孫忠磊 盧詩瑤 蘇鵬 抗樂

關(guān)鍵詞：生物活性肽抗衰抗氧化化妝品

01引言

從活性藥物成分到創(chuàng)新的納米材料，肽具有廣泛的功能和大量潛在的應(yīng)用，特別是化妝品行業(yè)近年來對使用肽作為功效成分的興趣日益濃厚。

近年來，天然和合成抗衰老肽已被體外，體內(nèi)和臨床領(lǐng)域廣泛研究?？顾ダ想?，如膠原蛋白肽，可影響皮膚的健康狀態(tài)，局部涂抹時具有顯著的皮膚保護(hù)作用。一些特征表明，生物活性肽可以通過提供特定的生理功能來改善皮膚健康。

最初，肽在化妝品上的應(yīng)用僅限于將其用作較大分子的載體，從而增強(qiáng)其滲透性。如銅三肽GHK-Cu（IUPAC名稱：銅（2S）-6-氨基-2-[[（2S）-2-（2-氮雜硝基丙烯基）氮氮基-3-（1H-咪唑-4-基）丙?；鵠氨基]己酸酯），是一種通過皮膚運(yùn)輸?shù)你~離子復(fù)合物。最近，對多種肽的生物學(xué)功能的深入了解使它們能夠作為一些細(xì)胞過程的調(diào)節(jié)劑使用，例如眾所周知的五肽KTTKS，可以作為細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）刺激劑。最近一些論文也對化妝品領(lǐng)域的生物活性肽進(jìn)行了分類和表征，它們可以以不同的方式發(fā)揮其生物學(xué)功能[1]。例如，肽的生物活性如酶抑制和抗氧化活性，可以應(yīng)用在化妝品中。

02人體皮膚概述

皮膚是人體最大的器官，覆蓋人體表面積約1～2平方米。它與觸覺相關(guān)，有助于體溫調(diào)節(jié)，并幫助免疫系統(tǒng)抵御外部環(huán)境的威脅。

皮膚主要由表皮和真皮兩層組成，位于皮下組織上方，在人體中起著至關(guān)重要的作用。皮下組織由結(jié)締組織，血管和脂肪細(xì)胞組成，一度被認(rèn)為是皮膚的一部分。皮膚最外層是表皮，代表著對外部環(huán)境的防水屏障。表皮可以進(jìn)一步分為從最淺層到更深層的五個組織，分別是角質(zhì)層、透明層、顆粒層、棘層和基底層。

表皮最豐富的細(xì)胞是角質(zhì)形成細(xì)胞，它們負(fù)責(zé)產(chǎn)生皮膚角蛋白，角蛋白是一種確保皮膚堅韌并保護(hù)皮膚免受微生物和皮膚外部損傷的蛋白質(zhì)。這些細(xì)胞在基底層中增殖并沿著皮膚層上升，改變它們的形狀和組成。表皮中另一種重要細(xì)胞是角質(zhì)細(xì)胞。它們存在于角質(zhì)層（以這些奇特的細(xì)胞命名）中，具有保護(hù)皮膚免受身體傷害的關(guān)鍵作用。這些細(xì)胞也被脂質(zhì)包圍，脂質(zhì)也有助于排斥水分，使皮膚成為親脂層，從而使親水性的外部物質(zhì)難以進(jìn)入[5]。

真皮位于表皮正下方，包括結(jié)締組織、毛囊、汗腺和成纖維細(xì)胞。這些細(xì)胞在ECM中產(chǎn)生和釋放膠原蛋白，從而促進(jìn)皮膚強(qiáng)度。與真皮ECM中的膠原蛋白組合在一起的，還有彈性蛋白，是一種有助于支持皮膚結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)。

03與化妝品應(yīng)用相關(guān)的生物活性肽

一些內(nèi)在（例如時間老化）和外在（例如環(huán)境污染和光老化）因素都會引起皮膚老化。在衰老過程中，皮膚的細(xì)胞增殖能力下降，導(dǎo)致細(xì)胞衰老，從而改變生物的合成活性，主要后果是皮膚有瑕疵、蒼白、干燥、質(zhì)地粗糙，以及隨著細(xì)紋的出現(xiàn)而逐漸失去彈性[6]。外在因素會引起皺紋、皮膚質(zhì)地粗糙、膚色黃褐色伴斑駁色素沉著以及皮膚彈性明顯喪失?？傮w而言，這些內(nèi)在和外在因素會導(dǎo)致真皮層的細(xì)胞外基質(zhì)（例如膠原蛋白、彈性蛋白、透明質(zhì)酸）過度流失，抗菌功能喪失，皮膚屏障功能喪失（例如防止水分過度流失），氧化和引發(fā)炎癥等[7]。可能會進(jìn)一步引發(fā)皮膚病，如皮炎、痤瘡、濕疹和牛皮癬。生物活性肽可以改善皮膚健康，包括抑制皮膚酶，抗氧化和抗衰等。

3.1具有抗衰老特性的生物活性肽

在皮膚老化期間，皮膚來源細(xì)胞（如膠原蛋白，彈性蛋白和透明質(zhì)酸）的生物合成活性會發(fā)生變化，并同時過量產(chǎn)生幾種被稱為衰老相關(guān)酶的皮膚酶（例如彈性蛋白酶，膠原酶，酪氨酸酶和透明質(zhì)酸酶），這些酶與皮膚蛋白質(zhì)基質(zhì)的降解有關(guān)[8]。在這種情況下，內(nèi)在衰老與外在衰老相結(jié)合發(fā)生，外在衰老是由外部因素（例如紫外線輻射、污染）驅(qū)動的生化過程，與身體的生物過程沒有直接關(guān)系，這些過程導(dǎo)致皮膚表面可見的衰老跡象[6]。

抗皮膚老化特性與彈性蛋白酶、膠原酶、酪氨酸酶、透明質(zhì)酸酶等關(guān)鍵生理酶的抑制有關(guān)。目前的文獻(xiàn)表明，多種來源的肽（例如蛇毒、酵母、皮蛙和蟾蜍）都具有抗衰老特性[9]，并受到專利保護(hù)。例如，源自蛇毒的五肽-3（GPRPA）可以減少皮膚皺紋和粗糙度[10]，從酵母提取物中分離出的六肽-肽11（FVAPFP）可增加皮膚緊致度[11]。以下是這些生物活性肽對與皮膚老化相關(guān)的主要酶的抑制特性的概述。

3.1.1.膠原酶抑制

膠原蛋白是人體皮膚的最豐富的蛋白質(zhì)，作為真皮的主要結(jié)構(gòu)成分，它負(fù)責(zé)賦予人體皮膚力量和支持，并負(fù)責(zé)恢復(fù)皮膚彈性和柔韌性。從結(jié)構(gòu)的角度來看，膠原分子是一個、兩個或三個不同多肽鏈的同源或異三聚體，稱為α鏈，并且包含至少一個三螺旋結(jié)構(gòu)域。在正常皮膚中，膠原蛋白反復(fù)產(chǎn)生和降解，以保持皮膚彈性和緊致度。然而，一般來說，膠原蛋白的減少是由基質(zhì)金屬蛋白酶和膠原酶的過度產(chǎn)生引起的[12]。

膠原蛋白肽可以增強(qiáng)膠原蛋白的產(chǎn)生并抑制降解膠原蛋白的酶，是有希望預(yù)防和修復(fù)皮膚衰老的功能成分。

3.1.2.透明質(zhì)酸酶抑制

透明質(zhì)酸是真皮細(xì)胞外基質(zhì)的生物聚合物成分，天然存在于人體的許多組織（例如滑液、眼睛、牙齦、骨骼組織、心臟瓣膜）中，與維持皮膚水分有關(guān)，可以增加粘度并降低細(xì)胞外液的滲透性。正常情況下，皮膚中產(chǎn)生的透明質(zhì)酸可以維持皮膚的濕度，透明質(zhì)酸的減少是由透明質(zhì)酸酶的過量生產(chǎn)引起的。目前，化妝品行業(yè)中會將透明質(zhì)酸產(chǎn)品應(yīng)用于局部，然而，透明質(zhì)酸的外源性應(yīng)用可引起炎癥反應(yīng)[13]。因此，抑制透明質(zhì)酸降解對于保護(hù)皮膚至關(guān)重要。

3.1.3.酪氨酸酶抑制

黑色素是影響膚色的主要色素，當(dāng)負(fù)責(zé)產(chǎn)生黑色素的酪氨酸酶過量產(chǎn)生時，它會導(dǎo)致皮膚色素過度沉著，導(dǎo)致皮膚顏色變深，例如面部、頸部和軀干上不規(guī)則的灰色斑塊以及皮膚上的淺棕色至深棕色斑點(diǎn)[14]。此外，導(dǎo)致皮膚色素沉著過度的其他因素包括自身免疫性疾病、暴露于紫外線輻射、激素變化、遺傳因素、激素治療或避孕藥及其他引起副作用反應(yīng)的藥物[15]。酪氨酸酶是一種在其活性位點(diǎn)中含有銅的酶，可以催化氧化反應(yīng)，因此，阻斷活性位點(diǎn)或螯合銅離子的生物活性化合物可用于抑制這種酶。

3.1.4.抑制彈性蛋白酶

彈性蛋白是一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，為結(jié)締組織（如主動脈、肺、軟骨、彈性韌帶和皮膚）提供彈性和彈性，其柔韌性大約是膠原蛋白的1000倍。彈性蛋白由血管平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞合成和分泌。這個過程通常在青春期后不久身體成熟時停止。膠原蛋白和彈性蛋白以保持皮膚彈性和緊致度。彈性蛋白酶過度產(chǎn)生會引起彈性蛋白纖維的減少，從而降低機(jī)械組織性能[12]。體外研究表明，生物活性肽對彈性蛋白酶，膠原酶，酪氨酸酶和透明質(zhì)酸酶均具有抑制特性，這表明這些肽可能有助于改善皮膚健康，避免皮膚蛋白質(zhì)基質(zhì)的降解，然而確切的機(jī)制仍有待闡明。

3.2.具有抗氧化活性的肽

在皮膚長期暴露于紫外線（UV）輻射或具有氧化反應(yīng)的外源生物化合物（例如溶劑、毒素）時，會發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生過量的活性氧（ROS），這與皮膚?。òㄆつw癌）的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。據(jù)報道，紫外線輻射在皮膚中產(chǎn)生的ROS，可以誘導(dǎo)膠原蛋白氧化和皮膚細(xì)胞氧化[16]。一些研究表明，UV誘導(dǎo)的ROS可以通過促進(jìn)人角質(zhì)形成細(xì)胞和真皮成纖維細(xì)胞中的MMP-1活化而導(dǎo)致皮膚光老化[16]。因此，具有抗氧化特性的生物活性肽可用于抑制皮膚中ROS過量產(chǎn)生，進(jìn)而抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)帶來的有害作用。

因此，使用具有抗氧化特性的生物活性肽可以抑制光老化過程中產(chǎn)生的ROS或由異源生物誘導(dǎo)的皮膚氧化應(yīng)激產(chǎn)生的ROS。此外，衰老的氧化應(yīng)激理論表明，年齡相關(guān)的功能喪失是由于ROS誘導(dǎo)的損傷積累引起的[17]。

3.3改善皮膚健康的多功能生物活性肽

多功能生物活性肽可能優(yōu)于單活性肽，因為它們可以同時觸發(fā)、調(diào)節(jié)或抑制多種生理途徑[18]。已有報道稱，生物活性肽可多方面防止皮膚老化，但保護(hù)作用背后的機(jī)制尚未完全闡明。這些機(jī)制可能與抑制衰老相關(guān)酶、抗菌活性、抗氧化活性、抗炎活性和保護(hù)皮膚屏障功能有關(guān)。Hou等人報道說，來自海洋魚類皮膚的膠原蛋白肽在紫外線誘導(dǎo)的光損傷模型中顯示出保護(hù)作用。作者發(fā)現(xiàn)，保護(hù)作用的潛在機(jī)制與增強(qiáng)免疫力，減少水分和脂質(zhì)損失，抗氧化活性，抑制糖胺聚糖增加，修復(fù)皮膚蛋白（例如內(nèi)源性膠原蛋白和彈性蛋白纖維）以及維持I型和III型膠原蛋白比例有關(guān)。

04開發(fā)基于生物活性肽的化妝品制劑的挑戰(zhàn)與機(jī)遇

化妝品的興起也引起了人們對開發(fā)生物活性肽相關(guān)的新一代產(chǎn)品的興趣。在研發(fā)生物活性肽期間，應(yīng)考慮并改進(jìn)前面描述的條件和技術(shù)，以便獲得具有高產(chǎn)量的肽含量，使其具有理想的生物活性譜，并且通常具有多功能性或強(qiáng)效活性。與化妝品制劑中的生物活性肽相關(guān)的另一個主要問題是在產(chǎn)品制造和儲存過程中保持其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和生物活性，因為它們的性質(zhì)可能受到pH，水活度，溫度和配方過程等不同變量的影響，包括在肽載體的配方，封裝，包裝，濃縮和活性化合物的輸送過程中與其他組分的相互作用。

例如，在以乳膏、凝膠或乳液形式局部應(yīng)用的化妝品產(chǎn)品中，要考慮的參數(shù)是產(chǎn)品生產(chǎn)過程中生物活性肽的穩(wěn)定性（例如對pH和溫度的敏感性），以確保最終產(chǎn)品的持續(xù)生物活性。此外，重要的是考慮選擇具有化學(xué)惰性或反應(yīng)性較低的載體，促進(jìn)肽在需要的時候釋放出來[19]。肽的一個重要挑戰(zhàn)是輸送到皮膚中，這就需要選擇低分子量的生物活性肽，因為高分子量肽對皮膚的滲透性較差。此外，一些生物活性肽具有疏水性，并且在高濃度下表現(xiàn)出較差的水溶性，因此配制含有多種肽的產(chǎn)品，需要低濃度添加，并找到合適的方法改善溶解度問題，同時賦予其相同水平的生物活性。

05總結(jié)意見和今后的方向

體外、體內(nèi)研究表明，生物活性肽表現(xiàn)出單一或多功能的生物特性，包括抗氧化和抗衰老活性，具有局部應(yīng)用的潛力。這些特性表明，生物活性肽可以改善皮膚健康狀態(tài)，但是背后的機(jī)制尚未完全闡明。我們需要進(jìn)一步證明肽的各類性質(zhì)，包括細(xì)胞實驗、消費(fèi)者測評等，以支持生物活性肽類的化妝品功效宣稱。天然來源或合成衍生的生物活性肽都可作為調(diào)理皮膚的功能性成分，這也是研發(fā)改善皮膚狀態(tài)的化妝品很好的機(jī)會。