覃 栩，黃慧貞，蘭 軍*

（1.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東湛江 524001；2.東莞市松山湖中心醫(yī)院，廣東東莞 523326）

近年來(lái)研究人員發(fā)現(xiàn)原本用于治療糖尿病的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑（SGLT2i）藥物具有治療心衰的潛在作用，其中達(dá)格列凈不僅滿足了臨床降糖需求，在心血管方面也有明顯作用?，F(xiàn)已有多項(xiàng)研究證實(shí)達(dá)格列凈不僅具有改善心衰的能力，且能在抗心衰標(biāo)準(zhǔn)治療上，減少射血分?jǐn)?shù)、降低心衰（HFrEF）患者的心血管死亡和因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)，因此達(dá)格列凈已被多國(guó)納入指南，與血管緊張素受體腦咖肽酶抑制劑（ARNI）、β受體阻滯劑（BB）、醛固酮受體拮抗劑（MRA）一起成為“新四聯(lián)”治療方案。目前為止，包括ARNI、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑（ACEI/ARB）、MRA 等藥物在內(nèi)，都未能證實(shí)對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF）患者的主要終點(diǎn)有令人信服的治療益處。但是近期的一些研究表明，包括達(dá)格列凈在內(nèi)的SGLT2i 能降低HFpEF 患者的死亡或住院的綜合風(fēng)險(xiǎn)，這意味著心衰患者將得到明確且有效的藥物治療，具有里程碑意義。本文將對(duì)達(dá)格列凈在抗心衰治療方面的發(fā)展過(guò)程及治療現(xiàn)況進(jìn)行綜述。

1 達(dá)格列凈的降糖機(jī)制

2012 年11 月達(dá)格列凈因其安全可靠的降糖效果，是全球首個(gè)獲批上市用于治療2 型糖尿病（T2DM）的SGLT2i。腎小管上皮細(xì)胞上存在著特殊的葡萄糖載體即鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)血糖蛋白(SGLTS)，能幫助轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖[1]。其中位于近曲小管S1 段的SGLT2 是一種親和力低而載量高的葡萄糖載體，能重新攝取原尿中大約90%的葡萄糖[2]，進(jìn)而維持人體血糖穩(wěn)態(tài)。達(dá)格列凈通過(guò)選擇性抑制近端腎小管的SGLT2 來(lái)阻斷腎小管上皮細(xì)胞重新吸收葡萄糖的功能，以達(dá)到促進(jìn)尿糖排泄及降低血糖目的。除安全可靠的降糖效果外，人們還發(fā)現(xiàn)了達(dá)格列凈具有降低心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并且阻止心臟疾病進(jìn)程的作用，因此對(duì)達(dá)格列凈抗心衰作用及機(jī)制的研究不斷開展。

2 達(dá)格列凈降低心衰不良事件的風(fēng)險(xiǎn)

恩格列凈對(duì)2 型糖尿病患者心血管結(jié)局及死亡率影響（EMPA-REG OUTCOME）是最早關(guān)于SGLT2抑制劑心血管保護(hù)作用的臨床研究，該研究對(duì)比了恩格列凈與安慰劑在MACE（主要心血管不良事件）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，研究結(jié)果顯示，恩格列凈能降低14%主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)，而心衰住院風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)分別降低35%和32%[3]。

為了研究達(dá)格列凈是否同樣能降低心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)，研究人員開展了達(dá)格列凈對(duì)心肌梗死后心血管事件的影響58（DECLARE TIMI 58）試驗(yàn)[4]，用于研究達(dá)格列凈對(duì)2 型糖尿病合并冠心病或有冠心病高危因素患者預(yù)后的影響。該研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈具有良好的安全性，在心血管死亡（CVD）、心肌梗死（MI）或缺血性卒中（IS）的復(fù)合安全結(jié)局方面與安慰劑相當(dāng)[4]。在療效方面，安慰劑組的患者心血管死亡或因心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率為5.8%，而使用達(dá)格列凈治療的患者為4.9%，達(dá)格列凈組的事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯較低，且不管是否合并冠心病或既往有心力衰竭病史，其結(jié)果都一致，表明達(dá)格列凈確實(shí)具有預(yù)防心血管事件的作用，特別是因心衰而導(dǎo)致的住院。但在本實(shí)驗(yàn)中，達(dá)格列凈組的MACE發(fā)生率沒(méi)有明顯降低[4]，與EMPA-REG OUTCOME試驗(yàn)[3]的研究結(jié)果不相符，可能與DECLARE TIMI 58試驗(yàn)采取更嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)、人群差異、藥物的不同導(dǎo)致。值得注意的是，DECLARE TIMI 58 試驗(yàn)中大多數(shù)患者沒(méi)有心衰病史，因此達(dá)格列凈對(duì)心功能正常的患者或既往無(wú)心衰的患者可能具有預(yù)防心衰發(fā)作的功效，這需要更多的研究數(shù)據(jù)支持。另外，在本研究中，糖尿病酮癥酸中毒在達(dá)格列凈組比安慰劑組更常見，這與其機(jī)制相關(guān)，但總體數(shù)量少。

一項(xiàng)納入DECLARE TIMI 58、EMPA-REG OUTCOME 及卡格列凈對(duì)減少2 型糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的研究（CANVAS Program）3 項(xiàng)研究的合并分析顯示，SGLT2i 在降低心力衰竭住院和腎臟疾病惡化的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)方面是明確而顯著的，分別降低了31%和45%[5]。SGLT2i 組因心力衰竭住院治療的人數(shù)顯著減少，在無(wú)冠心病或無(wú)心衰病史的患者中，其結(jié)果都保持一致。而在腎臟疾病患者中，基線腎功能較差的患者，療效反而更好。相較于安慰劑組，SGLT2i組的腎臟疾病進(jìn)展較緩慢，因心衰住院治療的人數(shù)也較低。SGLT2i 對(duì)心肌梗死、中風(fēng)或心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)的影響仍然顯著，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低11%。主要心血管不良事件的減少僅在已確診有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的患者中明顯，而對(duì)沒(méi)有合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的患者沒(méi)有影響。因此歐洲和美國(guó)糖尿病和心臟病學(xué)會(huì)指南推薦SGLT2i治療合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者[6-7]。

以上多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，2 型糖尿病患者應(yīng)用SGLT2i 治療后不僅能降低血糖，還可以降低因心力衰竭住院的發(fā)生率，但在這些研究中，既往曾有過(guò)心衰病史的患者占比并不高，因此這些數(shù)據(jù)結(jié)果可能只體現(xiàn)出SGLT2i 預(yù)防心力衰竭的作用，尚不清楚對(duì)心衰患者具體療效如何，也難以確定對(duì)不患有2 型糖尿病的心衰患者是否同樣有效。

為進(jìn)一步明確SGLT2i 抗心衰療效，研究人員進(jìn)行了達(dá)格列凈預(yù)防心力衰竭不良預(yù)后（DAPA-HF）研究，這項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)納入包括非2 型糖尿病的心衰患者，用于研究達(dá)格列凈對(duì)心衰患者的影響。研究數(shù)據(jù)顯示，達(dá)格列凈組有占比16.3%的患者出現(xiàn)心衰惡化(需住院或急診就診并接受靜脈治療)或心血管死亡的主要復(fù)合結(jié)局，而安慰劑組卻達(dá)到21.2%。兩組因心力衰竭住院和因心血管原因死亡的人數(shù)分別為231 例vs 318 例、227 例vs 273 例，該結(jié)果在伴或不伴有糖尿病患者中臨床獲益程度相同。不僅如此，達(dá)格列凈組有更多的患者在堪薩斯城心肌病問(wèn)卷癥狀評(píng)分中獲得了更高的分?jǐn)?shù)，且病情明顯惡化的人數(shù)較少[8]。這一研究結(jié)果充分說(shuō)明了在HFrEF患者中，接受達(dá)格列凈治療的患者心衰惡化或心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)更低，癥狀改善更好，且不論是否合并糖尿病其結(jié)果都一致。隨后進(jìn)行DAPA-HF事后分析顯示，達(dá)格列凈降低心衰患者病死率的原因可能是降低了惡性心律失常發(fā)生的幾率，與安慰劑相比，接受達(dá)格列凈治療的患者發(fā)生室速、室顫、尖端扭轉(zhuǎn)型室速、心臟驟停復(fù)蘇或猝死的發(fā)生率也較低[9]。達(dá)格列凈這一益處在已接受植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫儀/心臟再同步除顫器（ICD/CRT-D）治療的患者中并沒(méi)有觀察到，而未使用該設(shè)備的患者風(fēng)險(xiǎn)比為0.71，說(shuō)明達(dá)格列凈減少HFrEF患者發(fā)生惡性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，并因此降低這類患者的病死率，佐證了達(dá)格列凈保護(hù)心臟的作用。

DAPA-HF 實(shí)驗(yàn)結(jié)果的發(fā)表，使達(dá)格列凈成為第一個(gè)同時(shí)被歐洲藥品管理局、美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療心衰患者的SGLT-2抑制劑。一項(xiàng)研究顯示，與“舊三聯(lián)”治療相比，綜合藥物治療（ARNI、BB、MRA 和SGLT2i）顯著降低了心衰發(fā)作住院和心衰死亡的主要復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)，降低幅度達(dá)到62%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)和心衰入院風(fēng)險(xiǎn)分別降低50%和68%，同時(shí)也降低47%的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)[10]。年齡較小的HFrEF 患者從“新四聯(lián)”治療方案獲取的生存收益是最大的，因?yàn)樗麄冇懈L(zhǎng)的治療期和生存期，因此對(duì)于這類患者來(lái)說(shuō)，越早進(jìn)行綜合藥物治療其預(yù)期治療效果越好。該研究結(jié)果肯定了SGLT2i 的作用，并支持SCLT2i 作為新的抗心衰治療標(biāo)準(zhǔn)與ARNI、BB、MRA 聯(lián)合使用。越來(lái)越多的研究結(jié)果支持SGLT2i用于心衰治療，在標(biāo)準(zhǔn)治療上，加用達(dá)格列凈等SGLT2i，可以更進(jìn)一步降低心血管死亡和心力衰竭的住院風(fēng)險(xiǎn)，包括中國(guó)在內(nèi)的多個(gè)國(guó)家，都將達(dá)格列凈作為抗心衰治療的新手段寫入指南。

目前階段，已有充分的證據(jù)支持達(dá)格列凈用于治療射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者，但用于治療HFpEF 或HFmrEF 的心衰患者仍然無(wú)足夠的證據(jù)以及臨床經(jīng)驗(yàn)，這類患者占心衰患者的大多數(shù)，但不良結(jié)局與LVEF＜40%的患者相似，傳統(tǒng)的抗心衰治療藥物對(duì)這類患者的療效也會(huì)降低。ARNI 與ARB 在射血分?jǐn)?shù)保留心衰患者的總體預(yù)后的前瞻性比較（PARAGON-HF）研究結(jié)果顯示沙庫(kù)巴曲纈沙坦在用于治療LVEF≥45%的心衰患者時(shí)其心衰住院和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)減少[11]。另外螺內(nèi)酯、厄貝沙坦、培哚普利等藥物都被證實(shí)在這一群體沒(méi)有顯著作用。達(dá)格列凈作為SGLT2i 的一種藥物，具有與神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑完全不同的作用機(jī)制，其獨(dú)特作用機(jī)制以及DECLARE TIMI 58 研究[4]和達(dá)格列凈預(yù)防慢性腎臟病不良后果（DAPA-CKD）研究[12]的數(shù)據(jù)提示，在不同射血分?jǐn)?shù)的心衰中，SGLT2i 都有潛在的有益作用。另外，在來(lái)自索格列凈對(duì)糖尿病及慢性腎臟病患者的影響（SCORED）研究[13]和索格列凈對(duì)2型糖尿病及急性心功能惡化患者的影響（SOLOIS）研究[14]的數(shù)據(jù)表明，對(duì)于因心衰惡化住院的糖尿病患者，在出院前或出院后就開始索格列凈治療，其心血管死亡、住院和因心衰緊急就診的總?cè)藬?shù)顯著降低，該結(jié)果在EF≥50%和EF＜50%的亞組中保持一致。近期發(fā)表的恩格列凈對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留的心衰患者的影響（EMPEROR-Preserved）研究，已證實(shí)恩格列凈能顯著降低HFpEF 患者的心衰死亡或住院的綜合風(fēng)險(xiǎn)而無(wú)論是否合并糖尿病[15]。以上結(jié)果使SGLT2i應(yīng)用于HFpEF患者得到了證據(jù)支持，這意味著心衰的另一大群體將得到明確且有效的藥物治療，具有里程碑意義。正在開展的DELIVER（達(dá)格列凈對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留患者的療效評(píng)估）研究同樣納入射血分?jǐn)?shù)＞40%的心衰患者，這項(xiàng)研究(發(fā)布了基本原理及實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，未公布任何數(shù)據(jù))將明確達(dá)格列凈是否會(huì)降低這一群體的心血管死亡或心衰惡化的風(fēng)險(xiǎn)[16]，研究結(jié)果將在不久后公布。

3 SGLT2i達(dá)格列凈保護(hù)心臟的機(jī)制

3.1 降低心臟前后負(fù)荷

一方面，SGLT2i 通過(guò)促進(jìn)尿鈉排泄及滲透性利尿減少水的重吸收，間接地使Na+的重吸收減少，而傳統(tǒng)利尿劑多是通過(guò)直接減少Na＋重吸收，導(dǎo)致水重吸收被動(dòng)地減少，相比之下SGLT2i 可能具有更強(qiáng)的清除自由水的能力；另一方面SGLT2i 能選擇性地從組織間隙中清除多余的液體，而對(duì)血容量影響較少，這樣就可以在不降低入球小動(dòng)脈壓力的情況下減輕淤血，而不激活交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)[17]。除此以外，SGLT2i 可以通過(guò)阻止血管硬化、舒張血管以達(dá)到降低后負(fù)荷的結(jié)果[1，18-19]。這些機(jī)制最終能改善左室舒張末期壓力和心臟充血，而左室舒張末壓升高和心臟充血又是心室重塑的途徑和心衰不良預(yù)后的決定性因素。

3.2 改善心臟能量代謝

心力衰竭時(shí)心肌細(xì)胞線粒體葡萄糖氧化減少，導(dǎo)致心臟燃料匱乏和產(chǎn)能減少，從而導(dǎo)致心臟效率的降低，這種心臟效率的降低并不僅限于射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者，也發(fā)生在射血分?jǐn)?shù)保留的左室肥厚患者[20]。作為替代方式，酮氧化在衰竭的心臟中增加，這被認(rèn)為是一種適應(yīng)性代謝過(guò)程，可以改善心臟能量學(xué)[21]。SGLT2i 能動(dòng)員脂肪組織中的脂肪酸在肝臟中生成酮體，即使在沒(méi)有糖尿病的情況下，經(jīng)SGLT2i治療后，循環(huán)中的酮水平也會(huì)升高，而由于血漿酮水平升高，確實(shí)增加了心臟酮氧化率，從而改善了衰竭心臟的能量供應(yīng)[22-23]。然而，有研究證明酮并不是心臟更有效的燃料來(lái)源，但它們是衰竭心臟的額外燃料來(lái)源，因?yàn)橥难趸c葡萄糖的氧化相比，并不是一種更有效的能源來(lái)源[24]。盡管SGLT2i 可能不會(huì)增加衰竭心臟的心臟效率，但它們可能為心臟提供額外的燃料來(lái)源，這可能對(duì)能量不足的衰竭心臟特別有益。

3.3 改善心肌重構(gòu)

氧化應(yīng)激在心臟肥大和重塑的機(jī)制中起重要作用。炎癥是心力衰竭嚴(yán)重程度的重要因素，心力衰竭患者的炎癥標(biāo)志物水平升高，并與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)[25]。心力衰竭和炎癥標(biāo)志物之間的這種關(guān)聯(lián)在射血分?jǐn)?shù)減少和保留的患者中都很明顯[26]。達(dá)格列凈通過(guò)抑制炎癥相關(guān)分子過(guò)程，緩和血管氧化應(yīng)激狀態(tài)，使心肌纖維化進(jìn)程、舒張末期室壁厚度以及射血分?jǐn)?shù)正?；瑥亩l(fā)揮心臟保護(hù)作用[27-29]。

另外SGLT2i 還具有減緩糖尿病腎病的進(jìn)展[12]、減肥[30]、改善血管內(nèi)皮[31]等作用，可能間接改善心衰不良預(yù)后，以上機(jī)制相互作用可能是SGLT2i 能在HFrmEF 及HFpEF 患者發(fā)揮作用的原因。關(guān)于這類藥物的機(jī)制還未完全明確，需要更多的研究論證。

4 達(dá)格列凈治療現(xiàn)況

現(xiàn)在抗心衰標(biāo)準(zhǔn)藥物治療已由過(guò)去“舊三聯(lián)”時(shí)代進(jìn)入“新四聯(lián)”時(shí)代，包括達(dá)格列凈在內(nèi)的SGLT2i已經(jīng)成為繼ARNI、BB、MRA 后抗心衰治療的第四大支柱，能在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，更進(jìn)一步地減少心衰患者發(fā)生MACE 的風(fēng)險(xiǎn)。2019年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）2 型糖尿病與心衰指南提出：有心衰高危風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病患者應(yīng)用SGLT2i在控制血糖的同時(shí)降低心衰風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防策略是合理的，同時(shí)也是心衰合并糖尿病患者良好的藥物選擇[32]。2019 年中國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)（CMA）心衰指南提出：推薦達(dá)格列凈應(yīng)用于接受標(biāo)準(zhǔn)化治療（ACEI/ARB、BB及MRA）至推薦劑量后，癥狀不能完全緩解的射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者，劑量為每天10 mg[33]。2021 年加拿大心臟病學(xué)(CCS)心衰指南提出以下新的建議:將SGLT2i 用于LVEF≤40%且伴或不伴有T2DM 的心衰患者、伴有白蛋白尿的T2DM 患者、T2DM 伴有冠心病危險(xiǎn)因素的患者及T2DM 合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的患者，以減少心衰住院和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[34]。2021 年歐洲心臟協(xié)會(huì)心衰指南提出：推薦慢性心衰伴射血分?jǐn)?shù)降低的患者使用達(dá)格列凈或恩格列凈長(zhǎng)期治療來(lái)降低發(fā)生心臟不良事件的概率，而心衰急性發(fā)作的患者在心衰穩(wěn)定期間或出院前也應(yīng)盡早使用這類藥物[35]。

基于多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)的支持，今年2 月份達(dá)格列凈通過(guò)我國(guó)認(rèn)證，成為國(guó)內(nèi)藥品市場(chǎng)上第一個(gè)被允許用于治療HFrEF 的SGLT2i。盡管已有指南支持，但由于國(guó)內(nèi)用藥經(jīng)驗(yàn)較少，目前臨床對(duì)達(dá)格列凈的應(yīng)用也較保守，隨著綜合藥物治療概念的普及，國(guó)內(nèi)抗心衰治療會(huì)更加規(guī)范。近年來(lái)我國(guó)也陸續(xù)有機(jī)構(gòu)開展對(duì)達(dá)格列凈的研究，但大多為小樣本量、單中心的研究，達(dá)格列凈對(duì)我國(guó)心衰患者的療效是否依然顯著，仍缺乏足夠的數(shù)據(jù)證實(shí)。另外用藥的時(shí)機(jī)、聯(lián)合用藥方式以及如何減少不良反應(yīng)等都需要大量的臨床數(shù)據(jù)支持。未來(lái)是否會(huì)有大型、多中心的研究支持值得期待。

5 總結(jié)

達(dá)格列凈具有與神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑完全不同的作用機(jī)制，能在標(biāo)準(zhǔn)治療上進(jìn)一步降低HFrEF患者主要不良心血管事件，具有明確的抗心衰療效，現(xiàn)已作為抗心衰“新四聯(lián)”標(biāo)準(zhǔn)治療藥物之一，被多國(guó)指南納入。近期多項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，即使是EF＞40%心衰患者，達(dá)格列凈也能降低其心衰死亡或住院的綜合風(fēng)險(xiǎn)，這為心衰治療打開了新的大門。達(dá)格列凈帶來(lái)了全新的治療靶點(diǎn)，未來(lái)包括達(dá)格列凈在內(nèi)的SGLT2i將在心衰治療占據(jù)更重要的地位。