姚 文,朱君雅,曹國凡

0引言

原發(fā)性閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma, PACG)是指房角關閉導致急性或慢性眼壓(intraocular pressure, IOP)升高，伴有或不伴有青光眼性視盤改變和視野損傷的一類青光眼[1]。據流行病學調查研究統計，預計到2040年全球PACG患者將達到3400萬，而亞洲國家PACG患病率占全世界近77%。PACG的發(fā)病率與年齡、性別、人種等因素有關[2]。在所有人群中PACG的發(fā)病率隨著年齡的增加而升高，且女性的發(fā)病率高于男性[3]。由于人種差異性，在中國人群中PACG是最常見的致盲性青光眼類型，其致盲率是原發(fā)性開角型青光眼(primary open angle glaucoma, POAG)的2倍[4]。淺前房、短眼軸、厚晶狀體及晶狀體位置前移等解剖結構被認為是誘發(fā)PACG發(fā)病的傳統危險因素[5]。隨著眼前段活體測量技術的發(fā)展，虹膜的動態(tài)變化以及脈絡膜膨脹成為研究PACG發(fā)病機制的新方向。PACG發(fā)生發(fā)展重要的病理過程包括周邊虹膜組織機械性阻塞小梁網或者與小梁網產生黏連。因此虹膜因素是PACG發(fā)生發(fā)展的重要解剖因素。由于瞳孔擴張時，虹膜容積的增加可能使虹膜與小梁網接觸面積更多，增加房角關閉的風險。綜上所述，虹膜組織在PACG發(fā)病機制過程中具有重要作用。本文總結近年來虹膜在PACG發(fā)病機制中研究新進展,具體分析與PACG發(fā)病機制相關的虹膜組織因素和虹膜生物學參數。

1虹膜組織

1.1虹膜基質虹膜細胞外基質(extracellular matrix, ECM)的組成和結構決定了虹膜的力學特性。虹膜ECM成分發(fā)生變化，虹膜彈性改變，導致其組織力學改變、虹膜與小梁網之間的動態(tài)關系發(fā)生改變，最終導致房角關閉。虹膜組織化學染色研究顯示主要由Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型橫紋膠原纖維構成虹膜基質的膠原纖維[6]。其中，虹膜基質張力大小主要由含量最為豐富、直徑較大、抗張力作用強的Ⅰ型膠原纖維決定。Pant等[7]的研究發(fā)現證明了增加的虹膜硬度通過引起虹膜增厚而導致房角變窄甚至關閉，由此推測虹膜硬度增加被認為是導致PACG發(fā)生的解剖因素之一。Chua等運用實時熒光定量反轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)定量檢測PACG、POAG和非青光眼對照組的虹膜內半胱氨酸型酸性蛋白(SPARC)和Ⅰ型膠原的表達量，結果發(fā)現PACG患者虹膜基質的SPARC表達明顯增高，并且PACG眼虹膜內SPARC表達量分別是非青光眼對照組眼和POAG眼的13.6倍和15.2倍，Ⅰ型膠原纖維表達量分別是非青光眼對照組眼和POAG眼的3.3倍和2.0倍[8]。SPARC是一種細胞基質蛋白，在炎癥反應、組織修復、基質重塑過程中主要由纖維細胞、內皮細胞和上皮細胞等細胞分泌產生。SPARC通過與ECM蛋白結合，刺激Ⅰ型膠原纖維的產生，導致虹膜基質彈性下降、硬度增加，從而增加虹膜晶狀體接觸風險，引起房角變窄。He等[9]研究發(fā)現，與可疑性原發(fā)性房角關閉(primary angle closure suspect, PACS)、POAG和正常人眼相比，急性房角關閉(acute angle closure, AAC)患者發(fā)作眼和對側眼虹膜組織中Ⅰ型膠原纖維密度高。研究推測由于房角急性關閉導致眼壓突然升高引起虹膜缺血性壞死，使虹膜內SPARC表達升高，升高的SPARC刺激Ⅰ型膠原纖維的合成，因此AAC患者雙眼Ⅰ型膠原纖維密度較高。有研究表明[10]原發(fā)性慢性閉角型青光眼(chronic primary angle-closure glaucoma, CPACG)的虹膜組織中膠原纖維的總量減少，該部分虹膜彈性下降，進而導致周邊虹膜前黏連范圍進一步擴大。研究推測可能是由于虹膜基質萎縮所致。

1.2虹膜血管虹膜是前房中唯一具有血管的組織。虹膜血管主要作用是為眼前段無血管組織提供血液供應。Yang等[11-12]研究發(fā)現，虹膜血管內血流通過微血管內皮細胞從虹膜間質擴散到前房與房水發(fā)生液體交換。因此，虹膜微血管結構變化影響虹膜容積，從而影響房角開放大小。在此基礎上，Yang等[13]通過研究人虹膜微血管系統發(fā)現，虹膜微血管內皮細胞之間的連接蛋白是不連續(xù)的。連接蛋白之間的不連續(xù)性可能表明內皮細胞通透性增加，尤其是在靜脈中。進一步證明了虹膜血管與虹膜基質和房水之間進行有效液體交換。然而Quigley等[14]指出虹膜血管約占虹膜橫截面積10%，其占虹膜橫截面積太小而不能解釋正常眼和閉角眼之間動態(tài)虹膜容積變化的巨大差異。并且，在PACG、POAG和正常眼中，單位面積內虹膜基質血管的平均密度差異較小。PACG患者虹膜內血管內皮生長因子(VEGF)成員(VEGFB、VEGFC)和受體(VEGFR2)的表達代償性上調，以保護虹膜血管系統免受進一步的缺血損傷。因此，虹膜血管系統在閉角型疾病發(fā)病機制中的潛在作用仍需要進一步探索。

1.3虹膜隱窩虹膜隱窩通常位于虹膜中部，是由發(fā)育不良的虹膜基質所形成的凹陷，凹陷底部虹膜基質密度相對較小，這表明該區(qū)虹膜基質更具有壓縮性，對液體流動的阻力較小。由于虹膜隱窩的存在導致虹膜表面積增大，增強虹膜表面的液體流動[15]。因此，虹膜隱窩較多的眼在瞳孔擴張時虹膜容積變化較大。有研究表明虹膜隱窩較多的眼虹膜面積、虹膜曲率和虹膜厚度較小，且房角較寬[16]。Koh等[17]對27例急性原發(fā)性房角關閉(acute primary angle closure, APAC)患者對側眼和10例PACS患眼的虹膜隱窩數量進行對比，結果發(fā)現在10例APAC患者對側眼中，有7例APAC對側眼虹膜缺乏隱窩，而在10例PACS患眼中，只有5例PACS患眼虹膜缺乏隱窩。此外，研究還表明缺乏虹膜隱窩的眼睛發(fā)生APAC的風險是有虹膜隱窩的眼睛的8.84倍，而且隨著虹膜隱窩等級的增加，發(fā)生APAC的風險降低了約50%。Chua等[18]使用掃描源光學相干斷層掃描(swept-source optical coherence tomography, SS-OCT)觀察65名正常中國人眼睛在不同光照條件下的虹膜表面特征與虹膜容積變化關系，研究結果表明盡管在中國人眼內多個虹膜隱窩存在的可能性較小，但在瞳孔擴大時含有虹膜隱窩較多的虹膜容積顯著減少。研究推測虹膜隱窩較多的眼睛有更多的房水通過虹膜表面隱窩吸收，增加虹膜內液體的流動性，從而在瞳孔擴張時虹膜容積減少更多[16]。因此，虹膜隱窩的數量可能是影響虹膜容積變化的主要因素，從而影響房角開放。

2虹膜生物學參數

2.1靜態(tài)結構參數PACG發(fā)病相關虹膜靜態(tài)結構參數是指眼部虹膜生物學參數。相關的研究表明虹膜因素可能參與了前房角變窄的形成。因此，本文總結虹膜靜態(tài)結構參數與PACG的發(fā)生關系。

2.1.1虹膜厚度有研究表明周邊虹膜增厚增加房角閉合的風險[19]。Tan等[20]通過對豬虹膜基質通透性的研究，發(fā)現虹膜越厚，虹膜基質通透性越差，從而導致細胞外液在房水與虹膜基質之間發(fā)生動態(tài)流動越少，引起虹膜液體流動障礙。由于虹膜形態(tài)不規(guī)則，在虹膜不同位置虹膜厚度(iris thickness，IT)也不同，并且與年齡相關。正常人眼內最厚的部位為虹膜上部，其余依次為鼻部、下部、顳部。Sun等[21]發(fā)現隨著年齡增長，周邊虹膜部分增厚，虹膜中間部分反而變薄，在同等的后房壓力下虹膜易向前膨隆，導致房角狹窄。Ku等[22]對PACS、PACG、APAC患者和正常人的虹膜厚度進行測量，發(fā)現PACS、PACG、APAC患者虹膜厚度比正常人厚。Wang等[23]對接受過激光周邊虹膜切開術(laser peripheral iridotomy, LPI)的PACG患者和正常人的周邊虹膜厚度進行對比，研究結果發(fā)現PACG患眼的周邊虹膜厚度比正常眼厚。因此，周邊虹膜增厚增加了PACG發(fā)生的風險。臨床上利用該虹膜特征對于診斷PACG提供了重要的參考依據。然而，周邊虹膜厚度是否隨著PACG疾病的進展而發(fā)生變化仍需要更多深入研究。

不過有研究發(fā)現在印度人群中，原發(fā)性急性閉角型青光眼(acute primary angle-closure glaucoma, APACG)患者和CPACG患者的虹膜厚度比亞急性閉角型青光眼患者反而降低[24]。產生相反結果的原因可能與種族不同有關，或者研究對象為APACG或CPACG患者眼壓高，虹膜因眼前節(jié)血液供應中斷而萎縮變性，最終導致虹膜厚度變薄。

2.1.2虹膜曲率虹膜曲率反映了前房與后房之間的壓力梯度差。PACG發(fā)病的最主要機制是瞳孔阻滯[25]，瞳孔阻滯最直接的表現形式是虹膜膨隆。因此理論上認為直接測量虹膜輪廓曲線的曲率可反映出瞳孔阻滯力的大小。Wang等[26]研究結果表明，對于PACS患者，虹膜曲率是獨立于窄房角的危險因素。Li等[27]運用超聲生物顯微鏡(ultrasound biomicroscope, UBM)對APACG患者和CPACG患者對側眼的前房解剖參數進行對比分析，結果發(fā)現APACG患者對側眼的虹膜曲率比CPACG較大，前房局部結構也更擁擠。徐志偉等[28]對PACS接受LPI治療前后虹膜曲率變化和正常眼進行比較分析，結果發(fā)現PACS較正常眼虹膜曲率較大，而接受LPI治療后虹膜曲率接近正常眼，虹膜呈扁平化趨勢。因此，虹膜曲率的定量測量不僅可用于PACS的早期診斷，還可用于PACS行LPI治療后療效的量化評估。LPI基本原理是利用激光穿透周邊虹膜重新建立房水引流通道，使虹膜曲率變小，增寬前房角及加深周邊前房深度，從而有效地降低眼壓[29]。所以，LPI是解除瞳孔阻滯因素、預防和治療早期PACG，保護視功能的一種有效方法。

2.1.3虹膜根部附著點虹膜根部附著點距離是指虹膜前表面與睫狀體的交點到鞏膜突之間的距離。虹膜根部插入靠近小梁網的睫狀體，并且該結構構成前房角的一部分。因此，虹膜根部附著點位置與房角的寬窄密切相關，反映房角形態(tài)的重要指標。王寧利等[30]提出PACG的發(fā)病機制分為瞳孔阻滯型、非瞳孔阻滯型和多種機制共存型3類。瞳孔阻滯型PACG房角結構特征是虹膜根部附著點靠后，非瞳孔阻滯型PACG房角結構特征是虹膜根部附著點靠前。另外，多種機制共存型PACG中，在兩種機制以上的解剖結構共同作用下，虹膜根部附著點越靠前，說明虹膜與小梁網的距離越近，在房角大小相同的情況下，更傾向于堵塞房角而引起房角關閉?？自敱蟮萚31]運用眼前段光學相干斷層掃描儀(anterior segment optical coherence tomography, AS-OCT)觀察PACG患者的虹膜生物學結構特點，結果發(fā)現有少部分人房角狹窄關閉的原因可能由于虹膜根部附著點靠前導致。Oh等[32]和Wang等[33]對不同人種間的虹膜根部附著點進行比較，Oh等研究發(fā)現與白人和黑人相比，東南亞人的虹膜根部附著點更靠前。Wang等[33]研究表明中國人比白人虹膜根部附著點靠前多。He等[34]研究發(fā)現虹膜根部附著點位置隨著年齡增長向前移動。研究推測可能的原因是隨著年齡的增長，睫狀體間質結締組織增加以及睫狀肌向前移位使得虹膜根部附著點向前移動。該兩項結果都表明女性的虹膜根部附著點位置比同齡男性更加靠前。這些研究顯示窄房角伴有虹膜根部附著點位置靠前更易發(fā)生房角關閉，引起PACG發(fā)生。PACG的主要解剖特點是淺前房、窄房角，而虹膜根部附著點可能是影響房角關閉進一步發(fā)展的一個重要因素。

2.2動態(tài)解剖參數PACG的傳統危險因素包括窄房角、淺前房、較大的晶狀體厚度等[35]。然而縱向研究發(fā)現，具有相同的淺前房、窄房角解剖基礎的眼僅有10%～20%左右最終發(fā)展為PACG[36]。所以，單純依靠眼前節(jié)靜態(tài)解剖參數相關高危因素并不能有效識別高危窄房角眼的房角是否會發(fā)生關閉。因此，在窄房角基礎上虹膜的動態(tài)變化因素值得更深入研究。Quigley等[14]通過使用AS-OCT測量虹膜橫截面積來觀察PACG和POAG患者在瞳孔生理變化和藥物散瞳兩種情況下的虹膜動態(tài)變化，結果顯示PACG患者瞳孔直徑每增加1mm，大約有10%的虹膜橫截面積損失，大約有4%的虹膜容積丟失，在產生變化的5s后達到丟失峰值。可見虹膜容積損失速度快。與POAG相比，隨著瞳孔擴大PACG眼的虹膜容積損失較小。研究推測虹膜容積減少原因可能是細胞外液在虹膜基質與前房水之間發(fā)生動態(tài)流動，然而前房角狹窄程度會影響細胞外液流動的通暢性[37]。

Aptel等[38]研究結果發(fā)現在散瞳之前，有急性PACG發(fā)作史的患者對側眼與正常對照眼的虹膜容積基本一樣；而在藥物散瞳后急性PACG發(fā)作史的患者對側眼虹膜容積增大，正常對照眼較急性PACG發(fā)作史的對側眼的虹膜容積增加方面是顯著偏小的。藥物散瞳后，虹膜舒張向周邊堆積，虹膜容積的增加，導致虹膜與小梁網位置上更加靠近，增加房角關閉的風險。研究推測當瞳孔擴大時，虹膜靜脈回流速度減慢，血管擴張，導致虹膜血管容積增加，虹膜血管容積增加量大于虹膜基質的細胞外液與前房進行液體流動交換所帶來的容積減少的量。因此，虹膜血管容積增加可能解釋了為什么虹膜容積隨瞳孔擴大而增加現象。Lin等[39]對PACG患者和正常對照組在不同光照條件下進行虹膜動態(tài)參數定量測量。結果發(fā)現與正常對照組相比，在暗環(huán)境下PACG患者的虹膜橫截面積變化更小，虹膜曲率更大，比光照情況下更易誘發(fā)房角關閉。Chung等[10]運用AS-OCT記錄19例一眼診斷為CPACG同時對側眼診斷為PAC/PACS的青光眼患者的雙眼眼前節(jié)動態(tài)參數變化，并將其雙眼眼前節(jié)動態(tài)參數與Ⅰ、Ⅲ型膠原纖維蛋白含量測量結果進行分析，結果發(fā)現與PAC/PACS對側眼相比，CPACG患眼Ⅰ型膠原纖維蛋白密度降低，而且隨著CPACG患眼Ⅰ型膠原纖維蛋白密度的降低，暗環(huán)境下前房寬度增加，而虹膜橫截面積減少，明亮環(huán)境下的房角變窄，而Ⅲ型膠原纖維蛋白測定值與眼前節(jié)動態(tài)參數并無明顯統計學差異。然而，CPACG患眼Ⅰ型膠原纖維蛋白密度降低與之前研究PACG患眼虹膜組織中Ⅰ型膠原纖維含量增加的結果相反。研究推測該相悖的結果可能由于PACG急性發(fā)作期的機制與CPACG慢性進展機制不同所引起的，而且CPACG患眼周邊虹膜與小梁網長期慢性黏連和眼壓波動性變化引起的眼前節(jié)血流減少等因素可能會影響虹膜膠原纖維蛋白的表達[10]。此外，之前研究虹膜基質Ⅰ型膠原纖維含量增加的9例PACG患者中有8例患者有LPI手術史，LPI對PACG患眼產生的局部炎癥效應有可能使虹膜基質中Ⅰ型膠原纖維含量增加。但引起PACG患眼和CPACG患眼虹膜組織中Ⅰ型膠原纖維含量測量結果相反的確切原因，仍需要大量樣本研究證實。因此，通過探究虹膜的動態(tài)特性與窄房角之間的關系，為臨床預診PACG具有重大意義。但是如何精準預測窄房角是否將會發(fā)生房角關閉，在瞳孔擴大時通過定量測量相對應的虹膜動態(tài)改變的獨立敏感參數指標仍需要進一步的擴大樣本量和長期隨訪研究。

3小結

綜上，隨著UBM及AS-OCT等影像學技術發(fā)展，PACG發(fā)生的房角關閉機制也逐漸被揭示。眼部多種解剖結構參與PACG發(fā)生的房角關閉機制，不僅包括虹膜靜態(tài)生物學參數在房角關閉中起到重要作用，虹膜動態(tài)生理過程在房角關閉中的作用越來越重視。虹膜基質中Ⅰ型膠原纖維的變化、虹膜隱窩數量多少、虹膜血管等虹膜組織都是PACG發(fā)生發(fā)展的相關危險因素。但目前對于虹膜相關危險因素與PACG的因果關系則需要進一步研究證實。此外，隨著相關研究的不斷深入，與PACG相關的具有特異性虹膜動態(tài)或靜態(tài)參數將有望成為PACG高危人群的早期篩查指標。同時我們應積極探索影響虹膜血管或虹膜基質新的治療方式，并通過這些方式改變虹膜動態(tài)或靜態(tài)參數指標來早期干預PACG發(fā)病進程，對于防治PACG具有重要的臨床價值。最后，PACG是多基因參與的復雜異質性眼病，隨著分子技術的快速發(fā)展，我們可以探究PACS、PAC向PACG進一步發(fā)展的相關復雜臨床表型的分子調控機制，將為PACG發(fā)病機制研究提供新的研究思路。