié)合多肽生長因子組成，分別表示為PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C 和 PDGF-D。PDGF 通過促進(jìn)血管成熟和周細(xì)胞募集以及誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子上調(diào)來調(diào)節(jié)諸多生物學(xué)功能，其中PDGF-B/PDGFRβ 軸是最具特征性的，PDGF通過PDGF-B/PDGFRβ軸促進(jìn)血管成熟和周細(xì)胞募集并誘導(dǎo)VEGF 上調(diào)來調(diào)節(jié)血管生成。研究表明，抑制PDGF-B/PDGFRβ 通路的小鼠血管滲漏、微出血和病死率明顯增加［6］。

1.2.4 ANGPT 血管生成素負(fù)責(zé)血管的發(fā)育調(diào)節(jié)和重構(gòu)，在控制腫瘤生長和血管生成中起關(guān)鍵作用。人血管生成素家族包括配體ANGPT-1、ANGPT-2 和 ANGPT-4。ANGPT-1 和 ANGPT-2 均與內(nèi)皮受體酪氨酸激酶Tie-2結(jié)合，ANGPT-1通過Akt/Survivin 途徑促進(jìn)血管成熟和穩(wěn)定。相反，ANGPT-2已被證實(shí)可誘導(dǎo)血管不穩(wěn)定、周細(xì)胞脫離、新血管萌生。臨床前研究表明，雙重抑制ANGPT-2/VEGFR2可有效抑制腫瘤進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，同時抑制ANGPT-2和VEGFR2 會延長血管正?；瘯r間，阻斷巨噬細(xì)胞募集，抑制腫瘤生長，提高膠質(zhì)瘤荷瘤小鼠的存活率［7］。

1.2.5 APLN APLN 是 G 蛋白偶聯(lián)受體 APLNR 的內(nèi)源性多肽配體，APLN/APLNR 信號通路參與發(fā)育中的血管生成，其中APLN 在腫瘤中受缺氧的調(diào)節(jié)，可直接刺激腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和轉(zhuǎn)移，還可刺激腫瘤內(nèi)的新血管生成和微血管擴(kuò)增，從而促進(jìn)腫瘤生長。在肺癌和乳腺癌模型中，靶向APLN 藥物通過改善血管功能來減少腫瘤生長、轉(zhuǎn)移并預(yù)防與抗血管生成治療相關(guān)的耐藥性［8］。

1.2.6 趨化因子 常見的趨化因子包括CXCL1（KC）、CXCL2（MIP-2）、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7 和CXCL8（IL-8），IL-8 已被發(fā)現(xiàn)在幾種腫瘤中對血管生成有重要作用。趨化因子通過直接結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的共同受體CXCR2，或間接通過募集炎癥細(xì)胞和前體細(xì)胞來促進(jìn)腫瘤血管生成。CXCR2 可在微血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，在人類的腫瘤血管中亦有表達(dá)。研究人員在小鼠胰腺癌模型中發(fā)現(xiàn)，通過阻斷CXCR2表達(dá)可抑制腫瘤生長和血管生成［9］。

2 抗腫瘤血管生成的靶向藥物

目前，血管靶向治療策略主要是抑制已知的促腫瘤血管生成的關(guān)鍵信號通路，下調(diào)血管活性因子表達(dá)，抑制腫瘤血管新生，切斷腫瘤供養(yǎng)，遏制腫瘤的生長、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。而今，已有多種靶向藥物作為一線抗腫瘤藥物投入臨床使用。

2.1 VEGF 的分子靶向藥物 單靶點(diǎn)針對VEGF 的抗體如貝伐單抗（Bevacizumab）是第一個獲得美國食品與藥物管理局（FDA）監(jiān)管批準(zhǔn)的VEGF-A 抑制劑，其特異性地識別和中和人VEGF-A 的所有生物活性亞型。通過淬滅VEGF-A 異構(gòu)體阻止VEGFR-1和VEGFR-2 的激活，抑制腫瘤生長。從2003 年開展的評估貝伐單抗作為一線方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，證明其可以延長mCRC患者的中位生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS）后。十幾年來貝伐單抗做為一線藥物廣泛應(yīng)用于多種腫瘤的治療［10］。如貝伐單抗被推薦為轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線治療藥物。相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與卡鉑加紫杉醇相比，貝伐單抗加卡鉑加紫杉醇治療NSCLC 患者死亡風(fēng)險降低21%，中位OS 從10.3個月改善到12.3個月［11］。

貝伐單抗是首個在晚期腎癌中顯示臨床療效的抗血管生成藥物，臨床試驗(yàn)顯示，與單獨(dú)使用干擾素（IFN）相比，加入貝伐單抗后，疾病進(jìn)展的風(fēng)險降低37%。目前貝伐單抗被批準(zhǔn)作為一線聯(lián)合IFN-α 治療腎癌［12］。然而貝伐單抗存在治療相關(guān)的不良反應(yīng)，如胃腸道穿孔、血栓栓塞事件、肺栓塞、高血壓、消化道出血和腦出血等。因此，阿柏西普（AFL）等VEGF 靶向藥物逐漸在腫瘤的治療中發(fā)光放熱。試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，AFL 能以更高的親和力結(jié)合VEGF-A，并能提供更持久的抑制作用，且因缺乏多聚體免疫復(fù)合物的形成，不能誘導(dǎo)血小板活化，可能會減少相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生［13］。最近 VIMALRAJ 等［14］發(fā)現(xiàn)，長非編碼RNA（lncRNA）肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄物1（MALAT1）可通過靶向miR-150-5p 上調(diào)人骨肉瘤VEGF-A 表達(dá)促進(jìn)血管生成。研究結(jié)果表明，沉默MALAT1 可下調(diào) miR-150-5p/VEGF-A 信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤新血管生成，為新型VEGF 靶向藥物的開發(fā)提供了新思路。

2.2 VEGFR 的分子靶向藥物 針對血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的抗體如雷莫蘆單抗（Ram），是一種人源免疫球蛋白G1單克隆抗體，通過阻止內(nèi)皮細(xì)胞配體與VEGFR-2 結(jié)合，從而阻止通路激活。PETRYLAK 等［15］通過對530例患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對于鉑類難治性晚期尿路上皮癌患者，Ram加多西他賽可顯著改善 PFS。PINTO 等［16］亦發(fā)現(xiàn)，吉西他濱聯(lián)合Ram 在保障安全性的基礎(chǔ)上改善了一線標(biāo)準(zhǔn)化療后的OS。最近WANG 等［17］通過表位掃描模擬了 VEGF-A、VEGF-B 和 PlGF 的環(huán)肽，其可以與VEGFR 結(jié)合，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移。其中一種活性最強(qiáng)的環(huán)狀多肽B-cL1 具有重要的抗血管生成作用，可抑制人胃癌細(xì)胞增殖，對裸鼠移植瘤模型有明顯抗腫瘤作用。這些發(fā)現(xiàn)可用于深入探討靶向抗血管生成藥物的具體機(jī)制并設(shè)計出新的、更有效的VEGFR拮抗劑。

2.3 FGF/FGFR 的分子靶向藥物 在諸多腫瘤（膽管、胃、尿路上皮、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和乳腺癌等）中均有已知和最新發(fā)現(xiàn)的FGFR 畸變。近年來已開發(fā)了多種FGF/FGFR信號通路抑制劑，如帕納替尼、布立伐尼、多韋替尼。帕納替尼對多種酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）耐藥的慢性期慢性粒細(xì)胞性白血病（CPCML）顯示出深度和持久的反應(yīng)，但動脈閉塞事件（AOEs）作為顯著的不良反應(yīng)有待解決。CORTES等［18］認(rèn)為，AOEs 是劑量依賴性的，其研究團(tuán)隊用前瞻性研究評估了帕納替尼起始劑量的益處與風(fēng)險比，最終發(fā)現(xiàn)45 mg的起始劑量減少到15 mg時仍有治療效果，且可以減少AOEs 發(fā)生。最近研究發(fā)現(xiàn)了一種高選擇性、不可逆的FGFR1-4 抑制劑呋替巴替尼，部分已對FGFR 抑制劑耐藥的患者對呋替巴替尼亦有反應(yīng)。目前其基因組選擇性的早期試驗(yàn)正在進(jìn)行中，有助于確定對其靶向治療高反應(yīng)的分子亞群［19］。

2.4 小分子多激酶抑制劑 以競爭或變構(gòu)的方式來抑制催化域血管生成受體酪氨酸激酶（RTK）活性的策略已演變?yōu)榘┌Y的系統(tǒng)治療方式之一。這些分子與多種RTK 有廣泛的親和力，因此被認(rèn)為是多激酶抑制劑。常見的受體酪氨酸激酶抑制劑（RTKI）有索拉非尼、舒尼替尼和帕唑帕尼。索拉菲尼是第一個被批準(zhǔn)用于治療晚期肝癌和甲狀腺癌的RTKI藥物，臨床試驗(yàn)提示晚期肝癌或甲狀腺癌的患者在索拉菲尼的治療中明顯獲益［20］。阿帕替尼作為國內(nèi)首創(chuàng)的口服小分子TKI，可特異性地抑制VEGFR-2的酪氨酸激酶活性，抑制VEGF 刺激的內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，通過刺激細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖、抑制血管擬態(tài)等方式發(fā)揮抗癌作用。阿帕替尼還有一個優(yōu)勢是其可使耐藥腫瘤細(xì)胞繼續(xù)對化療藥物敏感，并能逆轉(zhuǎn)已發(fā)生的多重耐藥［21］。

2.5 其他 除了以上藥物之外，還有其他靶向抑制劑同樣在抗腫瘤血管生成中發(fā)揮效能。如尼羅替尼是一種影響PDGFR 信號傳導(dǎo)的激酶抑制劑，可抑制缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）信號傳導(dǎo)，減少腫瘤血管生成，降低腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［22］。還有表皮生長因子受體（EGFR）蛋白酪氨酸激酶家族，經(jīng)典的EGFR 第19外顯子缺失和第21 外顯子突變，是NSCLC、乳腺癌和胃食管癌分子靶向治療的主要靶點(diǎn)。而對于存在EGFR 第20 外顯子插入突變的癌癥，藥物敏感性則要低得多。目前發(fā)現(xiàn)第四代EGFR激酶抑制劑Mobocertinib 可以靶向EGFR 外顯子20 插入突變，其療效和安全性仍在臨床試驗(yàn)當(dāng)中［23］。另外許多作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的非特異血管內(nèi)皮因子抑制劑和細(xì)胞間黏附分子的靶向藥物可抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長、遷移、整合，從而抑制腫瘤新血管生成。對于可刺激腫瘤血管生長的慢性炎癥，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑可以切斷炎癥過程，抑制血管生成，減緩惡性腫瘤生長和轉(zhuǎn)移灶的形成，同時抑制巨噬細(xì)胞浸潤也可以減少成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞等腫瘤基質(zhì)細(xì)胞分泌調(diào)節(jié)血管生成的因子，達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移的目的。

3 抗血管生成靶向藥物的耐藥性及延緩耐藥的方法

3.1 產(chǎn)生耐藥的機(jī)制 抗血管生成靶向藥物在臨床上取得了良好的效益，但有效治療時間過去后，腫瘤細(xì)胞不可避免地會產(chǎn)生耐藥性。獲得性或固有性耐藥的發(fā)生降低了藥物敏感性，限制了藥物作用時間，使其不能發(fā)揮最大的療效?？寡苌芍委熌退幍膸追N機(jī)制：①缺氧的直接作用：臨床前癌癥模型表明抗血管生成治療導(dǎo)致的血管耗竭使缺氧增加，反而促進(jìn)了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移；②周圍組織中正常血管的共同選擇：腫瘤細(xì)胞直接利用非惡性組織原有的血管系統(tǒng)作為氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)，導(dǎo)致對抗腫瘤血管生成治療的抵抗；③血管模仿：腫瘤細(xì)胞可發(fā)展血管擬態(tài)，作為一種替代的血液運(yùn)輸系統(tǒng)，以抵消抗血管生成治療中缺氧和營養(yǎng)不足的影響。在臨床前研究的腎癌模型中發(fā)現(xiàn)，VEGFR-2 抑制劑舒尼替尼產(chǎn)生腫瘤耐藥性的標(biāo)志是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化為內(nèi)皮樣細(xì)胞，增加缺氧條件下的血管擬態(tài)［24］；④基質(zhì)細(xì)胞作用：抗血管生成治療時發(fā)生的基質(zhì)細(xì)胞（包括腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞和促血管生成的髓樣細(xì)胞）聚集招募被認(rèn)為是耐藥的潛在機(jī)制，他們可能成為血管生成趨化因子的替代來源；⑤促血管生成因子的適應(yīng)性上調(diào)。

3.2 延緩耐藥發(fā)生的方法

3.2.1 聯(lián)合療法 為延緩抗血管生成因子靶向藥物耐藥的產(chǎn)生，能同時抑制多條通路的聯(lián)合療法應(yīng)運(yùn)而生。有研究表明，抗血管生成靶向藥物聯(lián)合放療、化療、免疫治療、其他靶向抗血管生長因子藥物等產(chǎn)生的協(xié)同作用有助于增益療效、延長藥物作用時間、提升OS。如前文所述，貝伐單抗加卡鉑加紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性 NSCLC［11］；貝伐單抗加 IFN-α 治療腎癌［12］等聯(lián)合療法均是目前腫瘤的一線治療方法。還有同為VEGF 分子靶向藥物的阿帕替尼不僅對食管癌細(xì)胞VEGF 分泌有抑制作用，同時又顯示出放射增敏的潛力，阿帕替尼+放療的凋亡效應(yīng)明顯高于阿帕替尼或X射線單一治療。另外阿帕替尼與胃癌的一線化療藥物（紫杉醇、奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶）聯(lián)用亦增加了細(xì)胞的凋亡，癌細(xì)胞的侵襲率和移行率明顯降低。

抗血管生成靶向藥物和免疫療法的聯(lián)合使用是最近的熱點(diǎn)問題，如正處于臨床研制階段的人源化的抗單克隆抗體內(nèi)皮生長因子抗體BD080，其比貝伐單抗阻斷VEGF/VEGFR 通路、對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）的抑制作用更強(qiáng)。在肺癌和大腸癌小鼠模型中BD080 聯(lián)合抗PD-1 或抗PD-L1 不僅改善了異構(gòu)腫瘤血管，還增強(qiáng)了T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫作用，顯示出協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)［25］。靶向藥物之間的“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手”同樣為患者帶來福音。如共同靶向ANGPT-2/VEGFR2 通路治療腫瘤在早期乳腺癌、結(jié)直腸癌和腎癌小鼠腫瘤模型中有效［26］。ARTEMIS 隨機(jī)研究和三期臨床試驗(yàn)NEJ026結(jié)果顯示，將VEGF 抑制劑貝伐單抗與EGFR 抑制劑厄洛替尼聯(lián)合使用，可使 EGFR 突變型 NSCLC 的 PFS 提高 6 個月以上，對腦轉(zhuǎn)移和EGFR L858R突變患者的療效更突出［27］。

3.2.2 更換治療靶點(diǎn) 更換靶向藥物的種類，亦是保障更持久的血管抑制作用的方法。因?yàn)槟[瘤細(xì)胞逃避VEGF 靶向治療的方法之一就是通過FGF 信號通路促進(jìn)血管新生。在小鼠乳腺癌模型中，抑制FGFR 會導(dǎo)致血管密度降低，并恢復(fù)腫瘤對抗VEGF治療的敏感性證明了這一點(diǎn)［28］。所以更換FGF/FGFR 抑制劑后可能恢復(fù)腫瘤對抗VEGF 治療的敏感性，這提示我們將FGF/FGFR 通路靶向藥物作為補(bǔ)救療法或作為前期用藥組合的一部分，可能有助于實(shí)現(xiàn)更持久的反應(yīng)。AFL作為所有VEGF-A、VEGF-B和PlGF 異構(gòu)體的高效誘餌受體，與其他抗VEGF-A藥物相比，對VEGF-A 親和力更高的特性為耐藥后的進(jìn)一步治療提供了選擇［13］。在VELOUR Ⅲ期臨床試驗(yàn)評估貝伐單抗治療和生長因子水平對患者結(jié)局的影響中，研究人員發(fā)現(xiàn)高基線血清VEGF-A 和PlGF 水平可能是mCRC 患者對貝伐單抗產(chǎn)生耐藥的原因［29］。而 AFL 能不受 VEGF-A 和 PlGF 基線水平的影響，產(chǎn)生長久的抑制作用，可能是貝伐單抗誘導(dǎo)耐藥患者的有效二線治療方法。而且AFL 不會誘導(dǎo)血小板活化，可減少多聚體免疫復(fù)合物的形成，這可能會減少AOEs的發(fā)生［13］。

3.2.3 開發(fā)新的治療通路 開發(fā)新的通路靶點(diǎn)，亦為延緩抗血管增生藥物耐藥性的發(fā)生提供一個可行的方向。HUANG 等［30］發(fā)現(xiàn)，腫瘤周圍血管細(xì)胞來源的細(xì)胞外載體（TPC-EVs）在TKI 治療過程中，通過激活A(yù)xl 通路為腫瘤血運(yùn)重建補(bǔ)充內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC），造成腫瘤血管新生，從而導(dǎo)致TKI 耐藥。而Axl 通路抑制劑可減少EPC 增殖，抑制腫瘤血運(yùn)重建。這一點(diǎn)在轉(zhuǎn)移性大腸癌小鼠模型中亦得以證明，TKI聯(lián)合Axl 抑制劑抑制了腫瘤生長，提高了OS。

綜上所述，目前靶向干預(yù)血管生成通路實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移的方法已較為成熟，抗血管生成因子靶向藥物已作為一線藥物被批準(zhǔn)在腫瘤治療中使用，但其獲得性或固有的耐藥性限制了其療效。為了優(yōu)化血管生成因子靶向藥物的應(yīng)用，需再提高對腫瘤血管生成相關(guān)的多種細(xì)胞和相關(guān)信號通路工作機(jī)理的理解；探索治療反應(yīng)和耐藥機(jī)制的關(guān)系；找尋聯(lián)合治療的最佳方案、應(yīng)用時機(jī)和劑量配比；針對腫瘤微環(huán)境內(nèi)更高層次的相關(guān)性和復(fù)雜性研發(fā)新的通路。