劉 星，胡育華，謝家和

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2020級(jí)碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院2018級(jí)碩士研究生；3.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科；4.心腦血管疾病防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西 贛州 341000）

心血管疾?。–ardiovascular disease，CVD）是慢性腎臟?。–hronic kidney disease，CKD）患者常見的并發(fā)癥和主要的死亡原因，約50%CKD 患者合并CVD，CKD 患者CVD 事件死亡風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的20倍，接受腎移植后冠心病及心室肥厚患病率分別下降40%及70%。CKD 患者高血壓患病率高達(dá)87%～90%，是冠狀動(dòng)脈疾病和左室肥厚的主要危險(xiǎn)因子，左室肥厚患病率隨CKD 分期進(jìn)展而升高，至開始透析可達(dá)75%［1］。CKD 與CVD 之間存在許多共同的危險(xiǎn)因素，如：高血壓、高脂血癥、高血糖、肥胖、內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、炎癥狀態(tài)等。有氧運(yùn)動(dòng)可降低一般人群和CVD 患者的病死率，但尚不完全清楚對(duì)于CKD 患者是否有相似獲益。本文對(duì)有氧運(yùn)動(dòng)與CKD患者CVD危險(xiǎn)因素之間的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)CKD 患者CVD 傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的作用途徑

1.1 改善脂質(zhì)代謝血脂異常在CVD 發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵性作用。血脂異常不僅是CKD 患者常見合并癥，也是CKD 發(fā)生的傳統(tǒng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CKD 患者大都會(huì)出現(xiàn)甘油三酯水平過高和高密度脂蛋白膽固醇水平過低，由此加速CKD 的進(jìn)程，而CKD 又會(huì)進(jìn)一步降低高密度脂蛋白膽固醇的抗氧化和抗炎作用，進(jìn)一步增加CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［2-3］。

有氧運(yùn)動(dòng)通過多種途徑調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝酶的活性，進(jìn)而引起機(jī)體適應(yīng)性改變。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，CKD 3 期患者經(jīng)過3 個(gè)月有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，其高密度脂蛋白膽固醇水平顯著提高、甘油三酯水平明顯降低［4］。另有研究報(bào)道，對(duì)終末期CKD 患者進(jìn)行相同時(shí)間的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，有利于降低其血清甘油三酯水平［5］。最近一項(xiàng)Meta 分析發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)可顯著提高CKD 患者血清高密度脂蛋白膽固醇濃度，但不影響CKD 患者甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平［6］。

1.2 降低血壓高血壓和CKD 互為因果關(guān)系，高血壓既是CKD 進(jìn)展的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素，也是心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在CKD 患者中，高血壓是心血管事件發(fā)生和腎功能進(jìn)行性惡化的一個(gè)重要且可控的危險(xiǎn)因素。有效控制CKD 患者血壓，對(duì)于延緩CKD 進(jìn)展、保護(hù)腎功能、減少心血管事件發(fā)生具有十分重要的意義。有氧運(yùn)動(dòng)可有效降低高血壓患者的血壓，同樣運(yùn)動(dòng)也可降低CKD 患者的血壓［7］，且與阻力訓(xùn)練結(jié)合后其降壓效果更顯著［8］。

CKD 患者血壓升高是多因素的結(jié)果，其機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全明確。血管收縮化合物（如血栓烷A2）和血管擴(kuò)張化合物（如前列腺素）之間的不平衡是血壓升高的原因之一。在一項(xiàng)6個(gè)月的運(yùn)動(dòng)研究中發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)可提高CKD 患者前列腺素水平，降低血栓烷A2 水平［9］，提示有氧運(yùn)動(dòng)可通過調(diào)節(jié)患者血管舒張和收縮化合物之間的不平衡，穩(wěn)定患者血壓。

雖然較多證據(jù)表明，有氧運(yùn)動(dòng)可降低CKD 患者的血壓，但VANDEN WYNGAERT K 等［10］Meta 分析發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)CKD 患者的血壓控制無明顯改善。造成這種差異可能與CKD 進(jìn)展到中晚期、血管結(jié)構(gòu)已經(jīng)發(fā)生明顯改變以及影響血壓相關(guān)的因素不可逆等有關(guān)。此外，也可能與樣本量小，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度及持續(xù)時(shí)間、患者血壓的控制水平和使用抗高血壓藥物差異等因素有關(guān)，具體原因需要以后大樣本臨床研究求證。

1.3 減輕胰島素抵抗胰島素抵抗（Insulinresistance，IR）是CKD 患者最常見和最早的代謝改變之一。IR與CKD 患者CVD 高度相關(guān)，是終末期腎病患者CVD 死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，IR 通過各種病理生理途徑加重CKD病變。隨著CKD疾病進(jìn)展，胰島素代謝清除能力下降、尿毒癥毒素蓄積、炎癥、氧化應(yīng)激等因素引起胰島素分泌減少和IR增加，加劇CKD患者的糖代謝紊亂，引起血管病變加速CVD 的發(fā)生。其中，炎癥在CKD 胰島素抵抗中扮演重要角色，炎癥因子通過干擾胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)激酶活性，從而降低靶器官對(duì)葡萄糖的攝取，增加IR。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，有氧運(yùn)動(dòng)聯(lián)合阻力訓(xùn)練可減輕早期CKD高血壓患者的炎癥反應(yīng)和IR。另外，中、重度非糖尿病CKD患者運(yùn)動(dòng)水平每增加兩倍，胰島素敏感性增加0.9 mg·min-1［11］。

臨床普遍認(rèn)為，有氧運(yùn)動(dòng)可能是通過降低CKD患者體內(nèi)炎癥介質(zhì)及炎癥因子的表達(dá)［8，12-13］，改善糖代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)的適應(yīng)機(jī)制增加受體水平，激活信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而增加CKD 患者胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗，發(fā)揮心血管的保護(hù)作用。但目前運(yùn)動(dòng)改善CKD 胰島素抵抗的具體機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步的研究。

1.4 減輕肥胖的影響肥胖是CVD 危險(xiǎn)因素之一，同時(shí)也是CKD 發(fā)生和發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肥胖可誘導(dǎo)慢性炎癥和氧化應(yīng)激，是參與CVD 形成的重要機(jī)制。脂肪細(xì)胞分泌細(xì)胞因子吸引巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，并介導(dǎo)炎癥及活性氧物質(zhì)（Reactive oxygenspecies，ROS）的產(chǎn)生與釋放。隨著脂肪組織的增加，超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶活性明顯降低，導(dǎo)致ROS 生成與抗氧化能力失衡［14］，進(jìn)而加重了CVD的進(jìn)展。

氧化應(yīng)激和慢性炎癥在CKD 中普遍存在，且肥胖會(huì)放大CKD 氧化應(yīng)激和炎癥［15］，針對(duì)這種代謝紊亂的靶向干預(yù)可能成為降低CKD 患者CVD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要手段。有氧運(yùn)動(dòng)是最易獲得的干預(yù)措施，是減少氧自由基和炎癥分子產(chǎn)生的有效策略之一。研究發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)可減少男性超重CKD 患者內(nèi)臟脂肪及腰圍，顯著減少肥胖CKD 患者的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)水平，降低CVD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［12］。另外在動(dòng)物模型和現(xiàn)有的臨床研究中均發(fā)現(xiàn)，健康的生活方式干預(yù)如有氧運(yùn)動(dòng)和限制飲食熱量，均可通過促進(jìn)線粒體生物合成，誘導(dǎo)抗氧化酶和減少氧化磷酸化過程中自由基線粒體泄漏等發(fā)揮抗氧化作用［16］。以上研究結(jié)果表明，有氧運(yùn)動(dòng)可改善肥胖CKD 患者慢性炎癥狀態(tài)及氧化應(yīng)激水平，減少CVD 的發(fā)生，是改善肥胖CKD患者預(yù)后的一個(gè)重要手段。

2 有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)CKD 患者CVD 非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的作用途徑

2.1 改善血管內(nèi)皮功能血管內(nèi)皮功能障礙是心血管疾病進(jìn)展中的促進(jìn)因素之一，包括動(dòng)脈粥樣硬化、慢性心力衰竭等多種心血管疾病，都與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)［17］。血管內(nèi)皮功能改變是CKD 患者發(fā)生心血管疾病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。CKD 患者一方面表現(xiàn)為血管內(nèi)皮功能失調(diào)，一氧化氮（Nitric oxide，NO）分泌減少，血管舒張功能減退，因礦物質(zhì)代謝紊亂致血管鈣化等病理變化發(fā)生，加劇心血管病變的發(fā)生和發(fā)展；另一方面，CKD 患者內(nèi)皮損傷增加，修復(fù)能力降低，導(dǎo)致內(nèi)皮功能減退。

NO 減少是導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的重要因素。在CKD 中，NO 減少及內(nèi)皮功能障礙加劇CVD 風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)得到驗(yàn)證［18］。正常情況下，NO 作用于血管平滑肌細(xì)胞，激活鳥苷酸環(huán)化酶，引起血管舒張。各種因素導(dǎo)致血管舒張與收縮失衡都可能是引起血管內(nèi)皮受損的原因，其中NO 生物利用率降低最為常見。不對(duì)稱二甲基精氨酸（Asymmetric dimethylarginine，ADMA）的增加與CKD 患者的CVD 密切相關(guān)［19］，這可能是CKD 患者NO 生物利用率降低的重要機(jī)制。ADMA 的結(jié)構(gòu)與NO 前體L-精氨酸相似，它通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)皮型一氧化氮合成酶（Nitric oxide synthase，NOS）來阻止NO的產(chǎn)生，導(dǎo)致CKD 患者體內(nèi)NOS 相對(duì)不足。在CKD 患者中L-精氨酸的含量明顯降低。臨床研究發(fā)現(xiàn)，ADMA 在CKD 患者中明顯升高，使用外源性L-精氨酸治療可恢復(fù)NO介導(dǎo)的血管功能［20］。有氧運(yùn)動(dòng)是增加NO 含量及改善血管內(nèi)皮功能的有效方法［21］。一項(xiàng)基于動(dòng)物模型開展的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行較大強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)可顯著降低大鼠血清ADMA 水平，對(duì)NO 釋放有明顯改善［22］。另外，CKD 患者體內(nèi)過量的超氧化物能迅速與NO 反應(yīng)形成二級(jí)自由基過氧亞硝酸鹽，降低NO 生物利用率［23］，導(dǎo)致血管損傷，而使用超氧化物歧化酶的類似物治療可恢復(fù)CKD 患者受損的微血管功能。這些證據(jù)間接表明，有氧運(yùn)動(dòng)在增加CKD 患者的NO 生物利用率、改善內(nèi)皮功能障礙中均有積極作用，可保護(hù)心血管。

由此可見，CKD患者機(jī)體內(nèi)ADMA的增高、L-精氨酸的降低，均會(huì)影響到NO 合成，而NO 減少是導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的重要因素，通過有氧運(yùn)動(dòng)可增加CKD患者體內(nèi)NO合成，從而改善血管內(nèi)皮功能。

2.2 改善氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激被認(rèn)為是心血管疾病發(fā)生的重要機(jī)制之一。有研究表明，在特定器官中，例如大腦、腎臟，活性氧簇的增加是導(dǎo)致腎血管高血壓發(fā)生的關(guān)鍵因子［24］，ROS 在組織中的表達(dá)即可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)。

一般情況下，氧化應(yīng)激主要表現(xiàn)在自由氧基的大量釋放以及抗氧化系統(tǒng)受損上。過度氧化應(yīng)激下，機(jī)體血管內(nèi)皮素表達(dá)調(diào)控穩(wěn)態(tài)紊亂，導(dǎo)致內(nèi)皮素（Endothelin，ET）異常表達(dá)和釋放［25］。ET-1 是一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的多肽，其受體內(nèi)皮素-A 可引起血管內(nèi)皮平滑肌細(xì)胞增殖、纖維化和炎癥反應(yīng)。有研究報(bào)道，ET-1在CKD 患者以及動(dòng)物模型中均表達(dá)升高［26］，且ET-A 拮抗劑可降低CKD 患者的動(dòng)脈硬化，減少CVD 的發(fā)生。目前臨床研究發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)降低了CKD 患者ET-1 水平和超氧化物水平，并提高了抗氧化物質(zhì)谷胱甘肽水平［27-28］。而在動(dòng)物層面發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動(dòng)可抑制ET-1 過表達(dá)小鼠動(dòng)脈NADPH 氧化酶活性、ROS 產(chǎn)生及單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)［26］。這些證據(jù)表明，有氧運(yùn)動(dòng)可能通過抑制ET-1水平，減輕氧化應(yīng)激，進(jìn)而改善CKD患者預(yù)后。

2.3 降低CKD 心血管炎癥CKD 作為臨床常見的慢性炎癥性疾病，當(dāng)患者出現(xiàn)腎功能減退，體內(nèi)炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng)都會(huì)加強(qiáng)，一些炎癥因子如白介素、超敏C 反應(yīng)蛋白（High-sensitivity C-reactive protein，HS-CRP）等顯著增高，CKD患CVD的風(fēng)險(xiǎn)較一般人群明顯增加。CKD 炎癥狀態(tài)激活大量的炎癥細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子及炎癥介質(zhì)誘發(fā)炎癥反應(yīng)，即使低水平的炎癥反應(yīng)也會(huì)激活白細(xì)胞，引發(fā)ROS 物質(zhì)釋放大量氧化產(chǎn)物。在炎癥因子和氧化產(chǎn)物的綜合作用下，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、喪失功能，血管管壁變厚，造成管腔變窄，發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，加劇了CVD 的發(fā)生。長(zhǎng)期有規(guī)律的有氧運(yùn)動(dòng)可使體內(nèi)炎性因子水平下降，即有氧運(yùn)動(dòng)有抗炎作用。

CKD 患者體內(nèi)HS-CRP、白細(xì)胞介素6（Interleukin-6，IL-6）、細(xì)胞間黏附分子1（Intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1（Vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）等炎癥因子的升高與并發(fā)CVD 有密切關(guān)聯(lián)［29］。研究發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)可顯著減少CKD 早期患者血漿HS-CRP水平［8］，HS-CRP 在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化形成、發(fā)展及演變過程中起著重要的病理生理作用，作為炎癥狀態(tài)標(biāo)志物，HS-CRP是CVD的強(qiáng)預(yù)測(cè)因素，在CKD患者中，CRP 與CVD 的發(fā)病率、致死率有著密切相關(guān)性。另外，在CKD 中，IL-6 水平異常升高，有氧運(yùn)動(dòng)能有效降低CKD 患 者IL-6 水 平［12］。白細(xì)胞介素10（Interleukin-10，IL-10）常被認(rèn)為是一種抗炎因子，IL-10 抑制活化的單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）等促炎因子。連續(xù)6 個(gè)月有氧運(yùn)動(dòng)可降低CKD 患者血漿IL-6/IL-10比值，抑制單核細(xì)胞活化［30］。慢性腎功能不全時(shí)機(jī)體的炎癥狀態(tài)激活大量炎性細(xì)胞，產(chǎn)生IL-6、TNF、HS-CRP、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（Transforming growth factor-β，TGF-β）、IL-1 等炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子，在刺激ICAM-1、VCAM-1 分泌的同時(shí)促使炎癥細(xì)胞向血管內(nèi)皮細(xì)胞聚集，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞與炎癥細(xì)胞相互作用，引起血管內(nèi)皮功能障礙和損傷［31］。有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)CKD 有潛在的抗心血管炎癥作用。一項(xiàng)使用CKD 大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比連續(xù)4周的有氧運(yùn)動(dòng)可逆轉(zhuǎn)左心室中NF-κB 的活化、單核細(xì)胞趨化蛋白1 含量［8］。這些結(jié)果均表明，有氧運(yùn)動(dòng)可能通過分泌抑炎因子，抑制單核細(xì)胞活化，減少炎癥細(xì)胞激活，減輕CKD 炎癥，進(jìn)而減少CVD的發(fā)生。

3 總結(jié)與展望

CKD 現(xiàn)已在全球范圍內(nèi)呈發(fā)病率逐漸增高的態(tài)勢(shì)，成為繼心腦血管疾病、腫瘤和糖尿病之后又一威脅健康與生命的重大疾病，CKD 患者病程長(zhǎng)，心肺健康狀況差，久坐不動(dòng)，運(yùn)動(dòng)能力差，病情難以逆轉(zhuǎn)，隨著疾病的進(jìn)展容易出現(xiàn)心血管系統(tǒng)疾病等多系統(tǒng)并發(fā)癥。CKD 與CVD 之間存在共同的危險(xiǎn)因素和相似的病理生理機(jī)制，造成CKD 患者出現(xiàn)心腎聯(lián)合損害并加劇CVD 的進(jìn)展。目前的治療手段還不能完全有效控制CVD對(duì)CKD患者生命的威脅，還需要進(jìn)一步研究以便開發(fā)出新的有效治療手段。因此，充分認(rèn)識(shí)CKD 患者CVD 的危險(xiǎn)因素，對(duì)幫助臨床采取有效防控措施具有重要意義。

作為一種經(jīng)濟(jì)且易獲得的鍛煉方式，有氧運(yùn)動(dòng)不僅可以改善血管內(nèi)皮功能、減少炎性因子釋放、增強(qiáng)機(jī)體抗炎和抗氧化能力，而且還能延緩人體動(dòng)脈硬化，提高患者心肌缺血耐受性。隨著我國(guó)老齡人口增多，CKD 及CKD 合并CVD 患者顯著增加，對(duì)于CKD 合并CVD 的防治，除了常規(guī)藥物治療外，健康的生活方式干預(yù)亦非常重要。有氧運(yùn)動(dòng)作為一種經(jīng)濟(jì)且易獲得的非藥物治療手段，它能在一定程度上降低CKD患者CVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，在未來CKD 并發(fā)CVD 的防治中無論是臨床醫(yī)生和科研工作者還是患者都需要更加重視有氧運(yùn)動(dòng)的作用，并將有氧運(yùn)動(dòng)與藥物治療相結(jié)合，以期實(shí)現(xiàn)延緩疾病進(jìn)展及改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。此外，目前對(duì)有氧運(yùn)動(dòng)改善CKD 患者預(yù)后的具體機(jī)制及不同患者需要的運(yùn)動(dòng)量等問題，均未完全闡明，這也需要未來開展更多的基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)行探索。