王亞文，任勝衛(wèi)，趙東卿

0引言

圓錐角膜(keratoconus，KC)是一種以角膜擴(kuò)張、中央?yún)^(qū)角膜基質(zhì)變薄、呈圓錐狀突起為特征的角膜病變，常導(dǎo)致近視、不規(guī)則散光、輕度或重度視力下降[1-2]。一項(xiàng)包括來(lái)自15個(gè)國(guó)家5 000多萬(wàn)人的Meta分析顯示，圓錐角膜的全球患病率為138/100 000[3]。該病通常于青春期發(fā)病，病變呈進(jìn)行性發(fā)展，通常于患者30～40歲時(shí)停止進(jìn)展[1]。由于發(fā)病年齡偏小以及視力較差，圓錐角膜患者經(jīng)常承受巨大的心理壓力以及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，生活質(zhì)量較差[4]。

圓錐角膜的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前的研究表明，圓錐角膜的發(fā)生有明顯的遺傳傾向。圓錐角膜與其他遺傳性疾病相伴隨(如唐氏綜合征、馬凡綜合征等)和雙胞胎在圓錐角膜臨床表現(xiàn)方面的遺傳一致性均表明圓錐角膜具有遺傳基礎(chǔ)[5-6]。Kriszt等[7]通過家系共分離分析表明圓錐角膜是一種復(fù)雜的非孟德爾遺傳病。此外，Hashemi等[8]通過對(duì)403個(gè)家庭的研究發(fā)現(xiàn)圓錐角膜家族聚集性較高。多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)圓錐角膜一級(jí)親屬患病率較高。上述研究均表明圓錐角膜的發(fā)生與遺傳因素密切相關(guān)，但是遺傳因素在該疾病發(fā)生中的作用機(jī)制尚不明確。

患者的一級(jí)親屬包括患者父母、同胞和子女。一級(jí)親屬對(duì)于遺傳性疾病的家族聚集性分析和多基因遺傳病的遺傳分析至關(guān)重要?；颊咭患?jí)親屬的研究可幫助解答有關(guān)遺傳疾病的病因、遺傳方式、診療、預(yù)后及預(yù)防等問題，預(yù)估患者親屬特別是子女中該病的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)咨詢者的婚姻、生育及遺傳監(jiān)護(hù)等予以指導(dǎo)。本文就圓錐角膜一級(jí)親屬的臨床研究和遺傳學(xué)研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期深入了解圓錐角膜的一級(jí)親屬人群臨床表現(xiàn)和遺傳特點(diǎn)，為研究圓錐角膜發(fā)生中遺傳因素與環(huán)境因素在疾病發(fā)生中的作用及其相互關(guān)系提供新的思路。

1圓錐角膜一級(jí)親屬的臨床研究現(xiàn)狀

1.1圓錐角膜一級(jí)親屬中圓錐角膜的患病率圓錐角膜的發(fā)生有家族聚集現(xiàn)象，目前越來(lái)越多的研究集中于圓錐角膜一級(jí)親屬中圓錐角膜的患病率。研究發(fā)現(xiàn)，中東地區(qū)圓錐角膜患者一級(jí)親屬中圓錐角膜的患病率較高。Shneor等[9-10]、Karimian等[11]、Besharati等[12]、Awwad等[13]和Kaya等[14]研究了以色列、伊朗、黎巴嫩及土耳其等中東地區(qū)的圓錐角膜患者一級(jí)親屬患病率，發(fā)現(xiàn)該地區(qū)圓錐角膜患者一級(jí)親屬患病率為3.6%～27.9%。Kriszt等[7]發(fā)現(xiàn)匈牙利地區(qū)圓錐患者一級(jí)親屬患病率為7.6%。Lapeyre等[15]報(bào)道了法國(guó)地區(qū)圓錐角膜患者父母、同胞及子女中圓錐角膜的患病率分別為14%、10%、3%。Jordan等[16]和Steele等[17]報(bào)道了新西蘭和澳大利亞的圓錐角膜患者一級(jí)親屬患病率分別為12.4%和14.67%。Wang等[18]、Zadnik等[19]和Szczotka-Flynn等[20]報(bào)道美國(guó)地區(qū)圓錐角膜一級(jí)親屬患病率分別為3.34%、13.5%和17.8%。國(guó)內(nèi)Li等[21]評(píng)估了26例患者的48位父母的角膜地形圖發(fā)現(xiàn)父母中圓錐角膜的患病率為2.08%。以上研究表明，圓錐角膜一級(jí)親屬人群患病率為2.08%～27.9%[7,9-15,17-18,21]，遠(yuǎn)高于普通人群中0.138%的患病率，提示圓錐角膜一級(jí)親屬是罹患圓錐角膜的高危人群，圓錐角膜的發(fā)生與遺傳因素密切相關(guān)。

1.2圓錐角膜一級(jí)親屬的病理生理學(xué)目前圓錐角膜的發(fā)病機(jī)制及病理生理學(xué)特點(diǎn)尚不明確，研究表明圓錐角膜一級(jí)親屬也存在與圓錐角膜患者類似的病理生理學(xué)改變。Ionescu等[22]研究發(fā)現(xiàn)圓錐角膜一級(jí)親屬淚液中IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ和TNF-α的表達(dá)較對(duì)照組升高，這些炎癥因子的過度表達(dá)提示患者一級(jí)親屬可能存在局部炎癥改變，淚液生物標(biāo)記物的升高可能是一個(gè)潛在的危險(xiǎn)因素。Kemp等[23]]對(duì)一個(gè)圓錐角膜家系的12位家庭成員進(jìn)行了總血清免疫球蛋白E(總IgE)和特異性血清免疫球蛋白E(特異性IgE)水平的測(cè)定，發(fā)現(xiàn)圓錐角膜患者的3個(gè)同胞總IgE和特異性IgE水平較高，表明總IgE和特異性IgE可能是指示圓錐角膜的一項(xiàng)免疫學(xué)指標(biāo)。Regueiro等[24]通過流式細(xì)胞術(shù)對(duì)27例圓錐角膜一級(jí)親屬的角膜和結(jié)膜上皮細(xì)胞中TLR2、TLR4表達(dá)進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)圓錐角膜親屬組角膜上皮細(xì)胞中TLR2的平均表達(dá)量以及結(jié)膜上皮細(xì)胞中TLR2、TLR4的表達(dá)量均顯著高于對(duì)照組。該研究認(rèn)為角膜和結(jié)膜上皮細(xì)胞中TLR2和TLR4過表達(dá)可以監(jiān)測(cè)地形圖正常的一級(jí)親屬的早期眼部變化。Ozgurhan等[25]采用角膜共聚焦顯微鏡觀察了53名地形圖正常的圓錐角膜親屬的角膜顯微結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，地形圖正常的親屬組前后表面角膜細(xì)胞密度較低、基質(zhì)神經(jīng)直徑較高。該研究表明圓錐角膜一級(jí)親屬在典型或細(xì)微的地形特征出現(xiàn)之前即有圓錐角膜早期顯微結(jié)構(gòu)的變化。

1.3圓錐角膜一級(jí)親屬臨床表現(xiàn)

1.3.1圓錐角膜一級(jí)親屬的形態(tài)學(xué)改變角膜形態(tài)學(xué)變化是圓錐角膜患者的重要臨床特征，研究發(fā)現(xiàn)一級(jí)親屬的角膜形態(tài)學(xué)也發(fā)生了相應(yīng)改變。Salabert等[26]、Morrow等[27]、Gonzalez等[28]評(píng)估了圓錐角膜一級(jí)親屬地形圖中的上下角膜曲率差值(inferior-superior dioptric asymmetry value, IS)，角膜中央曲率(central keratometry, CK)和雙眼角膜中央曲率的差值。Salabert等[26]研究發(fā)現(xiàn)，除了CK外，圓錐角膜親屬組的IS值和雙眼角膜中央曲率的差值與正常對(duì)照組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Morrow等[27]和Gonzalez等[28]的研究發(fā)現(xiàn)圓錐角膜患者親屬的地形圖上述量化指標(biāo)表現(xiàn)異常。Wang等[18]、Li等[29]分析了美國(guó)地區(qū)圓錐角膜患者一級(jí)親屬的角膜地形圖，發(fā)現(xiàn)沒有圓錐角膜臨床體征的圓錐角膜親屬組CK、IS、KISA%均高于對(duì)照組，結(jié)果提示圓錐角膜患者一級(jí)親屬發(fā)生圓錐角膜的風(fēng)險(xiǎn)高于一般人群，存在異常角膜地形圖的親屬可能是亞臨床期圓錐角膜。Besharati等[12]評(píng)估了150例圓錐患者同胞的地形圖后發(fā)現(xiàn)，12.3%被診斷為圓錐角膜的患者同胞CK及IS相對(duì)較高。Kaya等[14]通過OrbscanⅡ?qū)A錐角膜患者一級(jí)親屬的角膜地形圖進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)角膜中央厚度(central corneal thickness, CCT)、最薄點(diǎn)厚度(thinnest corneal thickness, TCT)、后表面高度值(posterior elevation, PE)在親屬組與對(duì)照組間存在明顯差異(P<0.05)。Steele等[17]采用OrbscanⅡ?qū)?0例圓錐角膜患者一級(jí)親屬進(jìn)行了角膜地形圖的篩查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)45例一級(jí)親屬存在平均角膜曲率(mean keratometry, Km)、IS值或TCT中一個(gè)或多個(gè)參數(shù)的異常。Levy等[30]對(duì)圓錐角膜患者的89位一級(jí)親屬的角膜地形圖進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)圓錐角膜一級(jí)親屬的3mm區(qū)域內(nèi)IS、角膜不規(guī)則散光差軸向較小角(the skewed radial axis index, SRAX)明顯偏高。

Kymionis等[31]發(fā)現(xiàn)IS、表面非對(duì)稱性指數(shù)(surface asymmetry index, SAI)、相對(duì)扇形區(qū)指數(shù)(opposite sector index, OSI)、圓錐角膜預(yù)測(cè)指數(shù)(keratoconus prediction index, KPI)、圓錐角膜概率指數(shù)(keratoconus probability index, KProb)、前表面高度(anterior elevation, AE)、PE等參數(shù)在親屬組和對(duì)照組間有顯著差異。Awwad等[13]對(duì)圓錐角膜患者的183例兒童一級(jí)親屬進(jìn)行了角膜地形圖評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)13.7%兒童一級(jí)親屬至少有1眼KPI超過30%，21.9%兒童一級(jí)親屬至少有1眼KPI超過18.5%。Kriszt等[32]對(duì)圓錐角膜患者親屬進(jìn)行了裂隙燈及角膜地形圖檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)30.8%的圓錐角膜患者親屬有Fleischer環(huán)，14.5%的圓錐角膜患者親屬有突出的角膜神經(jīng)。圓錐角膜親屬地形圖參數(shù)與臨床體征的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，CCT與Fleischer環(huán)呈顯著負(fù)相關(guān)，其他地形圖參數(shù)與Fleischer環(huán)均存在顯著正相關(guān)。這些相關(guān)性結(jié)果提示圓錐角膜患者親屬角膜較薄且不對(duì)稱。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于圓錐角膜一級(jí)親屬的研究并不多，Li等[21]對(duì)48例圓錐角膜患者父母的角膜地形圖進(jìn)行評(píng)估后發(fā)現(xiàn)，角膜最薄點(diǎn)厚度、角膜后表面高度、總偏差值(overall deviation of nor mality，Do)、最大厚度進(jìn)展指數(shù)(maximum pachymetry progression indices, PPImax)和Ambrósio平均相關(guān)厚度指數(shù)(Ambrósio’s average relational thickness indices, ARTave)在圓錐角膜父母組與正常對(duì)照父母組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究認(rèn)為角膜地形圖檢查結(jié)果表明圓錐角膜親代擁有亞臨床期圓錐角膜的特征。

Levy等[30]發(fā)現(xiàn)在臨床上未受影響的圓錐角膜患者親屬中，J形(不對(duì)稱領(lǐng)結(jié)形)和Jinv形(J形的鏡像)比例過高。Kymionis等[31]分析了圓錐角膜家系中患者及正常親屬的角膜地形圖，發(fā)現(xiàn)在沒有圓錐角膜臨床體征的親屬中，53%的人至少有一眼存在不對(duì)稱領(lǐng)結(jié)伴無(wú)徑向傾斜軸的下方陡峭或下方陡峭這兩種異常模式的過度表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充了Levy等[30]的研究結(jié)果，支持圓錐角膜患者親屬中兩種異常模式的表達(dá)。Shneor等[9]發(fā)現(xiàn)圓錐角膜患者親屬與正常對(duì)照相比，對(duì)稱性領(lǐng)結(jié)形狀合并有徑向傾斜軸、非對(duì)稱領(lǐng)結(jié)形狀合并徑向傾斜軸、非對(duì)稱領(lǐng)結(jié)形狀合并角膜下方曲率陡峭、非對(duì)稱領(lǐng)結(jié)形狀合并不規(guī)則散光等模式的比例顯著增高。Karimian等[11]對(duì)45例圓錐角膜患者的150名一級(jí)親屬的地形圖進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)圓錐角膜患者親屬中最常見的角膜地形圖大多數(shù)為對(duì)稱型。這一發(fā)現(xiàn)與一般人群的報(bào)告相似。因?yàn)闆]有對(duì)照組，該研究并沒有對(duì)這種角膜地形圖模式的重要性做出進(jìn)一步的闡述。以上研究表明，圓錐角膜一級(jí)親屬人群中存在與圓錐角膜患者類似的角膜地形圖參數(shù)及地形圖模式的改變，這些改變提示圓錐角膜一級(jí)親屬可能是潛在的圓錐角膜患者。

1.3.2一級(jí)親屬生物力學(xué)改變研究表明圓錐角膜一級(jí)親屬人群的生物力學(xué)特點(diǎn)與正常人群存在差異。Kara等[33]使用眼反應(yīng)分析儀(ocular response analyzer, ORA)評(píng)估30例角膜地形圖正常的圓錐患者親屬的生物力學(xué)特點(diǎn)，得出圓錐角膜親屬的角膜遲滯性(corneal hysteresis, CH)、角膜阻力因子(corneal resistance factor, CRF)明顯比對(duì)照組低。Ionescu等[34]采用ORA評(píng)估了圓錐角膜患者一級(jí)親屬的生物力學(xué)特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)圓錐角膜親屬組中CH、CRF的平均值低于對(duì)照組，但高于圓錐角膜患者組。這說明了圓錐角膜患者一級(jí)親屬的角膜生物力學(xué)存在異常，提示圓錐角膜患者親屬存在圓錐角膜早期改變。但是來(lái)自法國(guó)的一項(xiàng)研究比較了圓錐角膜的一級(jí)親屬與正常人群的CH、CRF，并未發(fā)現(xiàn)兩組的生物力學(xué)特點(diǎn)有任何差異[15]。因此，圓錐角膜一級(jí)親屬中是否存在生物力學(xué)改變以及圓錐角膜的生物力學(xué)特點(diǎn)是否受遺傳因素影響并不能確定，需要進(jìn)一步的研究去論證。

2圓錐角膜一級(jí)親屬分子遺傳學(xué)研究

目前圓錐角膜的遺傳方式尚不明確，有研究發(fā)現(xiàn)圓錐角膜的遺傳方式是常染色體顯性遺傳，但是伴有外顯率降低及可變表現(xiàn)度[17,26-28,35-38]。另有其他研究認(rèn)為圓錐角膜是常染色體隱性遺傳[18]。而Kriszt等[7]對(duì)散發(fā)性圓錐角膜家系進(jìn)行的復(fù)雜分離分析表明，圓錐角膜是一種復(fù)雜的非孟德爾疾病。隨著人們對(duì)圓錐角膜認(rèn)識(shí)的加深以及疾病研究策略的轉(zhuǎn)變，圓錐角膜一級(jí)親屬相關(guān)分子遺傳學(xué)研究為了解圓錐角膜發(fā)生的遺傳機(jī)制提供了幫助。

2.1雙胞胎研究Hao等[39]通過對(duì)圓錐角膜雙胞胎家系的全外顯子組測(cè)序發(fā)現(xiàn)TUBA3D基因c.31 C>T突變是該家系的致病突變位點(diǎn)，進(jìn)一步通過功能預(yù)測(cè)和體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TUBA3D突變蛋白不穩(wěn)定，并可引起人角膜基質(zhì)細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)增高、氧化應(yīng)激水平增強(qiáng)。隨后通過多組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)WNT16、CD248、COL6A2、COL4A3和ADAMTS3等基因變異可能通過影響膠原蛋白及細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達(dá)從而導(dǎo)致圓錐角膜的發(fā)生[40]。Mishra等[41]對(duì)857對(duì)雙胞胎進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)PDGFRA基因附近的rs2114039位點(diǎn)與角膜曲率有顯著相關(guān)性。

2.2以家庭為基礎(chǔ)的研究患者一級(jí)親屬的親緣系數(shù)是1/2，研究該人群可以幫助確定圓錐角膜致病基因并進(jìn)一步了解遺傳因素在圓錐角膜發(fā)生中的重要作用。

Bisceglia等[42]對(duì)來(lái)自意大利南部的25個(gè)圓錐角膜家庭133名個(gè)體進(jìn)行全基因組連鎖分析，發(fā)現(xiàn)在染色體區(qū)域5q32-q33、5q21.2、14q11.2、15q2.32表現(xiàn)出最強(qiáng)的連鎖證據(jù)。Tyynismaa等[43]對(duì)20個(gè)芬蘭圓錐角膜家系進(jìn)行連鎖分析，結(jié)果表明圓錐角膜的致病基因位于16q22.3-q23.1染色體區(qū)域內(nèi)。Li等[44]對(duì)67個(gè)圓錐角膜同胞對(duì)家庭進(jìn)行了全基因組連鎖分析，在4、5、9、12和14號(hào)染色體上均發(fā)現(xiàn)與圓錐角膜連鎖的區(qū)域，進(jìn)一步通過一個(gè)白人四代家系把該病致病基因定位于5q14-21，這一區(qū)域與LOX基因所在的5q23.2比較接近，提示LOX基因可能與圓錐角膜的發(fā)生有關(guān)。Bykhovskaya等[45]通過對(duì)圓錐角膜家庭進(jìn)行GWAS進(jìn)一步證實(shí)，LOX基因第四內(nèi)含子區(qū)的rs10519694及rs2956540位點(diǎn)與圓錐角膜的發(fā)生有較強(qiáng)的相關(guān)性。但這些位點(diǎn)與圓錐角膜發(fā)生的相關(guān)性并未在后續(xù)的研究中得以驗(yàn)證，因此需要更進(jìn)一步探究。Tang等[46]通過全基因組連鎖分析把1個(gè)圓錐角膜家系的致病基因位點(diǎn)定位于5q14.3-q21.1區(qū)域，Li等[47]通過對(duì)40個(gè)白人圓錐角膜家庭進(jìn)行連鎖分析發(fā)現(xiàn)定位于該區(qū)域的鈣蛋白酶抑制蛋白基因(calpastatin，CAST)rs4434401位點(diǎn)與圓錐角膜的發(fā)生有關(guān)。

Tang等[48]在75個(gè)圓錐角膜家庭中未發(fā)現(xiàn)VSX1基因R166W突變，2個(gè)個(gè)體發(fā)現(xiàn)H244R雜合性突變；2個(gè)個(gè)體發(fā)現(xiàn)L159M雜合性突變。Saee-Rad等[49]通過26個(gè)伊朗圓錐角膜家系的測(cè)序研究發(fā)現(xiàn)VSX1上R166W和H244R兩個(gè)錯(cuò)義突變?cè)谟袌A錐角膜體征的家庭成員中共分離，但在沒有圓錐角膜體征的家庭成員中不存在此種情況，該研究結(jié)果表明R166W和H244R可能對(duì)圓錐角膜有致病影響。Chen等[38]通過對(duì)88個(gè)圓錐角膜家庭的測(cè)序研究發(fā)現(xiàn)了VSX1上的移碼突變c.758-765delTCAACTCC(p.L253Rfs*18)。一些研究認(rèn)為VSX1中其他的突變?nèi)鏲.715 G>C(G239R)、L268H、Q175H、D144E可能是外顯率不完全或低表達(dá)的致病突變，在圓錐角膜中存在致病作用[50-53]。但也有一些研究持不同的觀點(diǎn)。Aldave等[54]的研究在單個(gè)病例中發(fā)現(xiàn)了VSX1基因的錯(cuò)義變異p.(D144E)，隨后Liskova等[55]對(duì)該變異進(jìn)行了Meta分析后認(rèn)為VSX1基因的錯(cuò)義變異p.(D144E)與圓錐角膜的發(fā)生無(wú)關(guān)。另一項(xiàng)Meta分析也沒有發(fā)現(xiàn)VSX1基因與圓錐角膜相關(guān)的證據(jù)[56]。以上研究結(jié)果的不同可能是由于突變?cè)诓煌N族人群中的分布不同所造成的，需要進(jìn)一步探討。Li等[57]在41個(gè)白人圓錐角膜家庭中也證實(shí)了COL5A1基因rs1536482、rs7044529位點(diǎn)可能通過影響圓錐角膜患者的中央角膜厚度而參與該病的發(fā)生過程。Lin等[58]在一個(gè)南印度三代圓錐角膜家系的10個(gè)受影響的個(gè)體中發(fā)現(xiàn)COL5A1基因上IVS50-4 C>G剪接位點(diǎn)突變，提示該位點(diǎn)可能通過影響外顯子的剪接從而導(dǎo)致該病的發(fā)生。

Vincent等[59]在11個(gè)圓錐角膜家系中發(fā)現(xiàn)ZNF469雜合子頻率和致病性變化的頻率增加，提示ZNF469參與圓錐角膜的發(fā)生過程。然而，隨后的兩項(xiàng)在歐洲人群中進(jìn)行的病例對(duì)照研究表明該基因與圓錐角膜的發(fā)生無(wú)關(guān)[60-61]。另外，Davidson等[62]在11個(gè)圓錐角膜家系中也發(fā)現(xiàn)ZNF469基因上的罕見錯(cuò)義變異與這些家系圓錐角膜的發(fā)生無(wú)關(guān)。Gajecka等[63]通過對(duì)18個(gè)厄瓜多爾圓錐角膜家系多位點(diǎn)的連鎖分析及單倍型分析將圓錐角膜發(fā)生的致病基因位點(diǎn)定位于13q32，深入研究發(fā)現(xiàn)定位于該區(qū)域DOCK9(dedicator of cytokinesis 9)基因的c.2262 A>C突變可能是其中一家系圓錐角膜發(fā)生的突變基因位點(diǎn)[64]。然而Karolak等[65]的研究發(fā)現(xiàn)DOCK9基因c.2262 A>C突變引起的DOCK9蛋白生物學(xué)特性改變可能與圓錐角膜的發(fā)生過程無(wú)關(guān)。目前還需要進(jìn)一步的證據(jù)來(lái)證實(shí)DOCK9基因c.2262 A>C突變?cè)趫A錐角膜發(fā)生過程中作用。Udar等[66]在圓錐角膜家系156名未受影響的受試者中發(fā)現(xiàn)了SOD1基因第二內(nèi)含子區(qū)7bp的缺失，進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)該缺失可降低患者體內(nèi)SOD1的表達(dá)水平及活性，使得抵御氧化應(yīng)激的能力減弱，從而導(dǎo)致圓錐角膜的發(fā)生。但在其他的研究中并沒有發(fā)現(xiàn)SOD1與圓錐角膜的相關(guān)的證據(jù)[49-50,63]。Li等[67]在70個(gè)家庭的307名受試者研究中證實(shí)了rs4954218與圓錐角膜的相關(guān)性，表明位于RAB3GAP1基因附近的SNPrs4954218是圓錐角膜潛在的易感位點(diǎn)。但是Rong等[56]的Meta分析發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)與圓錐角膜的相關(guān)性較弱。因此，RAB3GAP1基因附近的SNPrs4954218與圓錐角膜發(fā)生之間的關(guān)系仍不清楚。Nowak等[68]在一個(gè)圓錐角膜家系的家庭成員中頻繁地觀察到中IL1RN基因c.214+242 C>T序列變異和SLC4A11基因c.2558+149_2558+203del54變異，表明這兩個(gè)基因可能與圓錐角膜家系的病因有關(guān)。Khaled等[69]在兩個(gè)圓錐角膜家系中發(fā)現(xiàn)了位于PPIP5K2基因磷酸酶結(jié)構(gòu)域的兩個(gè)新變異，以及PCSK1基因中一個(gè)潛在的功能性變異，通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PPIP5K2在正常角膜功能和圓錐角膜發(fā)病機(jī)制中有重要作用。

3小結(jié)

綜上所述，圓錐角膜具有重要的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，一級(jí)親屬是罹患圓錐角膜的高危人群。研究該人群的流行病學(xué)特點(diǎn)、地形圖異常改變及分子遺傳學(xué)改變可為探討該病發(fā)病機(jī)制的中遺傳作用提供一定的幫助。