陳詩蓉 馮慶媛 謝國勇

關鍵詞：黑色素；黃褐斑；老年斑；雀斑；炎癥后色素沉著

黑色素是決定皮膚顏色的主要成分[1]，由位于表皮基底層的黑素細胞生成，分為黑/棕色的真黑色素和紅/黃色的褐黑色素[2]。皮膚中黑色素積聚或分布紊亂會引起皮膚色素沉著，表皮的角質形成細胞中黑色素的積聚決定表皮色素沉著[3]，而嗜黑素細胞（吞噬黑色素的巨噬細胞）或真皮中黑素細胞中黑色素的存在是導致真皮色素沉著的原因[4]。常見的色素沉著類型主要有黃褐斑、老年斑、雀斑和炎癥后色素沉著[5]?，F對調節(jié)黑色素的生成、不同類型色素沉著的臨床特征、病理特征和治療手段進行介紹。

01黑色素的生成

黑色素是一種多聚物的統(tǒng)稱，基礎結構是一些共價交聯(lián)的吲哚環(huán)[6]，酪氨酸逐步氧化和環(huán)化得到中間產物吲哚類，中間產物再通過聚合產生黑色素。黑色素通過以下步驟調控皮膚顏色：在各信號的刺激下黑素細胞生成黑色素，成熟的黑素小體轉運至表皮、黑素小體隨角質層代謝出體外。下文旨在介紹調控黑色素的生成途徑和主要信號通路。

1.1黑色素的生成途徑

黑色素是一種生物色素，分為真黑素和褐黑素，生物合成途徑如圖1所示，其限速步驟是酪氨酸經過酪氨酸酶（TYR）氧化生成多巴（DOPA）和多巴醌（DQ），因此限速酶是酪氨酸酶[7]，除酪氨酸酶外，酪氨酸酶相關蛋白1（TRP-1）和多巴色素異構酶（DCT）在黑色素的生物合成中也扮演著重要的角色。

黑色素細胞是生成和包裝黑色素的特殊的樹突狀細胞，起源于神經嵴，位于皮膚表皮的基底層，每個黑色素細胞通常被36個角質形成細胞和1個朗格漢斯細胞包圍，這個集合構成了表皮黑素單元[3]。黑色素細胞中用于合成和沉積黑色素的唯一細胞器是黑素小體，分為真黑素小體和褐黑素小體，分別合成真黑色素和褐黑色素，黑素小體的成熟過程可分為4個階段，黑素小體的第Ⅰ、Ⅱ階段：前黑素小體蛋白參與黑素小體纖維的形成，并維持黑素小體內環(huán)境的平衡；黑素小體成熟的第Ⅲ、Ⅳ階段用于黑色素的合成和沉積[8]。黑素小體成熟后從核周區(qū)向黑素細胞樹突移動，這種移動受微管蛋白（動力蛋白）的控制，然后向角質形成細胞轉移，盡管促進這種轉移的確切機制目前尚不清楚，但有不同的說法：胞吞胞吐、質膜融合、膜囊轉移[9]，轉移至表皮的黑素小體隨著角質形成細胞的增殖向上移動，最終決定皮膚的顏色。

1.2調控黑色素生成的信號通路

黑色素生成首先是酪氨酸酶轉移至黑素小體并被激活，小眼畸形相關轉錄因子（MITF）是參與生成酪氨酸酶及其相關蛋白的下游信號，酪氨酸酶基因（TYR）中的M-框被MITF靶向，調節(jié)三種主要色素沉著酶的轉錄，使酪氨酸酶及相關蛋白上調。MITF轉錄因子的活性由多種上游信號通路調節(jié)：α-MSH/cAMP依賴的信號通路、Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路、MAPK信號通路、ET-1信號通路、SCF/KIT信號通路等[10]。除以上經典的信號通路調節(jié)MITF轉錄因子的活性進而調控酪氨酸酶等關鍵酶的活性外，有研究表明炎癥因子、活性氧也參與調控黑色素的生成[11]。

02色素沉著的類型

常見的色素沉著類型主要有黃褐斑、老年斑、雀斑和炎癥后色素沉著。它們都與黑色素生成增多與分布紊亂密不可分，有各自的特點。表1羅列了四種色素沉著類型的黑色素分布、臨床特征和病理特征。

2.1黃褐斑（Melasma）

黃褐斑是臨床常見的獲得性皮膚色素代謝障礙性疾病，多發(fā)于生育期女性，表現為面部對稱性的色斑[13]。黃褐斑的致病因素十分復雜，其發(fā)病機制目前尚未完全闡明，但據臨床和實驗室研究發(fā)現[15]，目前關于黃褐斑的發(fā)病機制有以下幾種：①UV照射。特定波長紫外線照射皮膚后，角質形成細胞、黑色素細胞和成纖維細胞等分泌的細胞因子、炎癥因子、ROS增加，激活黑色素生成的信號通路，使黑色素合成的關鍵酶：TYR、TRP-1和DCT等酶蛋白的合成增加，促進黑素細胞功能增強，從而色素合成量增加，最終形成黃褐斑[16]。②激素水平異常。雌激素通過與雌激素受體（ER）結合后變構成二聚體，通過cAMP通路調控TYR、TRP-1及DCT等黑素合成關鍵酶的生成。③遺傳易感性。據黃褐斑病因的全球性調查研究發(fā)現，深色皮膚（Ⅲ-Ⅵ型）較淺色皮膚（I-Ⅱ型）更容易受遺傳因素的影響，其中皮膚分型為I-Ⅱ型的患者中34%的有家族史，皮膚分型為Ⅲ-Ⅵ型的患者中57%的有家族史[19]。④氧化與抗氧化失衡。氧自由基過量可造成皮膚組織的脂質過氧化，產生的過氧化脂質降解產生的丙二醛（MDA）使蛋白質分子內和分子間發(fā)生交聯(lián)，形成色素。此外，過氧化脂質能夠增加酪氨酸活性，使黑色素增加，進而形成黃褐斑。

目前黃褐斑的治療手段包括局部治療、口服治療、程序治療和聯(lián)合治療[21]，具體治療藥物見表2。

2.2老年斑（SenileSpeckles，SS）

老年斑又稱老年性黑子（SenileLentigo），在醫(yī)學上又稱為脂溢性角化病（SeborrheicKeratosis，SK），通常在長期暴露于紫外線輻射后形成，好發(fā)部位在手部，面部[22]。目前關于老年斑的發(fā)病機制雖不明確，但有不少研究提出具有參考價值的觀點。

老年斑發(fā)病機制假說：①紫外線的長期照射[23]。臨床研究表明，老年斑發(fā)生在受紫外線長期照射的面部和手部，因此長期的紫外線照射可能是誘發(fā)老年斑的重要病因之一。紫外線照射可使表皮細胞產生單線態(tài)氧（1O2）、超氧陰離子（O2-）、羥基自由基（·OH）和過氧化物（RO2）等活性氧，它們不僅能使DNA的8-羥基鳥苷（8-OHdG）受損而引起遺傳變異[24]，而且它們能產生或加快表皮脂質過氧化，過氧化脂質降解產生的丙二醛（MDA）使蛋白質分子內和分子間發(fā)生交聯(lián)，形成色素[25]。②年齡因素。據臨床研究發(fā)現，老年斑的發(fā)病率隨著年齡的增加而增加[26]。隨著年齡的增長，新陳代謝、血液循環(huán)速度減慢，清除有害物質能力減弱，機體會形成促進衰老的物質脂褐素，這種不溶性的棕色脂褐素顆粒不斷沉積在皮膚表面形成老年斑[27]。③促黑素旁分泌因子增加。有研究報道各種促黑素旁分泌因子，如角化細胞生長因子（KGF/FGF7）、肝細胞生長因子（HGF）、干細胞因子（SCF/KIT）和內皮素1（ET-1）可能參與老年斑的發(fā)生[28]。另有研究提出可能有炎癥相關因素參與了老年斑色素沉著[31]。

目前臨床上對老年斑的治療方法和藥物與黃褐斑的治療相似，包括局部治療、口服治療、程序治療和聯(lián)合治療。

2.3炎癥后色素沉著

（Post-inflammatoryhyperpigmentation，PIH）

炎癥后色素沉著是皮膚炎癥后導致的獲得性色素沉著過度性疾病[33]，據流行病學調查發(fā)現，非洲、亞洲和南美血統(tǒng)的個體色素障礙的發(fā)病率較高，其中PIH是最常見的[34]。PIH發(fā)生于所有年齡段，男性和女性發(fā)病率相同[35]。但是目前有關PIH發(fā)病機制與治療手段的文獻報道較少。

關于PIH的發(fā)病機制的研究認為主要與炎癥相關：PIH是由內源性或外源性炎癥條件下黑色素的過度生產或異常釋放引起的[36]?；ㄉ南┧嵩谘趸深惗樗幔傲邢偎睾桶兹┮约把装Y反應期間釋放的細胞因子、活性氧和氮物種后，刺激黑素細胞增殖，增加黑素生成，特別是白三烯、前列腺素E2、組胺和血栓素B2在體外均被證明具有黑素細胞刺激特異性[37-39]。這些代謝物的上調使酪氨酸酶活性增加，導致黑色素合成增加，使表皮黑色素增加。同時炎癥后基底細胞層被破壞導致色素失禁，真皮淺層巨噬細胞增加，巨噬細胞吞噬真皮層上部的黑素成為嗜黑素細胞，這些噬黑素細胞在真皮淺層會持續(xù)存在一段時間[40]。

目前對PIH的治療方法與黃褐斑與老年斑的治療方法類似，現對PIH的治療方法總結如表3所示。

2.4雀斑（Ephelis）

雀斑是發(fā)生在日曬部位皮膚上的黃褐色斑點，為常染色體顯性遺傳，多在5歲時發(fā)病，隨著年齡的增長而增多，與日曬有關[41]。雀斑是由基因決定的，一些基因已經被證明對雀斑的形成很重要[42]，包括MC1R、IRF4、ASIP、TYR和BNC2，MC1R基因被證明是雀斑形成的主要因素，這些基因相關表型對紫外線更敏感。

雀斑的治療方法分為預防和治療，預防主要通過化學防曬和物理防曬防止紫外線的照射，目前對雀斑的治療方法主要采用程序療法如激光治療。

03祛斑美白化妝品與皮膚色素沉著

臨床上對色素沉著最常用的治療手段是局部治療，其中對苯二酚、皮質類固醇治療效果好，臨床上作為處方藥使用，但同時也有不良反應。祛斑美白化妝品可用于改善色素沉著，目前最常用的祛斑美白化妝品原料如表4所示[44]，其中曲酸、維生素C衍生物和維A酸類在臨床和化妝品上均有使用。

除此之外，天然植物由于安全，成分多樣，能夠從多途徑改善色素沉著，因此天然植物類原料在化妝品中的使用迅速增長，需求日益增加[45]。而從天然植物的多種成分中開發(fā)安全有效的祛斑美白化妝品原料是目前需要解決的問題。

04結語

色素沉著主要是由于黑色素的生成增加和分布紊亂造成的，目前最常見四種色素沉著是黃褐斑、老年斑、炎癥后色素沉著和雀斑，由于雀斑主要是由基因決定的，因此主要討論黃褐斑、老年斑、炎癥后色素沉著的臨床特征、病理特點和治療手段。

通過整理分析大量文獻發(fā)現，這三種色素沉著的致病因素復雜且尚不明確，其臨床表現和病理組織各有特點，但都與黑色素的生成增多、氧化應激、炎癥和代謝較慢有關。目前的治療手段一般從抑制黑色素生成和轉運出發(fā)，使用最多的藥物是酪氨酸酶抑制劑。而祛斑美白化妝品中除使用曲酸、煙酰胺和熊果苷等小分子物質外，天然植物由于安全有效，受到廣大消費者和研究人員的認可，化妝品開始注重天然植物中安全有效成分的開發(fā)，且由于色素沉著的復雜性，從多途徑改善色素沉著比單一途徑更有效。這啟示我們從多途徑開發(fā)天然植物中的活性成分是改善色素沉著的有效途徑。