王雨楠，曹云亮，胡威

遵義醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院胸部腫瘤科，貴州遵義 563003

肺癌是較常見(jiàn)的惡性腫瘤，亦是癌癥死亡的主要原因［1］。2020 年全球新發(fā)肺癌 220 萬(wàn)，約占惡性腫瘤年新發(fā)病例的11.4%。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占肺癌的85%，1/3 患者初步確診時(shí)已為局部晚期NSCLC，5 年生存率僅13%～16%。其中，同側(cè)縱隔和（或）隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N2）肺癌患者預(yù)后更差，手術(shù)切除后3年生存率僅9%［2］。根據(jù)指南推薦，術(shù)前新輔助放化療、單純手術(shù)治療、術(shù)后輔助放化療、免疫治療均是 N2 期 NSCLC 可選的治療方案［3］，但不同學(xué)者對(duì)該期患者的治療仍存在較大爭(zhēng)議?，F(xiàn)對(duì)N2期NSCLC患者治療現(xiàn)狀綜述如下。

1 手術(shù)治療

手術(shù)切除為N2 期NSCLC 患者多學(xué)科綜合治療中的一個(gè)重要治療方案。2021 年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南指出，通過(guò)PET/CT、EBUS/EUS 或縱隔鏡淋巴結(jié)活檢對(duì)肺癌患者淋巴結(jié)進(jìn)行分期，可以將進(jìn)行手術(shù)治療的ⅢA 或ⅢB（T3N2M0）期 NSCLC 分為三類。①預(yù)期可根治性切除：臨床N2單站縱隔淋巴結(jié)非巨塊型轉(zhuǎn)移（淋巴結(jié)短徑＜2 cm），標(biāo)準(zhǔn)治療方案推薦手術(shù)切除聯(lián)合輔助化療、術(shù)后放療或根治性同步放化療。②預(yù)期可能切除，但存在不能完全切除的風(fēng)險(xiǎn)：臨床N2 多站縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，Ⅰ級(jí)推薦治療方案為根治性同步放化療。③預(yù)期無(wú)法進(jìn)行根治性切除N2 期NSCLC：Ⅰ級(jí)推薦為根治性同步放化療，免疫治療作為同步放化療后鞏固治療的作用也得到了廣泛關(guān)注。

根據(jù) ROBINSON 等［4］N2 期疾病分類方法，不同風(fēng)險(xiǎn)分層表明了該期患者的異質(zhì)性。而Ⅲ期NSCLC 患者可能需要更廣泛的手術(shù)，包括袖式切除和局部侵犯的縱隔器官切除。手術(shù)方式及受累淋巴結(jié)數(shù)目、位置均是影響N2 期NSCLC 患者預(yù)后的重要因素［5］。其中，肺葉切除術(shù)是常用且較優(yōu)的手術(shù)方式，標(biāo)準(zhǔn)全肺切除術(shù)術(shù)后病死率為25%，擴(kuò)大全肺切除術(shù)后病死率高達(dá)50%［6］。針對(duì)這組異質(zhì)性較大的群體，手術(shù)實(shí)際上是該期患者主要治療方法之一，但單純手術(shù)治療對(duì)術(shù)前臨床診斷為cN2 期患者的5年生存率不到10%，而在顯微鏡下證實(shí)的病理pN2期可完全切除患者的生存率達(dá)25%～30%，且顯微鏡下證實(shí)的pN2 期是pⅢA-N2 期NSCLC 患者的預(yù)后因素［7］。盡管隨著TNM 分期系統(tǒng)的更新和修訂，仍然把N2期歸為單一類別，單純手術(shù)并未能給該期患者帶來(lái)理想的生存率，反而是包括誘導(dǎo)治療在內(nèi)的綜合治療可以提高總生存（OS）率［8］。因此，針對(duì)該類患者需要結(jié)合不同的風(fēng)險(xiǎn)分層因素更深入地探討最佳多模式治療方案。

2 輔助放化療

研究表明，含鉑為基礎(chǔ)的術(shù)后輔助化療可提高NSCLC患者OS率；但即使腫瘤完全手術(shù)切除聯(lián)合化療，N2期NSCLC患者仍具有較高局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，因此術(shù)后放療（PORT）被廣泛應(yīng)用于N2期 NSCLC 患 者［9］，而 對(duì) 于 R0 切 除 的 Ⅲ A-N2 期NSCLC 患者是否行術(shù)后放療目前尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。ANITA 試驗(yàn)表明，輔助化療聯(lián)合PORT 對(duì)于pN2 期NSCLC 患者獲益最大，5 年生存率達(dá)47.4%；而輔助化療5年生存率為34%，PORT 5年生存率為21.3%，單純手術(shù)5 年生存率僅16.6%，輔助化療聯(lián)合PORT使pN2期NSCLC患者生存獲益顯著提高［10］。

近兩年，一項(xiàng)基于我國(guó)人群行根治性切除和術(shù)后輔助放化療的pⅢA-N2 期NSCLC 患研究結(jié)果表明，PORT 組、對(duì)照組 3 年 OS 率為 85.7% 、85.0%，3年無(wú)病生存（DFS）率為44.8%、32.6%，兩組比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，PORT并未提高OS率和DFS率，僅帶來(lái)局部無(wú)復(fù)發(fā)生存獲益。同樣，2020 年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)公布的歐洲首次評(píng)估PORT 治療完全性切除ⅢA-N2期NSCLC 患者的Lung ART 大樣本隨機(jī)對(duì)照前瞻性研究也得到相似結(jié)論。PORT 組較對(duì)照組不僅未帶來(lái) OS 和 DFS 獲益（3 年 OS 率分別為 66.5%、68.5%，3 年DFS 率分別為47.1%、43.8%），反而帶來(lái)了更多與放療相關(guān)的3 或4 級(jí)心肺毒性和治療相關(guān)毒性，因此并不推薦 PORT 應(yīng)用于 N2 期患者［11］。國(guó)內(nèi)學(xué)者朱曉霞等［12］對(duì)兩項(xiàng)前瞻性研究進(jìn)行了循證評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示我國(guó)研究數(shù)值與Lung ART 研究相比 ，PORT 組 3 年 、5 年 OS 率（85.7%、68.6% vs 66.5%、55.0%）、3 年、5 年DFS 率（44.8%、37.4% vs 47.1%、42.0%）優(yōu)于或不劣于Lung ART 研究，但對(duì)照組研究結(jié)果表明3年、5年OS率（85.0%、71.2%vs 68.5%、55.0%）優(yōu)于Lung ART研究，3年、5年DFS率（32.6%、24.6%vs 43.8%、39.0%）較Lung ART 研究差。造成這種差異可能的原因是我國(guó)研究入組為較高比例臨床未預(yù)見(jiàn)的N2期NSCLC患者，出現(xiàn)后續(xù)進(jìn)展應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）治療的可能性存在不同。

3 新輔助放化療

部分學(xué)者認(rèn)為，新輔助放療聯(lián)合化療能減輕ⅢA-N2期患者的腫瘤負(fù)荷，減少微轉(zhuǎn)移灶發(fā)生率，提高局部控制率，改善患者長(zhǎng)期療效且不增加術(shù)后并發(fā)癥［13］。WGTOG 9903Ⅲ期臨床研究結(jié)果表明，接受了新輔助放化療與僅接受新輔助化療的ⅢA-N2期NSCLC患者比較，腫瘤分期降低者分別為40%和21%，新輔助放化療實(shí)現(xiàn)了更好的局部控制［2］。對(duì)SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)2004-2012年ⅢA-N2期NSCLC患者研究結(jié)果表明，與術(shù)后放療相比，術(shù)前放療提高了患者肺癌的特異性生存及總生存，特別是T3、Ⅲ~Ⅳ級(jí)的患者［14］。

近期，SAKK 研究納入了 23 個(gè)中心ⅢA-N2 期NSCLC 患者，按1∶1 隨機(jī)分組為新輔助放化療組（44 Gy/33 f）和新輔助化療組，結(jié)果表明兩組OS 期（37.1 個(gè)月 vs 26.2 個(gè)月）和無(wú)進(jìn)展生存（PFS）期（12.8 個(gè)月vs 11.6 個(gè)月）均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。意向性分析顯示，兩組術(shù)后病理完全緩解（pCR）率、接受不同術(shù)式切除率和淋巴結(jié)降期率均相似，手術(shù)并發(fā)癥也未見(jiàn)明顯區(qū)別［15］。因此，在新輔助化療+手術(shù)的基礎(chǔ)上聯(lián)用中等劑量的放療并未給該期患者帶來(lái)局部控制和生存獲益，但既往已有前瞻性研究表明低劑量45 Gy 術(shù)前新輔助放療的安全性［16］。有研究者進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究［17］，共納入216 例局部晚期NSCLC 患者，其中包含75%的N2 期患者。新輔助放化療組（60 Gy/2 Gy）較新輔助化療組（以卡鉑為基礎(chǔ)的化療方案）pCR率更高，進(jìn)一步改善了局部控制效果，延長(zhǎng)了OS 期［18］，且術(shù)后并發(fā)癥并未因放療劑量升高而增加，還縮短了放療完成的間隔時(shí)間。

4 靶向治療

RADIANTⅢ期多中心臨床試驗(yàn)入組973例病理確診為ⅠB～ⅢA（N2）期R0切除的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變NSCLC 患者，隨機(jī)分組后分析口服厄洛替尼對(duì)比安慰劑的療效，顯示兩組中位DFS 期分別為 50.5、48.2 個(gè)月（P=0.324）。在亞組分析161 例mEGFR 表達(dá)陽(yáng)性的患者中，厄洛替尼組達(dá)到更長(zhǎng)的中位DFS期（與對(duì)照組比較，46.4個(gè)月vs 28.5個(gè)月，P=0.034），但分層檢驗(yàn)后該結(jié)果并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［19］。我國(guó)一項(xiàng)發(fā)表于2018年的Ⅱ期EVAN多中心隨機(jī)臨床研究，納入102例根治性切除的EGFR基因突變陽(yáng)性ⅢA 期NSCLC 患者，隨機(jī)分組為口服厄洛替尼組和長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合化療組，結(jié)果表明輔助靶向治療組2年DFS率明顯優(yōu)于輔助化療組（81.4%vs 44.6%，P=0.005），3 年DFS 率同樣有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（54.2% vs 19.8%，P=0.046）。目前，該項(xiàng)目現(xiàn)已達(dá)到主要研究終點(diǎn)［20］，顯示靶向治療組與聯(lián)合化療組比較，中位 OS 期為 84.2 個(gè)月 vs 61.1 個(gè)月（HR：0.318，95%CI：72.0～97.6），5 年 OS 率為 84.8% vs 51.1%，靶向治療組毒性反應(yīng)仍低于化療組。ADAURA研究［21］是一項(xiàng)奧希替尼治療EGFR 突變陽(yáng)性、經(jīng)R0切除的ⅠB～ⅢA 期NSCLC 患者的全球Ⅲ期雙盲臨床試驗(yàn)，其中，76%的ⅡA～ⅢA 期患者既往接受過(guò)鉑類輔助化療。結(jié)果表明在ⅡA～ⅢA 期患者中，奧希替尼組較安慰劑組明顯改善了中位DFS，使疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了83%。最近發(fā)表的EVIDENCE研究［22］是基于中國(guó)人群的一項(xiàng)Ⅲ期多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)，共入組322 例EGFR 突變型ⅡA～ⅢA 完全切除性NSCLC 患者，隨機(jī)分組為?？颂婺峤M和含鉑化療組，其中?？颂婺峤MN2期占比62%。結(jié)果顯示?？颂婺峤M顯著提高3 年DFS 率及顯著延長(zhǎng)中位DFS期。由此，2020年CSCO指南已推薦奧希替尼和?？颂婺嵊糜贓GFR 突變陽(yáng)性患者術(shù)后輔助EGFR-TKI靶向治療。

與術(shù)后輔助靶向治療不同的是，術(shù)前新輔助靶向治療可減輕腫瘤負(fù)荷及消除微轉(zhuǎn)移灶，從而降低患者臨床和病理分期，進(jìn)而延長(zhǎng)患者生存期［23］。ML2544 研究［24］為評(píng)估厄洛替尼在ⅢA-N2 期 NSCLC患者中的有效性和安全性，共入組19 例EGFR 突變陽(yáng)性患者，接受了56 d 的厄洛替尼新輔助治療后73.7%的患者接受手術(shù)，對(duì)所有接受手術(shù)的患者根治性切除率達(dá)到92.9%。而大多數(shù)手術(shù)患者受益于術(shù)前新輔助靶向治療，根治性切除率為68.4%，病理降期率為21.1%，客觀緩解率為42.1%，疾病控制率為89.5%。接受厄洛替尼新輔助靶向治療患者的中位PFS期為51.6個(gè)月，OS期為51.6個(gè)月，3、4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為15.8%。該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)TP53作為生物標(biāo)志物具有療效預(yù)測(cè)價(jià)值，可用于指導(dǎo)NSCLC 患者術(shù)前使用TKIs 進(jìn)行新輔助治療。EMERGINGCTONG1103研究是針對(duì)中國(guó)患者的一項(xiàng)Ⅱ期多中心隨機(jī)臨床研究，共納入72例EGFR外顯子19或20突變的ⅢA-N2 期NSCLC 患者，顯示新輔助/輔助治療厄洛替尼較標(biāo)準(zhǔn)雙藥化療吉西他濱聯(lián)合順鉑（GC）能顯著改善PFS，但并未轉(zhuǎn)化成OS獲益。接受后續(xù)治療組、其他治療組、未接受后續(xù)治療組患者中位OS期分別為45.8、34.6、24.6個(gè)月。而厄洛替尼組中接受靶向治療、接受其他治療、未接受任何治療患者中位OS期顯著提高（46.4個(gè)月vs 42.2個(gè)月vs 24.6個(gè)月，P=0.021）。GC組中接受靶向治療、接受其他治療、未接受任何治療患者中位OS 期顯著提高（42.6 個(gè)月vs 30.1 個(gè)月 vs 24.6 個(gè)月，P=0.130）。厄洛替尼組EGFR-TKI 患者的緩解率為53.3%，疾病控制率為93.3%，中位PFS期為10.9個(gè)月，中位進(jìn)展后生存期為21.9個(gè)月。隨訪期間厄洛替尼組無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

5 免疫治療

腫瘤免疫療是通過(guò)機(jī)體免疫系統(tǒng)進(jìn)一步控制和清除腫瘤微小殘留病灶從而抑制腫瘤生長(zhǎng)的一種治療手段；將有效且耐受的免疫治療作為不可切除的Ⅲ期NSCLC 維持治療的一部分，是改善整體治療結(jié)果的一種潛在方法。既往研究表明MUC1在NSCLC中過(guò)度表達(dá)和異常糖基化，對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)起到重要作用［25］。Tecemotide（L-BLP25）是一種MUC1抗原特異性免疫療法，能夠在MUC1轉(zhuǎn)基因小鼠模型和患者中誘導(dǎo)T 細(xì)胞對(duì)MUC1 的反應(yīng)。國(guó)際隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)START 研究［26］納入已接受同步序貫放化療之后獲得疾病穩(wěn)定或緩解的1 513例不可切除Ⅲ期NSCLC 患者，按1∶2 隨機(jī)分組至Tecemotide組和安慰劑組。顯示Tecemotide組、安慰劑組中位OS 期分別為25.6、22.3 個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在接受同步放化療的538 例患者中，免疫治療組較安慰劑組中位OS 期顯著延長(zhǎng)（30.8 個(gè)月vs 20.6 個(gè)月，P=0.016），但在既往接受序貫放化療的患者中兩組OS比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。日本一項(xiàng)Ⅰ、Ⅱ期臨床研究［27］同樣納入既往已接受同步放化療、病情無(wú)進(jìn)展、不可切除的172例Ⅲ期NSCLC患者，結(jié)果表明Tecemotide 組較安慰劑組并未在同步放化療的患者中帶來(lái)OS獲益。樣本量大小、不同滴度的生物標(biāo)志物可溶性MUC1、抗核抗體以及種族差異可能是造成這兩項(xiàng)研究差異的原因。PACIFIC 研究［28］基于阻斷程序性細(xì)胞死亡-配體1（PD-L1）與程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）相互作用的Durvalumab 免疫治療組相對(duì)于安慰劑組，不僅給同步放化療的Ⅲ期NSCLC 患者帶來(lái)了 OS 獲益（1 年 OS 率：66.3% vs 55.6%，P=0.003），還顯著延長(zhǎng)了PFS 期（16.8個(gè)月vs 5.6個(gè)月，P＜0.001）。至此，Durvalumab 被批準(zhǔn)用于含鉑類放化療后不可手術(shù)切除且病情無(wú)進(jìn)展的局部晚期NSCLC患者的維持治療。

PD-1蛋白免疫抑制通路的抗體在晚期NSCLC中可釋放抗腫瘤免疫，導(dǎo)致腫瘤消退，從而提高生存率。Check-Mate 159 研究［29］共納入 21 例初治可切除的ⅠA～ⅢA期NSCLC患者，ⅢA-N2期占33%，術(shù)前予2個(gè)療程N(yùn)ivolumab 新輔助治療，第4 周行手術(shù)。其中20例接受根治性手術(shù)切除的患者有9例患者病理學(xué)顯著緩解，18 個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)生存率為73%。Check-Mate-816研究入組284例ⅠB～ⅢA期可切除NSCLC患者，64%的患者為ⅢA 期，對(duì)比分析Nivolumab 聯(lián)合化療和單純化療的新輔助療效。表明Nivolumab 聯(lián)合化療組對(duì)比單純化療組最終手術(shù)率為83%vs 75%，根治性手術(shù)切除率為83%vs 78%，殘余存活腫瘤細(xì)胞區(qū)域降低近7 倍，顯著改善了pCR。Nivolumab 聯(lián)合化療并未增加手術(shù)相關(guān)不良反應(yīng)，并且提高了手術(shù)率和切除率，可用于該期患者新輔助治療。

綜上所述，N2 期NSCLC 患者手術(shù)治療、放療和化療等傳統(tǒng)治療方式的聯(lián)合應(yīng)用效果尚無(wú)定論，最佳多模式聯(lián)合治療方式也存在較大爭(zhēng)議。但靶向治療、免疫治療等新型治療方式在多項(xiàng)大型前瞻性N2期NSCLC 患者臨床研究中已開(kāi)始進(jìn)行相關(guān)探索并取得良好效果，期待靶向治療和免疫治療等新型治療方式與傳統(tǒng)治療模式的完美聯(lián)合，未來(lái)可以為N2期NSCLC患者提供更有效的治療。