許洪銘，馮錦山（廣東醫(yī)科大學(xué)血液病學(xué)研究所，廣東湛江 524023）

原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）的治療以減少血小板破壞及促進(jìn)血小板生成為主要手段。糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗（RTX）等可抑制抗血小板抗體的產(chǎn)生；新型藥物fostamatinib 及新生兒Fc 受體（FcRn）抑制劑等通過(guò)減少Fc 受體激活從而減少血小板破壞；血小板生成素受體激動(dòng)劑（TPO-RAs）可以刺激巨核細(xì)胞分化成熟，增加血小板生成[1]。成人慢性ITP 通常對(duì)一線藥物治療耐受，fostamatinib、FcRn 抑制劑及新一代TPO-RAs 等生物制劑或能彌補(bǔ)一線藥物的不足，提高療效及安全性。由于ITP 復(fù)雜性、不穩(wěn)定性及復(fù)發(fā)性等特點(diǎn)，其治療暫未有統(tǒng)一共識(shí)，本文就生物制劑如何用于成人慢性ITP治療作一綜述。

1 減少血小板破壞的藥物

1.1 RTX

RTX 是一種可耗竭B 淋巴細(xì)胞的嵌合單克隆抗CD20抗體，能夠抑制B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，減少血小板的破壞[2]。標(biāo)準(zhǔn)劑量（375 mg/m2，每周1 次，連續(xù)4 周）治療慢性ITP 患者，首劑治療后第24 周血小板計(jì)數(shù)高于50×109/L 的患者比例約為30.8%，且發(fā)生初步反應(yīng)的患者中超過(guò)一半能獲得長(zhǎng)期緩解[3-4]。該藥物初始總體反應(yīng)率為54.0%～66.7%[5]。標(biāo)準(zhǔn)劑量RTX 治療的患者中年齡小于40 歲的年輕女性獲得總體緩解（73%）和完全緩解（56%）的概率更大，能夠達(dá)到和維持反應(yīng)接近脾切除術(shù)的治療效果[6]。有研究發(fā)現(xiàn)小劑量（100 mg/m2，每周1 次，持續(xù)4 周）RTX 治療效果與標(biāo)準(zhǔn)劑量間無(wú)明顯差別，且能減少藥物副作用及降低成本，其初始總體反應(yīng)率為52.0%～60.5%[7]。RTX起效時(shí)間較長(zhǎng)，約5.5周的反應(yīng)時(shí)間，并可能誘發(fā)低丙種球蛋白血癥，增加出血、感染的風(fēng)險(xiǎn)，但通?？煽刂芠2]。關(guān)于RTX 長(zhǎng)期隨訪的研究較少，慢性ITP 患者使用RTX 的介入時(shí)間及最佳劑量仍未確定，其長(zhǎng)期療效及安全性仍需進(jìn)一步研究。

1.2 fostamatinib

fostamatinib 是一種脾臟酪氨酸激酶（SYK）抑制劑，被用于對(duì)先前治療反應(yīng)不足的ITP。SYK 途徑通過(guò)Fc 受體激活加速血小板的破壞，fostamatinib 在腸道內(nèi)經(jīng)腸道堿性磷酸酶代謝為R406特異性抑制SYK依賴的Fc 受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，阻斷B 細(xì)胞受體介導(dǎo)的B 淋巴細(xì)胞激活。劑量通常從100 mg，每天2次開(kāi)始；如果持續(xù)1個(gè)月血小板計(jì)數(shù)未能升至50×109/L，則將劑量加至150 mg，每天2 次；如果治療12 周后血小板數(shù)量未上升至可避免出血水平時(shí)應(yīng)停藥[8]。在針對(duì)成人持續(xù)性或慢性ITP 患者的兩項(xiàng)多中心臨床研究中，fostamatinib 組穩(wěn)定反應(yīng)率為18%，安慰劑組僅為2%。在最初治療12 周內(nèi)，fostamatinib 組的總有效率也高于安慰劑組[9]。Bussel等[10]研究發(fā)現(xiàn)18%慢性ITP 患者穩(wěn)定緩解超過(guò)28 個(gè)月，總體緩解率為44%，即使是經(jīng)促血小板生成藥物治療失敗的患者也有34%對(duì)fostamatinib 總體反應(yīng)良好。藥物中位反應(yīng)時(shí)間為15 天，83%的患者在8周內(nèi)有反應(yīng)，常見(jiàn)的不良事件是腹瀉、高血壓、惡心、頭暈、肝酶升高、中性粒細(xì)胞減少等，但多數(shù)可自發(fā)或通過(guò)藥物治療解決[11]?？梢?jiàn)，fostamatinib 對(duì)成人慢性ITP 患者有良好的有效性及安全性。

1.3 FcRn抑制劑

1.3.1 Rozanolixizumab Rozanolixizumab 是一種皮下注射的人源化單克隆抗體，通過(guò)阻斷IgG 與FcRn的結(jié)合減少I(mǎi)gG 循環(huán)，加速溶酶體的降解，最后降低IgG 水 平[12-13]。Rozanolixizumab在成人慢性ITP患者中表現(xiàn)出良好的安全性，血小板快速大幅升高與IgG顯著降低相一致。一項(xiàng)臨床研究按不同給藥方式將入組患者分為多劑量及單劑量隊(duì)列。多劑量隊(duì)列為每周多次給藥，分別為4 mg/kg×5 d，7 mg/kg×3 d或10 mg/kg×2 d，累積劑量為20 mg/kg 或21 mg/kg；單劑量隊(duì)列采用每周單次給藥，每次輸注15 mg/kg或20 mg/kg。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，8周觀察期內(nèi)血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L多見(jiàn)于單劑量隊(duì)列。單劑量隊(duì)列患者的最低平均IgG 水平和最高平均血小板計(jì)數(shù)均出現(xiàn)在第8 天，而多劑量隊(duì)列患者的最高血小板計(jì)數(shù)出現(xiàn)在第11 天[14]。66 例患者中有19 例報(bào)告了與治療相關(guān)的不良反應(yīng)，包括頭痛、嘔吐和腹瀉，反應(yīng)強(qiáng)度都是輕中度[14]。由于該藥臨床數(shù)據(jù)較少，高劑量單次輸注是否比低劑量多次輸注更有優(yōu)勢(shì)仍需進(jìn)一步研究。

1.3.2 Efgartigimod Efgartigimod是一種人IgG1 抗體Fc 片段，在酸性和中性pH 下與FcRn 的親和力勝過(guò)IgG，導(dǎo)致內(nèi)源性IgG 加速降解[15]。一項(xiàng)2 期臨床研究中，38 名患者分別接受每周4 次的安慰劑或Efgartigimod 5 mg/kg 或10 mg/kg 的靜脈滴注，給藥后3 d，Efgartigimod 組患者IgG 水平明顯下降，安慰劑組患者的血清IgG水平無(wú)變化。血清IgG水平的降低與臨床相關(guān)的血小板計(jì)數(shù)增加有關(guān)，治療組的血小板計(jì)數(shù)平均值均高于對(duì)照組。Efgartigimod組出血患者的比例下降，但也出現(xiàn)部分與藥物相關(guān)的輕中度的出血[16]。Efgartigimod 靶向降低IgG 是治療成人慢性ITP 的一種潛在的新療法，長(zhǎng)期療效及安全性有待進(jìn)一步評(píng)估。

2 促血小板生成的藥物

2.1 Eltrombopag

Eltrombopag 是一種口服非肽類TPO-RAs，通過(guò)刺激骨髓中巨核細(xì)胞的增殖和分化，使正常功能的血小板呈劑量依賴性增加。Eltrombopag 可有效治療成人慢性ITP，對(duì)既往治療無(wú)反應(yīng)的患者升血小板效果顯著，需搶救患者比例較安慰劑組明顯降低[17]。Eltrombopag 的標(biāo)準(zhǔn)起始劑量為50 mg/d，如果2周內(nèi)尚未見(jiàn)反應(yīng)，則加至最大劑量75 mg/d[18]。亞洲患者對(duì)本藥的藥代有所不同，推薦劑量在慢性ITP 患者為25 mg/d，急性期一線治療也建議減低至標(biāo)準(zhǔn)劑量的50%。研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用Eltrombopag 可有效維持血小板計(jì)數(shù)＞50×109/L 或更高，可減少大多數(shù)持續(xù)時(shí)間超過(guò)6個(gè)月的ITP 患者出血[19]，用藥后可減輕疲勞，改善患者的身體機(jī)能[20]。值得注意的是，Eltrombopag治療后血小板計(jì)數(shù)越高，發(fā)生副作用的可能性就越大[21]。常見(jiàn)副作用是轉(zhuǎn)氨酶升高、血栓栓塞性事件，嚴(yán)重可導(dǎo)致白內(nèi)障，但通過(guò)減少劑量、停藥及常規(guī)眼科檢查可減少事件發(fā)生[18]。在整個(gè)生命周期范圍內(nèi)使用馬爾可夫模型估計(jì)每次治療的收益和成本，發(fā)現(xiàn)Eltrombopag或比Romiplostim更具經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)[22-23]。

2.2 Avatrombopag

多中心研究提示口服劑型Avatrombopag 能提升慢性ITP 的血小板計(jì)數(shù)，具有良好的耐受性，最常見(jiàn)不良事件是頭痛和挫傷[24]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，接受20 mg/d 劑量Avatrombopag 治療的成人慢性ITP 患者在第28 天有效（血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L）或完全有效（血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L）的人數(shù)多于安慰劑組，且超過(guò)一半患者可減少或停用皮質(zhì)類固醇[25]。該藥具有副作用少、無(wú)肝毒性等優(yōu)點(diǎn)，但缺乏長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)[26]。在進(jìn)一步了解該藥在成人慢性ITP 患者中長(zhǎng)期療效及安全性的情況下，作為不受飲食限制的口服藥物或許更能提高患者依從性從而維持患者的持續(xù)緩解狀態(tài)。

2.3 Hetrombopag

國(guó)內(nèi)多中心研究發(fā)現(xiàn)，7.5 mg/d 持續(xù)2 周可能是治療成人慢性ITP較好的劑量。該劑量下66.7%患者在第28 天血小板計(jì)數(shù)超過(guò)50×109/L，高于2.5 mg/d 及5 mg/d 的方案[27]。然而，另有研究發(fā)現(xiàn)8 周治療期內(nèi)2.5 mg/d 與5 mg/d 組患者的療效相當(dāng)，在達(dá)到血小板計(jì)數(shù)應(yīng)答(血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L)的患者比例相似的情況下，2.5 mg/d 組患者的血小板計(jì)數(shù)波動(dòng)更小，可能2.5 mg/d 起始劑量更適合中國(guó)患者[28]。該藥最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是上呼吸道感染、尿路感染、免疫性血小板減少性紫癜和血尿，程度多是輕中度[28]。由于目前相關(guān)研究較少，最佳劑量、停藥時(shí)機(jī)和長(zhǎng)期療效等仍需進(jìn)一步研究。

2.4 Romiplostim

該藥通過(guò)內(nèi)源性TPO 相同的方式結(jié)合到TPO 受體的胞外區(qū)域促進(jìn)血小板生成。慢性ITP 患者穩(wěn)定劑量（每周平均5～8 μg/kg），連續(xù)5 年都可以保持療效，有良好的耐受性，但亦存在副作用，如骨髓網(wǎng)織蛋白積聚和血栓形成，部分患者停藥后可逆轉(zhuǎn)[29]。Romiplostim 治療患者血小板反應(yīng)率高，并可改善基線健康相關(guān)的生活質(zhì)量，減少患者使用糖皮質(zhì)激素的時(shí)間和劑量，但某些患者對(duì)每周皮下注射方式較抵觸[30-31]。一項(xiàng)針對(duì)成人慢性ITP 患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)Romiplostim 在短期療效和嚴(yán)重不良事件之間具有優(yōu)于Eltrombopag 的平衡[32]，且使用Romiplostim 的慢性ITP患者費(fèi)用更低，但在意向性治療中Eltrombopag成本則更低[33-34]。

3 聯(lián)合用藥

3.1 RTX聯(lián)合糖皮質(zhì)激素

對(duì)于單一治療難以誘導(dǎo)ITP 獲得緩解的患者，有學(xué)者提出利用不同作用機(jī)制或不同時(shí)間窗等藥物聯(lián)合治療可能是一種潛在的有效治療方案。如4 次注射RTX 聯(lián)合3 次4 d 周期的地塞米松（4R+3Dex）治療似比單獨(dú)注射RTX 或R+1Dex[2]有更高的長(zhǎng)期應(yīng)答率，且在女性患者中緩解率更高[35]。治療持續(xù)時(shí)間小于2 年的女性患者，4R+3Dex 治療緩解率與脾切除治療相似[36]。小劑量RTX（100 mg，每周1次，連續(xù)4周）聯(lián)合潑尼松，并且潑尼松減量維持治療方法（60 mg/d逐漸減量至10 mg/d）可提高患者早期完全緩解率[37]。但此聯(lián)合方案增加了臨床試驗(yàn)毒性，隨著漿細(xì)胞的持續(xù)抵抗和較低的IgG 水平，10%的患者會(huì)出現(xiàn)低丙種球蛋白血癥和感染，甚至可引起血清病[36]。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)早期慢性ITP患者中，Dex聯(lián)合RTX、環(huán)孢素三重療法能維持大部分患者血小板計(jì)數(shù)≥30×109/L，明顯提高無(wú)治療生存率，特別是存在治療相關(guān)并發(fā)癥的情況下[38]。

3.2 RTX聯(lián)合促血小板生成藥物

RTX 起效時(shí)間較長(zhǎng)，而TPO-RAs 起效時(shí)間快但不能達(dá)到長(zhǎng)期緩解。因此有研究者嘗試將RTX 聯(lián)合TPO-RAs治療慢性ITP。在慢性難治性ITP患者對(duì)激素及Eltrombopag 單獨(dú)治療無(wú)效情況下，RTX 與Eltrombopag 聯(lián)合治療能夠降低出患者的出血風(fēng)險(xiǎn)[39]。同樣，小劑量RTX 與重組人血小板生成素的聯(lián)合應(yīng)用比單一RTX 治療的起效時(shí)間短，但兩組的長(zhǎng)期應(yīng)答率差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[40-41]。這種聯(lián)合方案可提高完全緩解率、降低平均反應(yīng)時(shí)間，為慢性ITP 患者的治療提供新思路。

3.3 RTX聯(lián)合其他藥物

成人持續(xù)性或慢性ITP 患者在B 細(xì)胞耗竭的初始階段加入固定劑量RTX（1 000 mg，間隔2周靜脈滴注，共12 周）聯(lián)合貝利木單抗10 mg/kg（12 周內(nèi)間斷靜脈滴注5 次）治療，80%患者獲得了總體緩解，67%患者獲得完全緩解，且沒(méi)有觀察到嚴(yán)重的不良事件、感染或嚴(yán)重的低丙種球蛋白血癥；聯(lián)合貝利木單抗治療后循環(huán)T 濾泡輔助細(xì)胞的數(shù)量較單用RTX 顯著減少[42]。

4 結(jié)語(yǔ)

由于ITP 致病原因不明、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，對(duì)于原發(fā)性成人慢性ITP 目前仍沒(méi)有統(tǒng)一可行的治療方案，在多數(shù)情況下需要RTX、TPO-RAs 等藥物治療。近年SYK 抑制劑、Fc 受體抑制劑、新一代TPO-RAs 等被證明對(duì)慢性ITP 有良好效果，但其長(zhǎng)期安全性及有效性仍缺乏數(shù)據(jù)支持，與現(xiàn)有常見(jiàn)的藥物缺乏直接的對(duì)比。另外聯(lián)合藥物的治療及各聯(lián)合方案間的比較目前研究仍較少，且聯(lián)合藥物強(qiáng)調(diào)個(gè)性化治療，因此成人慢性ITP 的有效、具體及安全的生物制劑治療方案仍需要進(jìn)一步研究。