黃琴

川崎病是以急性自限性血管炎作為主要病變的一種發(fā)熱出疹性小兒疾病，又稱為皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，好發(fā)于5歲以下兒童，發(fā)病率高達(dá)85%，患兒主要表現(xiàn)為持續(xù)性發(fā)熱、手足水腫、皮疹等臨床癥狀。兒童川崎病屬于全球性疾病，具有一定的流行性，有研究推測(cè)該疾病與感染有關(guān)，可能是多種病原體感染，包括丙酸桿菌、鏈球菌、逆轉(zhuǎn)錄病毒等[1]。兒童川崎病主要采用藥物治療，預(yù)后大多良好，但部分患兒可發(fā)生呼吸衰竭、休克和心血管系統(tǒng)疾病等并發(fā)癥，其中冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率高達(dá)9%，病情復(fù)發(fā)患兒占2%[2]。為了提高川崎病患兒的治療效果，應(yīng)根據(jù)疾病發(fā)病機(jī)制，采取針對(duì)性治療方法，促進(jìn)患兒預(yù)后的改善。鑒于此，文章闡述近年來(lái)兒童川崎病病原體感染與藥物治療的臨床研究。

1 川崎病的診斷

川崎病是全身性疾病，可累及心血管、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、肌肉骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿道系統(tǒng)。其主要分為完全性川崎病、不完全性川崎病，其中完全性川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)主要包含6項(xiàng)：持續(xù)發(fā)熱5 d以上；皮疹；非化膿性雙眼結(jié)合膜充血；急性期手足硬腫、掌跖紅斑，恢復(fù)期指端膜狀蛻皮；非化膿性頸部淋巴結(jié)腫大；口唇皸裂、充血，草莓舌。符合以上5～6項(xiàng)，即可診斷為完全性川崎病。若滿足以上4項(xiàng)臨床表現(xiàn)，應(yīng)進(jìn)行冠脈超聲檢查，證實(shí)是否存在冠脈損傷，如存在冠脈損傷，即可診斷為完全性川崎病。不完全性川崎病臨床特征少于完全性川崎病，診斷標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)熱5 d及以上，或不明原因發(fā)熱7 d及以上；C反應(yīng)蛋白≥30 mg/L，或紅細(xì)胞沉降率≥40 mm/h；白蛋白≤30 g/L，白細(xì)胞≥15×109/L，發(fā)病1周后血小板≥450×109/L；冠脈超聲提示冠脈損傷。在持續(xù)發(fā)熱基礎(chǔ)上，滿足其他2～3項(xiàng)其他臨床表現(xiàn)，并排除其他疾病，即可診斷為不完全性川崎病。

2 川崎病病原體感染作用機(jī)制

2.1 細(xì)菌感染

兒童川崎病主要病變?yōu)檠苎祝l(fā)病始動(dòng)因素與病原菌侵襲引起免疫系統(tǒng)異?；罨嘘P(guān)，當(dāng)患兒受到細(xì)菌感染時(shí)，激活機(jī)體免疫細(xì)胞，進(jìn)而造成炎癥反應(yīng)與免疫系統(tǒng)異常活化，而T淋巴細(xì)胞活化是患兒血管免疫損傷的首要因素。目前，已有研究證實(shí)患兒冠狀動(dòng)脈損傷與細(xì)菌感染具有相關(guān)性，相比于細(xì)菌培養(yǎng)陰性患兒，細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性患兒的冠狀動(dòng)脈損傷占比率較高[3]。許會(huì)卿等[4]對(duì)261例川崎病患兒進(jìn)行病原學(xué)檢查，共有65例發(fā)生感染，其中呼吸道感染61例（包括單純呼吸道感染54例、呼吸道感染合并敗血癥2例、呼吸道感染合并消化道感染5例）、單純消化道感染4例。呼吸道感染病原體為溶血性鏈球菌21株，肺炎鏈球菌45株，金黃色葡萄球菌2株，肺炎支原體11株，衣原體2株。消化道感染病原體為輪狀病毒6株，大腸桿菌3株。廉婕等[5]認(rèn)為兒童川崎病發(fā)病主要與細(xì)菌產(chǎn)生的超抗原有關(guān)，超抗原能直接發(fā)揮免疫抑制作用，并在細(xì)胞內(nèi)直接與主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ分子相結(jié)合，在細(xì)胞外結(jié)合T細(xì)胞受體，進(jìn)而誘導(dǎo)T細(xì)胞的活化增殖。此外，細(xì)菌的超抗原還會(huì)與T細(xì)胞受體的β鏈相結(jié)合，使炎性細(xì)胞大量釋放，而促炎因子釋放則是鏈球菌中毒性休克綜合征、兒童川崎病的重要致病因子。

有研究表明，兒童川崎病發(fā)生是因血清中金黃色葡萄球菌蛋白A與中毒休克綜合征毒素-1介導(dǎo)的超抗原反應(yīng)，其作用機(jī)制主要為超抗原反應(yīng)易感基因個(gè)體誘導(dǎo)發(fā)病[6]。胡冰竹等[7]在金黃色葡萄球菌骨髓炎并膿毒癥繼發(fā)川崎病合并菊池病病例分析中提到，川崎病合并細(xì)菌感染患兒表現(xiàn)為間斷發(fā)熱1周，2次血培養(yǎng)和骨髓培養(yǎng)均提示金黃色葡萄球菌，經(jīng)抗感染治療后，體溫未得到顯著降低，隨后出現(xiàn)紅色丘疹，分布于四肢及軀干，無(wú)癢感或痛感。同時(shí)在右側(cè)頜下觸及腫大淋巴結(jié)（2 cm×1 cm），正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像提示雙側(cè)頸部、鎖骨上、右側(cè)髂窩、腹膜、腹股溝區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)代謝增高；多發(fā)骨髓代謝增高；脾大。心臟超聲顯示，右冠狀動(dòng)脈近段局限性增寬，內(nèi)徑約5.6 mm，結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)和超聲，符合川崎病診斷。認(rèn)為因金黃色葡萄球菌感染激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生瀑布式效應(yīng)，從而引起川崎病發(fā)生，故金黃色葡萄球菌感染可作為川崎病的誘因。

2.2 病毒感染

2.2.1 呼吸道病毒 持續(xù)發(fā)熱是川崎病患兒的主要臨床癥狀，發(fā)熱時(shí)間通常超過(guò)5 d，而采用抗生素治療并未出現(xiàn)明顯退熱效果，這提示該疾病可能與病毒感染有關(guān)。近年來(lái)，臨床一直對(duì)該疾病病毒感染作用機(jī)制不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)患兒流行病學(xué)、臨床特征與病毒感染都有著類似的傳播模式，考慮病毒感染也可能是兒童川崎病主要病因之一。有研究在125例兒童川崎病患兒血清中檢測(cè)出呼吸道病毒13例，包括呼吸道合胞病毒2例、流感病毒AB型3例、腺病毒4例和副流感病毒1、2、3型4例，但也不能充分證明呼吸道病毒誘導(dǎo)川崎病發(fā)病，患兒合并呼吸道病毒感染時(shí)也會(huì)檢測(cè)出呼吸道病毒[8]。因此，對(duì)呼吸道病毒感染誘發(fā)川崎病發(fā)病的病因?qū)W還需深入研究。

2.2.2 人細(xì)小病毒B19 細(xì)小病毒是一種單鏈的DNA病毒，主要通過(guò)自然突變與抗原轉(zhuǎn)移而感染犬科動(dòng)物，密切接觸細(xì)小病毒的小兒極易受到病毒侵入。曹玉紅等[9]研究報(bào)道，病例組B19-DNA陽(yáng)性率為30.0%，高于對(duì)照組的2.5%；病例組B19-VP2-IgM陽(yáng)性率為23.33%，對(duì)照組均為陰性，提示人細(xì)小病毒B19可能是兒童川崎病感染發(fā)病的主要病原體之一。周南等[10]指出，人細(xì)小病毒B19感染合并川崎病患兒均有不同程度心血管損害，冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張發(fā)生率高達(dá)85.7%。當(dāng)病毒進(jìn)入機(jī)體，刺激免疫機(jī)制，使冠狀動(dòng)脈內(nèi)含有大量CD8+T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，引起動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷，而外周血液循環(huán)中CD4+T淋巴細(xì)胞表達(dá)水平顯著提升。因此，人細(xì)小病毒B19感染引起T淋巴細(xì)胞聚集導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷，可能為川崎病發(fā)病、發(fā)展的主要作用機(jī)制。

2.3 衣原體、肺炎支原體感染

2.3.1 衣原體 賴來(lái)清等[11]研究報(bào)道川崎病合并非細(xì)菌性病原微生物感染43例，無(wú)感染129例，合并感染患兒冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率為35.47%，無(wú)感染患兒冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率為31.01%，合并感染患兒免疫球蛋白水平顯著高于無(wú)感染患兒。這表明川崎病合并感染會(huì)出現(xiàn)體液免疫功能紊亂，增加冠狀動(dòng)脈損傷風(fēng)險(xiǎn)。衣原體是一種革蘭陰性病原體，主要分為沙眼衣原體、肺炎衣原體等，通過(guò)呼吸道飛沫進(jìn)行傳播，進(jìn)而引發(fā)支氣管炎、肺炎、咽炎，衣原體感染對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損害，激發(fā)冠狀動(dòng)脈病變，進(jìn)而引發(fā)血管炎，可能會(huì)導(dǎo)致兒童川崎病發(fā)生。目前暫無(wú)研究表明，衣原體感染與川崎病發(fā)病有直接關(guān)聯(lián)。

2.3.2 肺炎支原體 肺炎支原體缺乏細(xì)胞壁，無(wú)誘發(fā)炎癥的內(nèi)毒素，但肺炎支原體脂質(zhì)相關(guān)膜蛋白是主要致炎因子，主要成分為脂蛋白，可與Toll樣受體2結(jié)合誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，同時(shí)也能通過(guò)自噬引發(fā)炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生大量炎癥細(xì)胞。楊超等[12]研究報(bào)道，存在肺炎支原體感染的川崎病患兒平均血小板體積大于非肺炎支原體感染川崎病患兒，心包積液、冠狀動(dòng)脈輕度擴(kuò)張發(fā)生率高于非肺炎支原體感染川崎病患兒，提示肺炎支原體感染與川崎病患兒心血管損傷有一定關(guān)系。也有研究認(rèn)為，肺炎支原體在機(jī)體某些組織中存在共同抗原，侵入機(jī)體組織后會(huì)激活組織自身抗體，產(chǎn)生免疫復(fù)合物，強(qiáng)化免疫活化細(xì)胞，導(dǎo)致免疫功能紊亂，損傷血管內(nèi)皮，造成血管炎癥病變[13]。同時(shí)肺炎支原體的脂質(zhì)相關(guān)膜蛋白還會(huì)通過(guò)自噬，刺激巨噬細(xì)胞分泌促炎因子，活化免疫細(xì)胞，發(fā)生過(guò)度免疫炎癥反應(yīng)，誘發(fā)川崎病。

3 川崎病西醫(yī)藥物治療

現(xiàn)階段，兒童川崎病治療以藥物為主，包括丙種球蛋白靜脈輸注、阿司匹林口服等，糖皮質(zhì)激素治療主要用于治療丙種球蛋白靜脈輸注無(wú)反應(yīng)性患兒。同時(shí)腫瘤壞死因子-α阻滯劑也能用于丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)性川崎病患兒二線治療中。

3.1 丙種球蛋白

丙種球蛋白靜脈輸注是炎性疾病、免疫缺陷病、自身免疫性疾病治療的替代療法，川崎病急性期患兒采用丙種球蛋白靜脈輸注可以降低冠狀動(dòng)脈損傷發(fā)生率，大劑量[2 g/（kg·d）]靜脈滴注10～12 h，建議診斷明確后盡早使用，晚期治療患兒發(fā)生冠狀動(dòng)脈瘤或冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張風(fēng)險(xiǎn)較高[14]。如使用一次丙種球蛋白36～48 h后患兒仍有發(fā)熱或重要指標(biāo)仍較高，或冠狀動(dòng)脈持續(xù)擴(kuò)張，可再次采用丙種球蛋白治療。胡彪[15]指出丙種球蛋白的不同劑量也會(huì)影響治療效果，高劑量丙種球蛋白（2 g/kg，1次/d）靜脈滴注患兒的臨床總有效率為92.3%，高于低劑量丙種球蛋白（400 mg/kg，1次/d）靜脈滴注患兒的69.2%，IL-6、IL-8、TNF-α等血清炎癥因子水平顯著低于低劑量患兒，手足腫脹、頸部淋巴結(jié)腫大、黏膜充血癥狀緩解時(shí)間短于低劑量患兒。丙種球蛋白作為一種免疫球蛋白，可直接進(jìn)入機(jī)體中，對(duì)免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞產(chǎn)生作用，負(fù)反饋糾正體液紊亂，減少內(nèi)皮細(xì)胞抗體，改善細(xì)胞過(guò)度免疫癥狀。增加該藥使用劑量，能提高血藥濃度，充分作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，與單核巨噬細(xì)胞結(jié)合，阻斷免疫機(jī)制，調(diào)節(jié)特異性受體表達(dá)，中和抗體，更突出地減輕血管炎癥，快速緩解各臨床癥狀。值得注意的是，川崎病治療前發(fā)熱時(shí)間會(huì)影響丙種球蛋白耐藥，王薪等[16]報(bào)道在治療前發(fā)熱時(shí)間超過(guò)4 d的川崎病患兒中，丙種球蛋白耐藥率較高，血鈉水平較低，認(rèn)為治療前發(fā)熱時(shí)間長(zhǎng)，會(huì)增加丙種球蛋白耐藥性，而耐藥性增加與血鈉水平降低具有相關(guān)性。因此，針對(duì)發(fā)熱時(shí)間過(guò)長(zhǎng)的川崎病患兒，需及時(shí)調(diào)整治療方案，避免單純采用丙種球蛋白而產(chǎn)生耐藥性，影響療效，延誤病情。

3.2 阿司匹林

阿司匹林具有抑制血小板凝集的作用，還能抗氧化、抗炎，抑制冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，降低冠狀動(dòng)脈繼發(fā)性損傷發(fā)生率。在川崎病急性期治療中，阿司匹林直接作用于患兒下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，擴(kuò)張外周血管，增加患兒出汗散熱，同時(shí)還能與機(jī)體環(huán)氧化酶活性部位發(fā)生反應(yīng)，抑制環(huán)氧化酶活性，阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為血栓烷A2，發(fā)揮抗血小板凝聚作用，從而避免患兒冠狀動(dòng)脈血管出現(xiàn)栓塞，緩解血管炎癥反應(yīng)，從而改善其病情。因此，阿司匹林已成為兒童川崎病標(biāo)準(zhǔn)治療方案的一線藥物。單純采用阿司匹林治療效果有限，該藥物可與丙種球蛋白聯(lián)合治療川崎病，可以顯著提高患兒的治療總有效率[17]。值得注意的是，長(zhǎng)期大劑量采用阿司匹林會(huì)誘發(fā)瑞氏綜合征，故用藥期間需密切觀察患兒不良反應(yīng)情況。文獻(xiàn)[18]《阿司匹林在川崎病治療中的兒科專家共識(shí)》指出，對(duì)于川崎病急性期患兒，阿司匹林用量為30～50 mg/（kg·d），分2～3次口服，直至退熱72 h后或發(fā)病14 d后，用量降至3～5 mg/（kg·d），維持頓服，持續(xù)口服6～8周，針對(duì)發(fā)生冠狀動(dòng)脈損傷患兒，應(yīng)持續(xù)口服治療至冠狀動(dòng)脈正常。

3.3 糖皮質(zhì)激素

免疫系統(tǒng)異常激活血管炎癥在川崎病發(fā)病、發(fā)展中起到關(guān)鍵作用，通過(guò)采用調(diào)節(jié)免疫藥物治療，緩解炎癥，可減輕川崎病患兒的癥狀。糖皮質(zhì)激素具有緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)的作用，在冠狀動(dòng)脈損傷疾病中具有顯著的治療效果。但單獨(dú)采用糖皮質(zhì)激素會(huì)增加川崎病患兒冠狀動(dòng)脈損傷的風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)形成血栓。因此，在川崎病初次治療中，有些專家認(rèn)為在丙球聯(lián)合阿司匹林抗炎的基礎(chǔ)上，早期使用糖皮質(zhì)激素（強(qiáng)的松2 g/kg，分2次使用）治療，既能緩解患兒發(fā)熱癥狀，還能減少丙種球蛋白抵抗[19]。張慎榮等[20]研究報(bào)道，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合丙種球蛋白治療患兒的退熱時(shí)間短于單純丙種球蛋白治療患兒，超敏C反應(yīng)蛋白、IL-6水平均低于單純丙種球蛋白治療患兒，冠狀病變發(fā)生率為50.00%，略高于單純丙種球蛋白治療患兒的47.62%，但組間比較不存在顯著差異。宋慶梅[21]報(bào)道，采用甲基強(qiáng)的松龍聯(lián)合烏司他丁治療川崎病，效果顯著，烏司他丁具有清除自由基作用，可阻斷IL-6表達(dá)，改善血管內(nèi)皮炎癥損害，還能降低多形核白細(xì)胞活性，拮抗纖維蛋白破壞作用，預(yù)防冠狀動(dòng)脈狹窄、冠狀動(dòng)脈瘤。甲基強(qiáng)的松龍對(duì)胰蛋白酶具有抑制作用，可抑制多形核白細(xì)胞活性，改善血管內(nèi)皮功能，減輕炎癥。兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可抑制核因子κB蛋白活性，減少促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生和釋放，促進(jìn)川崎病患兒病情轉(zhuǎn)歸。

3.4 TNF-α阻滯劑

血清TNF-α水平高表達(dá)與川崎病患兒冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)，故TNF-α阻滯劑在治療川崎病和預(yù)防患兒冠狀動(dòng)脈瘤形成中具有顯著效果。臨床常用的TNF-α阻滯劑包括英夫利昔單抗、依那西普和阿達(dá)木單抗等。渠寧等[22]研究報(bào)道，英夫利昔單抗治療組血清C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞、IL-12、IL-6、TNF-α水平均低于丙種球蛋白第二次沖擊治療組，冠狀動(dòng)脈中度擴(kuò)張發(fā)生率低于丙種球蛋白第二次沖擊治療組，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異。這表明英夫利昔單抗治療丙種球蛋白初治無(wú)反應(yīng)性川崎病的效果較理想。此外，顏凱等[23]研究指出，英夫利昔單抗聯(lián)合阿托伐他汀治療川崎病，能顯著降低患兒一氧化氮合酶、血清N末端腦利鈉肽前體水平，改善其高血脂情況，同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率與阿托伐他汀單獨(dú)使用相比無(wú)明顯差異。由此可見(jiàn)，TNF-α阻滯劑在兒童川崎病治療中發(fā)揮顯著作用。TNF-α?xí)T導(dǎo)炎性細(xì)胞因子釋放，介導(dǎo)微生物感染，而采用英夫利昔單抗與TNF-α特異性結(jié)合，阻斷其生物活性，進(jìn)而達(dá)到控制炎癥，緩解病情的目的。在川崎病治療中，英夫利昔單抗可抑制內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞釋放前列腺素，阻止炎性細(xì)胞聚集和遷移，減少I(mǎi)L-6、IL-1等細(xì)胞因子的釋放，緩解炎癥對(duì)冠狀動(dòng)脈的損害。

3.5 其他免疫抑制藥物

近年來(lái)，臨床還會(huì)采用其他免疫抑制藥物治療兒童川崎病，包括托珠單抗、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺，鄒麗霞等[24]采用托珠單抗治療不完全川崎病合并特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒，可有效改善患兒炎癥反應(yīng)和皮疹癥狀。托珠單抗是一種重組人源化抗人IL-6受體單克隆抗體，可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合可溶性和膜結(jié)合型的IL-6受體，進(jìn)而減少免疫球蛋白分泌，并降低T細(xì)胞活性，抑制促炎因子活性，對(duì)減輕川崎病患兒過(guò)度免疫反應(yīng)具有積極作用。劉志敏[25]在難治性川崎病個(gè)例治療分析中，對(duì)患兒采用英夫利昔單抗、烏司他丁、激素、環(huán)磷酰胺等藥物治療，取得了不錯(cuò)的效果。難治性川崎病可誘發(fā)心肌梗死、心肌缺血，甚至增加猝死風(fēng)險(xiǎn)，治療難度高，而在常規(guī)治療中采用環(huán)磷酰胺，可以增強(qiáng)免疫抑制作用，避免免疫球蛋白耐藥性增強(qiáng)影響療效。環(huán)磷酰胺是一種抗腫瘤藥物，也可作為免疫抑制劑，進(jìn)入機(jī)體后，先在肝臟中經(jīng)微粒體功能氧化酶轉(zhuǎn)化為醛磷酰胺，在轉(zhuǎn)運(yùn)組織中，形成磷酰胺氮芥，發(fā)揮抗腫瘤作用，與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA合成，也干擾RNA合成。同時(shí)環(huán)磷酰胺能減少B細(xì)胞和T細(xì)胞，抑制體液免疫和細(xì)胞免疫。Okada等[26]、Suzuki等[27]研究表明，環(huán)孢素在川崎病患兒治療中也可以發(fā)揮顯著效果。環(huán)孢素是一種由11個(gè)氨基酸環(huán)狀多肽組成的強(qiáng)力免疫抑制劑，主要用于治療銀屑病、預(yù)防同種異體器官移植后出現(xiàn)的排斥反應(yīng)，具有調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞功能的作用。該藥物作為高效免疫抑制劑，應(yīng)用于川崎病治療中，可抑制患兒T淋巴細(xì)胞過(guò)度激活，減輕微生物感染超抗原誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)，糾正免疫功能紊亂。

3.6 抗生素

實(shí)際上，單純采用抗生素治療兒童川崎病并無(wú)明顯效果，但對(duì)于存在病原體感染的川崎病患兒而言，在一線治療方案中聯(lián)用抗生素可以發(fā)揮增效作用。溫穎[28]研究報(bào)道，川崎病合并肺炎支原體感染需要根據(jù)病菌培養(yǎng)和藥敏測(cè)試結(jié)果，選擇合適的抗生素治療，阿奇霉素、利福霉素敏感性較高，羅紅霉素、克拉霉素耐藥性較高，同時(shí)采用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物治療有效率高達(dá)97.4%。

4 川崎病中醫(yī)藥物治療

川崎病最早見(jiàn)于《諸病源候論》中，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為該病與濕熱毒邪耗傷氣陰有關(guān)，小兒陰常不足，氣陰兩虛，津虧液少，血性不暢，導(dǎo)致血流滯于經(jīng)絡(luò)，造成心脈瘀滯[29]。根據(jù)川崎病癥候，以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、清熱解毒作為主要治療原則。近年來(lái)，中藥逐漸應(yīng)用于川崎病臨床治療中，發(fā)揮輔助治療的作用。劉青[30]、郭倩等[31]研究報(bào)道，對(duì)川崎病患兒采用銀翹散聯(lián)合阿司匹林與丙種球蛋白治療，消熱時(shí)間、淋巴結(jié)縮小時(shí)間、黏膜充血消失時(shí)間顯著縮短，血清炎癥指標(biāo)顯著降低。這表明中西醫(yī)聯(lián)合可顯著控制川崎病患兒炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)治療效果。這是因?yàn)殂y翹散藥方中的金銀花、連翹可清熱解毒；薄荷、牛蒡子可疏散風(fēng)熱；竹葉、荊芥可清上焦熱；蘆根清熱生津。諸藥合用共奏清熱解毒、滋陰生津的功效，配合西藥治療發(fā)揮互補(bǔ)作用。

5 川崎病并發(fā)癥

川崎病通常會(huì)累及其他臟器，引發(fā)不同并發(fā)癥，加重患兒病情。因此，臨床應(yīng)重視兒童川崎病并發(fā)癥的發(fā)生，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療，以改善患兒預(yù)后。王昊等[32]對(duì)川崎病并發(fā)肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)患兒進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)患兒免疫學(xué)、病原學(xué)和腫瘤相關(guān)檢查結(jié)果均為陰性，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、鼻塞、偶咳，肺部CT顯示雙肺散在斑片狀結(jié)節(jié)影和實(shí)變，采用抗感染治療后，咳嗽加重，仍出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，繼續(xù)給予抗感染治療與免疫球蛋白靜脈滴注，患兒癥狀逐漸緩解。由此可見(jiàn)，川崎病合并肺內(nèi)結(jié)節(jié)患兒經(jīng)抗感染聯(lián)合免疫球蛋白治療后，川崎病癥狀好轉(zhuǎn)。川崎病并發(fā)肺內(nèi)多結(jié)節(jié)在臨床較常見(jiàn)，該病患兒表現(xiàn)為流涕、閉塞和咳嗽等輕微癥狀，少數(shù)患兒無(wú)呼吸道癥狀。伴呼吸系統(tǒng)癥狀患兒的川崎病表現(xiàn)并不典型，容易被誤診為肺炎或呼吸道感染。部分川崎病并發(fā)呼吸系統(tǒng)損害患兒肺部影像學(xué)顯示雙肺紋理紊亂、增加，可能還伴有氣胸或胸腔積液表現(xiàn)。由此可見(jiàn)，川崎病患兒多伴有呼吸系統(tǒng)受累表現(xiàn)，這可能與呼吸道感染有一定關(guān)聯(lián)。故認(rèn)為川崎病能引起呼吸道感染，進(jìn)而累及肺部血管，導(dǎo)致肺內(nèi)結(jié)節(jié)形成。此外，川崎病可并發(fā)頸部軟組織炎癥、咽后壁膿腫，今年廈門(mén)市兒童醫(yī)院遇見(jiàn)3例類似疾病，其中有1例使用強(qiáng)效抗感染治療，對(duì)疾病整個(gè)過(guò)程可能幫助不大（因病例數(shù)少，需驗(yàn)證）；川崎病并發(fā)急性腮腺炎病例經(jīng)過(guò)免疫球蛋白、抗感染治療后，預(yù)后較好。川崎病并發(fā)其他風(fēng)濕性疾病，如過(guò)敏性紫癜、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，目前病因尚不明確，部分專家認(rèn)為是某種感染（鏈球菌/逆轉(zhuǎn)錄病毒）引起免疫異常，類似病例也有報(bào)道[33]。

此外，川崎病還會(huì)累及胃腸道、胰腺、肝臟等臟器。川崎病患兒處于急性發(fā)熱期時(shí)，會(huì)出現(xiàn)中小動(dòng)脈和多器官組織全身炎癥，可能引起急腹癥。近年來(lái)，川崎病合并急腹癥逐漸被報(bào)道，但具體發(fā)病情況尚未可知，同時(shí)患兒臨床表現(xiàn)呈多樣化，故臨床需了解川崎病合并急腹癥發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)特征，對(duì)患兒治療和預(yù)后具有重要指導(dǎo)作用。有研究認(rèn)為，川崎病患兒伴急腹癥可能與腹部臟器動(dòng)脈內(nèi)皮損傷性炎癥反應(yīng)有關(guān)，腸黏膜細(xì)菌產(chǎn)生外毒素，激活免疫系統(tǒng)，使腹部臟器內(nèi)皮細(xì)胞熱休克蛋白水平提升，從而造成動(dòng)脈內(nèi)皮炎癥反應(yīng)[34]。川崎病并發(fā)急腹癥患兒主要表現(xiàn)為嘔吐、腹痛、腹脹、黃疸等癥狀，在影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查中，臟器顯示特異性改變。當(dāng)該疾病患兒腹部癥狀較嚴(yán)重時(shí)，會(huì)覆蓋川崎病典型表現(xiàn)，錯(cuò)失最佳丙種球蛋白治療時(shí)間，容易增加耐藥性風(fēng)險(xiǎn)和冠狀動(dòng)脈損傷風(fēng)險(xiǎn)。因此，針對(duì)出現(xiàn)嘔吐、腹痛表現(xiàn)，并伴隨發(fā)熱、皮疹等多系統(tǒng)癥狀患兒，應(yīng)警惕川崎病的可能性，及時(shí)確診和給予丙種球蛋白治療，盡量避免不必要開(kāi)腹探查。當(dāng)川崎病累及神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)，因川崎病癥狀不足，臨床多考慮中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、膿毒血癥，進(jìn)行強(qiáng)效的抗感染治療。目前，有研究報(bào)道一例川崎病合并上消化道出血患兒，是因多種炎癥介質(zhì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，累及胃腸道，最后發(fā)生出血[35]。也有研究報(bào)道一例川崎病合并重度貧血患兒，是因阿司匹林抑制前列腺素合成，破壞胃黏膜疏水保護(hù)屏障所致[36]。

6 總結(jié)與展望

目前病原體感染在川崎病的作用機(jī)制尚未完全闡明，可能與病原體感染刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)過(guò)度活化有關(guān)，現(xiàn)階段，兒童川崎病藥物治療主要包括丙種球蛋白、阿司匹林、糖皮質(zhì)激素、TNF-α阻滯劑等，均發(fā)揮顯著效果，其中糖皮質(zhì)激素、TNF-α阻滯劑主要用于丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)性川崎病補(bǔ)救中，使患兒病情得到有效控制，預(yù)防冠狀動(dòng)脈損傷。目前，兒童川崎病發(fā)病病因和診治的研究已獲得一定的進(jìn)展，但具體機(jī)制還未明確，同時(shí)抗生素藥物在兒童川崎病病原體感染治療中的效果尚未得到大量研究的證實(shí)。對(duì)此，臨床未來(lái)還要對(duì)兒童川崎病發(fā)病分子生物學(xué)方面做進(jìn)一步研究，為臨床治療提供新思路，改善患兒預(yù)后。