崔 樂 馬銘玉 鄒 丹 宋愛琳

乳腺癌是女性較常見的惡性腫瘤之一，術(shù)后有一定的復(fù)發(fā)率，放射治療(簡稱放療)可以降低腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[1]。然而，放療也會(huì)損傷正常組織，產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，諸如放射性潰瘍、放射性骨壞死等并發(fā)癥[2]。放射性潰瘍的突出特點(diǎn)是難治愈、易復(fù)發(fā)，甚至引起巨大潰瘍、急性出血、全身感染，乃至危及生命，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及后續(xù)治療方案的制訂。一旦出現(xiàn)放射性潰瘍，將不得不中斷放療，故在乳腺癌的治療過程中需重點(diǎn)考慮放療導(dǎo)致的并發(fā)癥。本文對(duì)乳腺癌患者放射性潰瘍的病理學(xué)變化、臨床表現(xiàn)、治療情況等進(jìn)行闡述與分析，旨在為乳腺癌并發(fā)放射性潰瘍患者的診療進(jìn)一步提供思路。

1 創(chuàng)面病理學(xué)變化

由于輻照區(qū)域的皮膚受損，放射性潰瘍的早期病理學(xué)機(jī)制為電離輻射直接損傷表皮基底層的細(xì)胞和微血管，導(dǎo)致細(xì)胞耗竭，細(xì)胞外基質(zhì)和微血管改變，細(xì)胞因子失衡，從而破壞傷口愈合階段的自然進(jìn)展[3]。晚期則涉及皮膚全層、皮下組織、脈管系統(tǒng)和結(jié)締組織，表現(xiàn)為毛細(xì)血管管腔狹窄﹑閉塞性血管炎﹑血管栓塞﹑血管壁壞死、微動(dòng)脈硬化，導(dǎo)致組織灌注下降和缺氧，引起一系列組織進(jìn)行性蛻變甚至壞死[4]。最后逐漸出現(xiàn)局部皮膚纖維化、破潰，形成放射性潰瘍[5]。

2 臨床表現(xiàn)

乳腺癌術(shù)后輔助放療的靶區(qū)包括患側(cè)乳腺、鎖骨上、下淋巴結(jié)引流區(qū)、內(nèi)乳淋巴結(jié)引流區(qū)和腋窩區(qū)域。潰瘍的發(fā)生與放射劑量、療程、局部皮膚血運(yùn)情況和切口愈合質(zhì)量等密切相關(guān)。放射性潰瘍?cè)缙诒憩F(xiàn)為皮膚紅腫、蛻皮，與普通燒傷相似[6]。隨著病情進(jìn)展，輻照區(qū)域的血供減少、組織纖維化、細(xì)胞修復(fù)能力受損，皮膚變薄，潰瘍難以愈合，逐漸出現(xiàn)放射性皮炎、硬結(jié)性水腫、組織纖維化、破潰，甚至大小、深淺不一的潰瘍[7]，或因鎖骨和肋骨等胸廓組織壞死而發(fā)生胸膜皮膚瘺[8]。

放射性潰瘍的特點(diǎn)是創(chuàng)面邊緣不規(guī)則、邊界不清晰，呈潛行性，基底凹凸不平，深及骨骼，并與深層組織緊密粘連?；兹庋拷M織貧乏，觸之不易出血，生長不良且污穢，常有一層纖維素薄膜覆蓋，多伴有不同程度的細(xì)菌感染，周圍局部淋巴結(jié)腫大。嚴(yán)重者可伴有臂叢神經(jīng)損傷和其他合并癥[6]。潰瘍往往呈進(jìn)行性加重，局部皮膚常因受外界刺激或輕度外傷就發(fā)生破潰、壞死，反復(fù)發(fā)作，經(jīng)久不愈。如放射性潰瘍臨近大血管，可導(dǎo)致血管破裂、出血，危及生命；或壓迫周圍神經(jīng)，可出現(xiàn)局部疼痛和肢體障礙等。潰瘍周圍的皮膚彈性和血液循環(huán)往往欠佳，存在色素沉著和明顯瘢痕[9]。

3 創(chuàng)面修復(fù)

3.1 改善全身狀況 乳腺癌并發(fā)放射性潰瘍的患者多伴消瘦和營養(yǎng)不良，應(yīng)優(yōu)先給予全身營養(yǎng)支持，糾正低蛋白血癥、貧血和水電解質(zhì)紊亂；對(duì)于伴嚴(yán)重并發(fā)癥的患者，更應(yīng)完善心肺功能檢查，必要時(shí)行動(dòng)脈血?dú)夥治鯷7]。要注意輻射劑量及皮膚開始出現(xiàn)變化的時(shí)間，還需記錄相關(guān)化學(xué)治療(簡稱化療)藥物的類型[4]。輻射可誘導(dǎo)組織結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，如果發(fā)現(xiàn)輻照區(qū)域的皮膚發(fā)生惡變，應(yīng)鑒別病變是原發(fā)性腫瘤復(fù)發(fā)，還是新的繼發(fā)性腫瘤，可對(duì)慢性受損區(qū)域進(jìn)行活組織檢查(簡稱活檢)來明確病變性質(zhì)，指導(dǎo)下一步治療。待完善全面評(píng)估且全身?xiàng)l件明顯改善后，選擇不同的方式修復(fù)創(chuàng)面[5]。

3.2 創(chuàng)面修復(fù)原則 對(duì)潰瘍區(qū)域的病變組織進(jìn)行清創(chuàng)，采集潰瘍區(qū)域組織樣本，并進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和抗生素敏感試驗(yàn)以選擇合適的抗感染藥物。術(shù)前需要對(duì)潰瘍的部位、面積、形狀，以及創(chuàng)面周圍的皮膚質(zhì)量認(rèn)真評(píng)估，潰瘍修復(fù)方法可以選擇單純換藥、植皮、皮瓣移植等，或者聯(lián)合使用上述方法[7]。

3.3 創(chuàng)面單純換藥 通過換藥治愈放射性潰瘍的概率通常較低，主要用于全身情況較差、難以耐受全身麻醉和手術(shù)，以及創(chuàng)面深及胸膜或位于重要器官周圍而無法徹底清創(chuàng)的患者。換藥時(shí)應(yīng)切除潰瘍邊緣色素沉著組織和潰瘍中心面，應(yīng)用抗感染藥物、刺激組織再生藥物，如銀離子抑菌劑等，從而持續(xù)清除水腫組織滲液和細(xì)菌[10]。也可采用一次性封閉負(fù)壓吸引器吸取創(chuàng)面滲液，增加局部血流量，加快壞死組織的溶脫過程，促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)，直至愈合[11]。

即使通過換藥不能促使創(chuàng)面愈合，也可為后續(xù)的皮片或皮瓣修復(fù)準(zhǔn)備良好的移植床?？刹扇⌒Q食脫痂法，即用磺胺嘧啶銀敷料或凡士林紗布覆蓋傷口[4]，根據(jù)滲液情況每2～3 d換藥1次，逐漸清除壞死組織，直至出現(xiàn)比較健康的基底肉芽組織。然后采用皮片移植或皮瓣轉(zhuǎn)移覆蓋創(chuàng)面。

3.4 持續(xù)負(fù)壓封閉引流(vacuum sealing drainage，VSD)技術(shù) VSD技術(shù)在放射性潰瘍創(chuàng)面治療中的優(yōu)勢較為明顯，首先可以阻斷創(chuàng)面與外界的相通，避免細(xì)菌污染創(chuàng)面；其次，可以動(dòng)態(tài)引流創(chuàng)面的滲液，改善創(chuàng)面基底的微環(huán)境，培養(yǎng)肉芽組織，明顯縮短術(shù)前的準(zhǔn)備時(shí)間，提高皮片或皮瓣移植的成功率[12]。需要強(qiáng)調(diào)的是，VSD技術(shù)僅僅是修復(fù)嚴(yán)重放射性潰瘍的輔助手段，最終創(chuàng)面愈合仍然需要皮片或者皮瓣移植。

懷疑腫瘤組織殘留，甚至復(fù)發(fā)者嚴(yán)禁使用VSD，因?yàn)閂SD可促使腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。如果放療導(dǎo)致血管外露，因組織非常脆弱，也不宜使用VSD，否則可因血管突然破裂出血，危及生命。

3.5 創(chuàng)面敷料應(yīng)用 在放射性潰瘍的治療過程中，創(chuàng)面敷料不可或缺。不同的敷料具有不同的特點(diǎn)，如加速創(chuàng)面再上皮化及減輕疼痛等。創(chuàng)面敷料通過保護(hù)傷口免受細(xì)菌和異物侵襲，吸收傷口滲液，給予適當(dāng)壓迫并消除死腔，提供溫暖、濕潤和封閉的環(huán)境，從而預(yù)防或治療感染，縮短愈合周期，起到自溶、清創(chuàng)的效果[13]。

水凝膠敷料具有高滲透性，可以有效控制傷口液體丟失，無需去除敷料即可起到保濕、清除壞死組織的作用，適用于大多數(shù)少量至中等量滲液的傷口[14]，可在短時(shí)間內(nèi)促進(jìn)傷口愈合。藻酸鹽敷料中的鈣離子與傷口滲液中的鈉離子可交換形成的藻酸鹽凝膠，滲液吸收能力強(qiáng)；鈣離子也可通過促凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)加速止血。但藻酸鹽敷料成本較高，并可能因干燥而黏附于創(chuàng)面基底，造成劇烈疼痛。泡沫敷料具有半滲透性，可阻礙細(xì)菌侵入，同時(shí)不黏附傷口，可防止因揭除敷料造成的進(jìn)一步損傷，適用于中等量到大量滲液的傷口。銀離子敷料可有效減少放射性皮炎發(fā)生并延緩進(jìn)展，從而縮短愈合時(shí)間，尤其是在其他抗菌方法不理想的情況下[15]。meta分析顯示，銀離子敷料在短期內(nèi)可有效改善傷口，但長期使用可能影響愈合[16]。敷料的選擇通?；趥跔顟B(tài)、醫(yī)師對(duì)敷料的熟悉程度和患者的經(jīng)濟(jì)能力等。

3.6 富含血小板血漿(platelet-rich plasma, PRP)應(yīng)用 對(duì)于創(chuàng)面基底條件較差的放射性潰瘍，可于清創(chuàng)后應(yīng)用PRP，外接負(fù)壓吸引裝置，促進(jìn)基底組織生長，為后期植皮或皮瓣修復(fù)創(chuàng)造條件。PRP是自體全血經(jīng)離心后獲得的含有高濃度血小板的血漿。血小板中的α顆粒經(jīng)誘導(dǎo)劑激活后釋放出豐富的生長因子，如血小板衍生生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、胰島素樣生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子等，為皮片或皮瓣提供需要的生長環(huán)境，有助于后期移植的皮片或皮瓣存活。

對(duì)于創(chuàng)面大且深的放射性潰瘍，帶蒂皮瓣無法附著潰瘍的基底部。故在手術(shù)的同時(shí)可在基底部注射PRP，可促進(jìn)組織粘連，減緩疼痛，并且無明顯不良反應(yīng)，提高手術(shù)的治療效果[7]。PRP具有制備相對(duì)簡便、生物活性安全、創(chuàng)傷小等優(yōu)點(diǎn)[17]。

3.7 創(chuàng)面高壓氧治療 遲發(fā)性放射性損傷主要緣于創(chuàng)面的血管數(shù)量減少、質(zhì)量下降、組織缺氧。當(dāng)組織的氧供不能維持正常代謝時(shí)，組織即發(fā)生缺血壞死和潰瘍，稱為“放射性壞死”，可引起局部極度疼痛、血供中斷和肉芽組織形成能力下降。

有報(bào)道顯示，高壓氧治療可治愈輕度的放射性潰瘍，其療效可能與個(gè)體差異有關(guān)[18]。高壓氧治療可增加血液中和組織中的氧含量，增加血氧的彌散距離，從而促進(jìn)血管生成、膠原形成和抗菌防御，保證上皮和肉芽組織的形成[19]。一項(xiàng)關(guān)于高壓氧治療晚期放射性組織損傷的綜述顯示，有中等質(zhì)量的研究證據(jù)支持高壓氧能夠改善放射后的創(chuàng)面情況。電離輻射的主要損傷機(jī)制為缺氧和區(qū)域纖維化增加，高壓氧治療則可增加血管生成，改善氧合，減輕組織纖維化[20]。

3.8 創(chuàng)面植皮 因病灶局部無健康肉芽組織生長，游離單純皮片移植覆蓋創(chuàng)面，患者術(shù)后皮片的存活率較低，即使術(shù)后皮片勉強(qiáng)存活也易合并潰瘍復(fù)發(fā)，故游離皮片移植方法并不適合修復(fù)放射性潰瘍創(chuàng)面。對(duì)于創(chuàng)面基底條件較差而無法行皮瓣修復(fù)或移植，或者全身情況較差而無法耐受較大手術(shù)的患者，皮片移植術(shù)也是可選方法之一[21]。

3.9 皮瓣修復(fù)和移植 放射性潰瘍的成功治療需要廣泛切除無活性組織，并使用血管化良好的組織進(jìn)行重建，保守療法通常對(duì)大多數(shù)患者無效[22]。皮瓣修復(fù)或移植優(yōu)于植皮，因?yàn)槠ぐ曜詭а\(yùn)。如使用皮瓣，應(yīng)首先完善清創(chuàng)，保證徹底清除壞死組織、控制感染和營養(yǎng)支持。待感染得到控制，創(chuàng)面愈合滿意后，可行皮瓣修復(fù)或移植[11]。

3.9.1 皮瓣修復(fù)的優(yōu)點(diǎn) 皮瓣是復(fù)合組織，彈性好、組織容量較多，能填塞放射后遺留的創(chuàng)面，有充足的血液供應(yīng)、更高的組織容量、更好的皮膚感覺，可消除或減輕局部組織的炎癥變化[23]，因此適用于放射性潰瘍的修復(fù)[5]。

3.9.2 常用皮瓣 常用的皮瓣包括同側(cè)的背闊肌肌皮瓣、腹直肌肌皮瓣、周圍的鄰近皮瓣、遠(yuǎn)位的游離皮瓣[24]，也可聯(lián)合使用多種皮瓣。若創(chuàng)面小且較淺，病變組織四周已經(jīng)切除徹底，局部皮瓣轉(zhuǎn)移可到達(dá)并能覆蓋創(chuàng)面，則采用局部皮瓣。如果潰瘍面積侵及肋骨和胸骨等深部組織時(shí)，應(yīng)使用血運(yùn)較好、抗感染能力強(qiáng)的肌皮瓣，以改善局部組織的營養(yǎng)狀況，如背闊肌肌皮瓣、腹直肌肌皮瓣[25]。

3.9.2.1 背闊肌肌皮瓣 背闊肌肌皮瓣血供恒定，胸背動(dòng)靜脈是該皮瓣的營養(yǎng)血管，尋找便捷，易于分離，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)則是與血管伴行的胸背神經(jīng)[26]。術(shù)前需要確定患側(cè)的肩胛下動(dòng)靜脈無損傷[27]。作為軸向型肌皮瓣，背闊肌肌皮瓣的血運(yùn)由大血管供應(yīng)，可用于放射性損傷皮膚的重建，可填充空腔并覆蓋傷口，同時(shí)增加輻照缺損區(qū)域的血供。對(duì)于嚴(yán)重的放射性潰瘍患者，移植該肌皮瓣可促進(jìn)輻照傷口愈合且達(dá)到預(yù)期結(jié)果。軸向型皮瓣還包括胸大肌肌皮瓣、上腹直肌肌皮瓣等[11]。背闊肌肌皮瓣因其導(dǎo)致供區(qū)病變程度最低，是胸部傷口皮瓣移植或修復(fù)的理想選擇，可提供足夠大的軟組織來重建胸壁[28]。而背闊肌肌皮瓣的缺點(diǎn)主要包括組織量不足、外觀欠飽滿、術(shù)中需變換體位等；其近期并發(fā)癥主要為皮下血腫，遠(yuǎn)期并發(fā)癥主要為背闊肌及肩背部神經(jīng)損傷導(dǎo)致的肩關(guān)節(jié)功能障礙和肩背部疼痛。另外，肩背部手術(shù)區(qū)域的瘢痕也較明顯，會(huì)在一定程度上影響患者的生活質(zhì)量。

有學(xué)者在女性患者發(fā)生胸壁放射性潰瘍清創(chuàng)后應(yīng)用VSD技術(shù)進(jìn)行治療，改善創(chuàng)面條件，經(jīng)多普勒超聲檢查確認(rèn)胸背動(dòng)脈和靜脈的無異常后再次行廣泛清創(chuàng)，根據(jù)缺損面積和形狀設(shè)計(jì)背闊肌肌皮瓣，完全覆蓋創(chuàng)面，在同側(cè)大腿取游離皮片覆蓋背闊肌肌皮瓣供區(qū)；術(shù)后患者皮瓣成活良好，創(chuàng)面修復(fù)，疼痛消失，隨訪15個(gè)月～5年，無潰瘍復(fù)發(fā)，運(yùn)動(dòng)障礙得到改善[11]。Makboul等[2]對(duì)乳腺癌術(shù)后放療胸壁缺損潰瘍伴骨壞死的患者，采用保留壁層胸膜、切除所有壞死肋骨聯(lián)合應(yīng)用背闊肌肌皮瓣的重建方式，較好地覆蓋了胸壁缺損，保證了胸壁的穩(wěn)定性，且術(shù)后患者呼吸運(yùn)動(dòng)不受影響。

3.9.2.2 胸廓內(nèi)動(dòng)脈穿支(internal mammary artery perforator, IMAP)皮瓣 IMAP皮瓣轉(zhuǎn)移術(shù)是胸壁重建的有效方法之一，IMAP起源于胸骨外側(cè)緣，從第1至5肋間間隙，穿過肋間肌和胸大肌，分支呈橫向分布，界限是從胸骨中線到腋前線及從鎖骨到胸骨水平，皮瓣轉(zhuǎn)移靈活。Nishimon等[29]報(bào)道對(duì)1例發(fā)生前胸壁放射性潰瘍壞死的83歲女性患者使用IMAP皮瓣進(jìn)行傷口閉合，在清除壞死組織后，設(shè)計(jì)包含第2和3左側(cè)肋間動(dòng)脈穿支的IMAP皮瓣，并旋轉(zhuǎn)和抬高IMAP皮瓣，覆蓋創(chuàng)面；術(shù)后1年，皮膚潰瘍無復(fù)發(fā)。陳保國等[30]曾報(bào)道應(yīng)用對(duì)側(cè)IMAP皮瓣修復(fù)乳腺癌患者術(shù)后高位放射性潰瘍的方法，以胸廓內(nèi)動(dòng)脈穿支點(diǎn)為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)蒂部含有第2、3胸廓內(nèi)動(dòng)脈穿支的皮瓣，皮瓣大小為10 cm×11 cm至14 cm×16 cm，于深筋膜水平掀起皮瓣，旋轉(zhuǎn)覆蓋缺損區(qū)，供區(qū)直接拉攏縫合，術(shù)后12個(gè)皮瓣均完全成活；隨訪6個(gè)月至4年，未見潰瘍復(fù)發(fā)。

Kim等[31]研究了使用胸外動(dòng)脈穿支螺旋槳皮瓣治療放射性潰瘍的方法，胸外動(dòng)脈穿支螺旋槳皮瓣是一種優(yōu)勢皮瓣，其無需微血管吻合。此外，通過旋轉(zhuǎn)皮瓣，可在缺損部位使用輻照損傷較小的遠(yuǎn)端組織。

3.9.2.3 大網(wǎng)膜瓣 大網(wǎng)膜瓣移植手術(shù)可分為一期手術(shù)和分期手術(shù)。一期手術(shù)是采用清創(chuàng)后直接進(jìn)行帶蒂大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移，在大網(wǎng)膜表面復(fù)合移植網(wǎng)狀自體皮片。分期手術(shù)是先將帶蒂大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移到胸部創(chuàng)面，然后用網(wǎng)狀鈦板固定胸壁。待2周后建立血運(yùn)，用皮片或皮瓣覆蓋創(chuàng)面。Zhou等[7]對(duì)慢性放射性胸壁潰瘍接受胸壁重建的50例患者行回顧性研究后發(fā)現(xiàn)，分期手術(shù)優(yōu)于一期手術(shù)。一期手術(shù)時(shí)清除壞死組織，控制感染，改善創(chuàng)面基底條件；二期手術(shù)則進(jìn)行創(chuàng)面完全覆蓋和功能重建，安全有效，并發(fā)癥較少。Azuma等[8]介紹了1例應(yīng)用游離大網(wǎng)膜瓣修復(fù)胸部放射性潰瘍伴支氣管皮膚瘺的病例?；颊咦箧i骨區(qū)可見鎖骨裸露，CT顯示左側(cè)第1至3 肋骨部分、左側(cè)鎖骨部分、鎖骨下動(dòng)脈、臂叢神經(jīng)等組織缺失，肺萎陷，支氣管和細(xì)支氣管殘端漏氣。用腹腔鏡切取大網(wǎng)膜，進(jìn)行游離移植，將右頸橫動(dòng)脈和右頸前靜脈與胃網(wǎng)膜右血管吻合，然后在大網(wǎng)膜上植皮，支氣管殘端瘺閉合，皮下氣腫消失，創(chuàng)面愈合。

3.9.2.4 腹直肌肌皮瓣 部分患者由于手術(shù)或放療的損傷，導(dǎo)致胸背動(dòng)脈管腔狹窄，甚至閉塞，不能使用背闊肌肌皮瓣，此時(shí)可以選擇其他皮瓣[7]。腹直肌肌皮瓣位于下腹部，便于手術(shù)，術(shù)中無需變換體位。血管變異度小，便于解剖和分離，可旋轉(zhuǎn)角度大，而且組織量大，皮瓣可設(shè)計(jì)為縱向腹直肌肌皮瓣或橫向腹直肌肌皮瓣，特別適合胸部放射性潰瘍的修復(fù)，最高處可達(dá)鎖骨平面[13-14]。術(shù)中應(yīng)將腹直肌及前鞘一并掀起，防止兩者分離，胸腹部的皮下隧道應(yīng)通暢，以防損傷肌皮穿支血管[6]。研究[1]結(jié)果顯示，在應(yīng)用腹壁上動(dòng)脈的帶蒂腹直肌肌皮瓣時(shí)，因前鞘切取過多、腹壁薄弱易導(dǎo)致腹壁疝形成；如果受區(qū)的乳內(nèi)動(dòng)脈或胸背動(dòng)脈存在，建議采用含腹壁下動(dòng)脈的游離腹直肌肌皮瓣，因?yàn)楹笳呔哂兄睆礁值难?、更充分的?dòng)脈血供及更低的并發(fā)癥發(fā)生率。如果受區(qū)完全缺乏可供吻合的血管，則帶蒂皮瓣仍然是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。

4 小 結(jié)

放療是乳腺癌患者系統(tǒng)治療中的重要組成部分，可以減少乳腺癌的復(fù)發(fā)，顯著提高乳腺癌患者的生存率；但該療法亦可繼發(fā)胸部放射性潰瘍等嚴(yán)重并發(fā)癥。放射性潰瘍是頑固性潰瘍，其治療的終極目標(biāo)是創(chuàng)面愈合。為了促使創(chuàng)面順利愈合，首先要改善全身狀況，糾正營養(yǎng)不良；其次，針對(duì)創(chuàng)面修復(fù)應(yīng)采用綜合治療，如多次擴(kuò)創(chuàng)、高壓氧治療、PRP、VSD等輔助方法改善創(chuàng)面條件，控制創(chuàng)面感染。皮片移植對(duì)皮床的要求較高，若指征掌握不明確或患者一般情況欠佳，易繼發(fā)皮片失活。皮瓣因血液循環(huán)豐富，其修復(fù)或移植效果優(yōu)于植皮，可盡快封閉創(chuàng)面，減輕患者痛苦，是修復(fù)乳腺癌患者放射性潰瘍的有效方法。