劉莉 李娜 鄒國(guó)良 隋艷波 韓宇博

心房顫動(dòng)（房顫）是最常見的心律失常，可導(dǎo)致心臟死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2 倍，缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加5 倍。糖尿病和代謝綜合征與新發(fā)房顫和缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)，且累積的代謝負(fù)擔(dān)與發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)之間呈正相關(guān)[1-3]。胰島素抵抗是2 型糖尿病和代謝綜合征的共同特征，其作為代謝性疾病的早期狀態(tài)在房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)中有重要作用。

1 胰島素抵抗與房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

流行病學(xué)研究表明，在一般人群中胰島素抵抗與房顫風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著的聯(lián)系?？崭寡逡葝u素水平每升高18 mg/dL，房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加33%[4]。

Lee 等[5]以社區(qū)為基礎(chǔ)的大型追蹤研究得出關(guān)于基線胰島素抵抗的新見解。該研究包括沒有房顫和糖尿病的8 175 名成人（但有基線胰島素抵抗），在平均12.3 年的隨訪中，胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）≥1.4（研究人群中位數(shù)為1.4）較＜1.4的人群房顫發(fā)生率增加約60%。在調(diào)整了多種因素如高血壓、血管疾病、心力衰竭（心衰）等后，這種關(guān)聯(lián)仍然顯著。肥胖是房顫預(yù)測(cè)因子，通過增加周圍血管阻力和血壓，直接導(dǎo)致心肌重構(gòu)和纖維化，并增強(qiáng)全身炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激，進(jìn)而誘發(fā)心房重構(gòu)[6]。該研究顯示肥胖和腹部肥胖與房顫風(fēng)險(xiǎn)的增加并無獨(dú)立相關(guān)，使用HOMA-IR 評(píng)估的胰島素抵抗與房顫風(fēng)險(xiǎn)增加存在相關(guān)性；另外，基線胰島素抵抗的影響并沒有因?yàn)樾禄祀s因素（2 型糖尿?。┑募尤攵鴾p弱。

然而，在隨訪≤10 年的社區(qū)隊(duì)列中，胰島素抵抗與房顫發(fā)生之間并未顯示顯著相關(guān)性[7]。

2 胰島素抵抗與房顫預(yù)后

研究表明，控制危險(xiǎn)因素可降低導(dǎo)管消融后的房顫復(fù)發(fā)。胰島素抵抗可促進(jìn)左房電重構(gòu)，是肺靜脈隔離術(shù)（PVI）后房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；且胰島素抵抗患者較無胰島素抵抗患者左房傳導(dǎo)速度延遲[8]。1 項(xiàng)來自美國(guó)北曼哈頓的大型多種族無卒中隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗與非糖尿病患者首次缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)[9]。改善胰島素抵抗是否能降低房顫復(fù)發(fā)率以及卒中等發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，還需要更多的研究進(jìn)一步證實(shí)。

3 胰島素增敏劑對(duì)房顫的作用

噻唑烷二酮（TZD）作為胰島素增敏劑，能有效改善胰島素抵抗。研究發(fā)現(xiàn)，吡格列酮通過抑制單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP）-1 介導(dǎo)的炎性纖維化過程有效地降低房顫的發(fā)生率[10-11]。Gu 等[12]的前瞻性觀察性隊(duì)列研究表明，吡格列酮可維持導(dǎo)管消融后陣發(fā)性房顫患者的竇性心律，并降低消融后房顫復(fù)發(fā)率。由此推測(cè)，TZD 通過抗炎和抗氧化影響心房結(jié)構(gòu)和電重構(gòu)的過程，從而降低了新發(fā)房顫的發(fā)生率及導(dǎo)管消融后房顫復(fù)發(fā)率。

另外，線粒體在ATP 轉(zhuǎn)化過程中產(chǎn)生的活性氧（ROS）與胰島素抵抗的增加有關(guān)[13]，在胰島素抵抗小鼠中采用輔酶Q10 可通過降低ROS 水平來提高胰島素敏感性[14]，而輔酶Q10 作為心衰患者的輔助治療，可降低房顫的發(fā)生率[15]。因此，早期改善胰島素抵抗可能降低房顫及嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

4 胰島素抵抗導(dǎo)致房顫的機(jī)制

4.1 心房重構(gòu)

4.1.1 心房結(jié)構(gòu)重構(gòu) 心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和纖維化是房顫持續(xù)存在的重要機(jī)制，廣泛的左房纖維化可增加導(dǎo)管消融后的復(fù)發(fā)率[16]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β1是房顫相關(guān)結(jié)構(gòu)重構(gòu)的重要中介物[17]。胰島素抵抗直接影響大鼠心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中TGF-β1的表達(dá)，促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)異常，從而增加心房的異位活性，引起心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)以及房顫敏感性增加[18]。抑制鈣相關(guān)觸發(fā)活動(dòng)可能是治療胰島素抵抗導(dǎo)致房顫的潛在靶標(biāo)。另外，胰島素抵抗與肥胖密切相關(guān)，心外膜脂肪組織與心房重構(gòu)和纖維化的標(biāo)志物密切相關(guān)[19]。肥胖者心外膜脂肪組織增加，可能會(huì)導(dǎo)致心房傳導(dǎo)速度或傳導(dǎo)模式被破壞，促進(jìn)房顫發(fā)生[20]。

4.1.2 心房電重構(gòu) 有研究顯示，胰島素抵抗小鼠有易誘發(fā)和自發(fā)房顫的傾向[21]。胰島素抵抗促進(jìn)間質(zhì)纖維化增加，導(dǎo)致左心房的異質(zhì)性，不同的異質(zhì)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生低電壓區(qū)域，延長(zhǎng)心房激活時(shí)間，并加重心房傳導(dǎo)延遲，導(dǎo)致再傳回路，從而促進(jìn)房顫的延續(xù)[22]。Hijioka 等[8]也證實(shí)胰島素抵抗降低左房傳導(dǎo)速度，導(dǎo)致電重構(gòu)。在胰島素抵抗的早期階段，積極的干預(yù)措施可防止患者從糖尿病前期進(jìn)展到糖尿病，抑制或延遲心房電重構(gòu)的進(jìn)展。

4.1.3 心房自主神經(jīng)重構(gòu) 自主神經(jīng)病變對(duì)于房顫的發(fā)生和發(fā)展起重要作用。代謝綜合征患者的P 波離散度和最大持續(xù)時(shí)間與胰島素抵抗獨(dú)立相關(guān)[23]。作為2 型糖尿病的中心環(huán)節(jié),胰島素抵抗促使交感神經(jīng)活性增強(qiáng),兒茶酚胺分泌增多，影響心臟自主神經(jīng)活動(dòng),導(dǎo)致P 波持續(xù)時(shí)間和離散度明顯增加，P波持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)可以作為房顫復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)指標(biāo)[24-25]。胰島素抵抗誘導(dǎo)心房自主神經(jīng)病變可能也是誘發(fā)房顫的主要原因之一。

4.2 炎性反應(yīng)與氧化應(yīng)激

正常生理?xiàng)l件下，磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號(hào)通路在胰島素受體底物（IRS-1/2）激活作用下，促進(jìn)心肌細(xì)胞攝取葡萄糖。當(dāng)存在胰島素抵抗時(shí)，心肌組織雷帕霉素-S6 激酶1（MTor-S6K1）信號(hào)通路激活，降低IRS-1/2 的酪氨酸磷酸化，PI3K/Akt 損傷導(dǎo)致葡萄糖攝取減少，Ca2＋ATP 酶活性降低，細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度增加，致使心肌細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等多種損傷應(yīng)答[26]，直接導(dǎo)致心肌重構(gòu)和纖維化。

C 反應(yīng)蛋白（CRP）作為一種急性反應(yīng)蛋白，參與全身及局部的炎性反應(yīng)。多項(xiàng)研究證實(shí)，胰島素抵抗通過CRP和ROS增強(qiáng)心肌細(xì)胞的炎性反應(yīng)，導(dǎo)致心肌重構(gòu)[27]。促炎細(xì)胞因子還通過調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)胰島素抵抗。以上因素相互作用，不斷加劇，從而引起心房重構(gòu)，促進(jìn)房顫的發(fā)生。

4.3 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）對(duì)維持內(nèi)環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)定有重要作用。胰島素抵抗通過促進(jìn)血管緊張素原(AGT)、血管緊張素（Ang）Ⅱ及AngⅡ受體等的表達(dá)，激活RAAS；同時(shí)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）通過阻斷RAAS，消除AngⅡ?qū)σ葝u素信號(hào)傳導(dǎo)通路（PI3K/Akr）的抑制作用，改善胰島素抵抗，二者相互影響[28]。1 項(xiàng)來自丹麥的在回顧性研究指出，與β 受體阻滯劑和利尿劑相比，使用ACEI 或ARB 可以降低房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[29]。這表明除了控制血壓之外，控制RAAS 系統(tǒng)的激活與降低心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

5 小結(jié)

胰島素抵抗可能是房顫的危險(xiǎn)因素。胰島素抵抗導(dǎo)致心肌組織氧化應(yīng)激以及RAS 系統(tǒng)表達(dá)增高對(duì)于心房重構(gòu)有重要作用；房顫也可能導(dǎo)致代謝失衡加重胰島素抵抗。