張秋菊,周吉銀,蔣 輝
(1 空軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,陜西 西安 710032,719806407@qq.com;2 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院國家藥物臨床試驗機構(gòu),重慶 400037;3 福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院科教科,福建 漳州 363000)
干細胞是一類具有自我復(fù)制能力的多潛能細胞,具有增殖和分化的特性,干細胞作為“種子”細胞可參與細胞替代和組織再生,為許多重大疾病的有效治療提供新的思路和工具[1]。但技術(shù)的可能性越大、不確定性越大,隨之而來的倫理問題也越發(fā)引人深思。
為解決干細胞發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用的新興領(lǐng)域以及不斷呈現(xiàn)的倫理、社會和政策挑戰(zhàn),2021年5月國際干細胞研究學(xué)會(International Society for Stem Cell Research,ISSCR)更新2016年版《干細胞研究和臨床轉(zhuǎn)化指南》,2021年版《干細胞研究和臨床轉(zhuǎn)化指南》融入了該領(lǐng)域最新進展,包括基于干細胞的胚胎模型、人類胚胎研究、嵌合體、類器官和基因組編輯。為監(jiān)督給研究者和公眾帶來特殊的科學(xué)及倫理問題的研究提供了實用的建議,增強了研究者、臨床醫(yī)生和公眾的信心,使他們相信干細胞科學(xué)能夠以負責任的、合乎倫理的方式進行,并時刻維護公眾和患者的利益[2]。
干細胞臨床研究作為生命科學(xué)研究的前沿領(lǐng)域一直備受關(guān)注,研究活動也開展得如火如荼,造血干細胞和間充質(zhì)干細胞研究數(shù)量最多。全球干細胞臨床研究大多只完成Ⅰ期、Ⅱ期研究,目前已有14 款干細胞藥物上市[3]。全球超過 700 家公司正在開展干細胞及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)相關(guān)的研究[4],預(yù)計未來5~10年還會有多個治療疑難疾病的干細胞產(chǎn)品上市[5]。隨著可以用干細胞衍生干預(yù)治療的試驗和疾病數(shù)量的增加,對全面、獨立倫理審查的需求可能會成為一個更大的問題。如果監(jiān)管機構(gòu)要求對直接針對患者的臨床干預(yù)措施實施正式的倫理審查和監(jiān)管,倫理委員會需要審查的項目數(shù)量可能會急劇增加[6]。
隨著干細胞臨床研究巨大潛力的迸發(fā),亂象也時有發(fā)生,為了未來更好推動研究有序開展,我國出臺了相關(guān)法規(guī)、政策。2015年7月發(fā)布《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》[7],到目前為止,我國共有108家干細胞研究臨床備案機構(gòu),覆蓋26個省(市);共有87個干細胞臨床研究項目完成備案,涉及55家機構(gòu),覆蓋21個省。目前,醫(yī)療機構(gòu)開展的干細胞臨床研究是國家衛(wèi)生健康委員會和國家藥品監(jiān)督管理局協(xié)同共管[3]。
為全面貫徹落實《國務(wù)院辦公廳關(guān)于全面加強藥品監(jiān)管能力建設(shè)的實施意見》(國辦發(fā)〔2021〕16號)要求,國家藥品監(jiān)督管理局在全面總結(jié)中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計劃首批重點項目實施情況的基礎(chǔ)上,為規(guī)范我國細胞治療產(chǎn)品的研發(fā)和注冊申報,更好指導(dǎo)相關(guān)科研機構(gòu)和企業(yè)研發(fā)細胞治療產(chǎn)品,2021年6月28日確定并發(fā)布了第二批10個重點項目,包括干細胞和基因治療產(chǎn)品評價體系及方法研究。
干細胞技術(shù)是一把雙刃劍,一方面表現(xiàn)在它強大的潛力和未來的應(yīng)用前景;另一方面是它存在的風險,諸如不穩(wěn)定、致瘤性等。
盡管多能干細胞的應(yīng)用有可能達到治療疾病的目的,并具有誘人的細胞治療前景,但圍繞多能干細胞仍存在一些問題。諸如不能提供明確的作用機制或合理的理由,并且缺乏有效性、概念證明和安全性的臨床前證據(jù)的療法不應(yīng)該開展臨床研究。在臨床研究批準或登記之前,需要考慮免疫抑制的風險。在大多數(shù)情況下,干預(yù)包括異基因細胞,因此可能需要免疫抑制來防止排斥反應(yīng),或者在造血細胞移植的情況下,移植物中的免疫細胞攻擊宿主組織,如移植物抗宿主病。移植后的細胞在適當?shù)奈恢帽3终5纳L發(fā)育,在體內(nèi)發(fā)揮正常的功能是非常重要的。如果將分化細胞移植到體內(nèi),會導(dǎo)致細胞增殖失控 ,并在植入部位產(chǎn)生腫瘤。因此,必須嚴格評估任何基于干細胞產(chǎn)品的致瘤性風險,尤其是在培養(yǎng)、轉(zhuǎn)基因或多能干細胞的情況下進行廣泛操作。
干細胞臨床研究與治療是有區(qū)別的,當用于臨床治療時則可以按照醫(yī)療收費標準進行收費;但如果還是臨床研究階段就不應(yīng)該收取研究費用。目前干細胞療法應(yīng)用中最大的亂象是有的醫(yī)療機構(gòu)混淆研究與治療的界限。只有成熟、穩(wěn)定的干細胞治療性研究成果才能應(yīng)用于臨床,作為臨床治療方法服務(wù)于患者。
很多腫瘤患者目前在沒有有效治療藥物及方法的情況下處于弱勢地位,只要有一線生機患者就可能鋌而走險,這就給臨床的過度治療提供了可能。一些學(xué)者稱,如果沒有對新藥物、新療法的大膽嘗試如何推動醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展,如何取得疑難病癥治療的重大突破。那么究竟是技術(shù)創(chuàng)新還是過度治療,就應(yīng)該有一個評價標準,重要的標準就是安全、有效、經(jīng)濟。不安全、沒有療效、價格昂貴,患者健康權(quán)益受損,不滿意、投訴;醫(yī)師在這個過程中多少勞動和付出被肯定和理解,這些都是值得我們深思的。
由于干細胞技術(shù)的快速發(fā)展,相比之下有關(guān)技術(shù)監(jiān)管和引導(dǎo)的法律法規(guī)顯得滯后,包括在某些領(lǐng)域還存在一定的立法覆蓋面不全、執(zhí)法依據(jù)不夠、違法處罰追責不嚴等問題。我國目前已有干細胞管理的政策法規(guī),除造血干細胞移植被允許按限制類技術(shù)在臨床應(yīng)用之外,其他相應(yīng)臨床干細胞活動仍處于研究階段,均按臨床研究管理,需遵循《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》,但是部分不法分子唯利是圖,將處于研究階段、受益與風險尚未明確的干細胞技術(shù)用于謀利的情況時有發(fā)生?!渡婕叭说呐R床研究倫理委員會建設(shè)指南(2020版)》附則六“干細胞臨床研究倫理審查”,為干細胞臨床研究倫理審查的規(guī)范開展提供重要依據(jù)。但政策法規(guī)出臺后如何真正在臨床研究實踐中落實,需要研究者領(lǐng)悟政策精神,尊重受試者權(quán)益,落實醫(yī)學(xué)倫理規(guī)范,也需要客觀評估實施機構(gòu)的具體情況,充分防范風險。盡管法規(guī)中有明文規(guī)定處罰措施和法律責任,但在經(jīng)濟利益的引誘下,醫(yī)療機構(gòu)和研究者需要經(jīng)過嚴格倫理審查及行政管理部門監(jiān)管,才可能在具體研究中既保證研究項目順利開展,又保護好受試者的合法權(quán)益。
新興技術(shù)的出現(xiàn)和迅猛發(fā)展往往出人意料,衛(wèi)生行政和科技、教育等行政機關(guān)可能在干細胞臨床研究監(jiān)管上很難識別企業(yè)的市場化行為所導(dǎo)致的種種利弊與長期影響,也難以從研究機構(gòu)立場給予專業(yè)性的指導(dǎo)建議。盡管行政主管部門可以就某些專業(yè)問題抽調(diào)專家或組建專家組,但在發(fā)展初期可能會由于項目少、相關(guān)經(jīng)驗少,難以作出全面評估和及時判斷。而且,有的基層干部還存在官僚主義和形式主義思維,企圖以行政化思維替代專業(yè)化管理。這也是不同地區(qū)行政監(jiān)管中不可回避的問題。在干細胞臨床研究機構(gòu)散、項目少的發(fā)展階段,行政主管部門可能存在干細胞技術(shù)有關(guān)專業(yè)人士較少、相關(guān)經(jīng)驗不足的難題,應(yīng)考慮充分依托專業(yè)協(xié)會及有關(guān)專家的力量,委托組建干細胞臨床研究學(xué)術(shù)委員會和倫理委員會進行科學(xué)性和倫理審查,應(yīng)遵循在得到科學(xué)性論證后再在研究機構(gòu)完成倫理審查、項目實施充分評估和控制風險、遵循受試者知情同意等原則。
當前很多干細胞臨床研究的問題集中體現(xiàn)在研究者普遍缺乏對研究科學(xué)性和倫理規(guī)范性的認識。比如開展臨床研究的依據(jù)不足,在沒有臨床前療效、安全的確鑿證據(jù)或明確的科學(xué)依據(jù),在臨床研究前沒有獲得明確循證證據(jù)甚至有時在沒有足夠的科學(xué)依據(jù)來支持的情況下,有的研究者希望迅速將一些干細胞衍生的干預(yù)措施轉(zhuǎn)移到臨床,包括越來越多的直接面向患者的、未經(jīng)完全測試的,甚至未經(jīng)測試的“細胞療法”。部分研究者在風險獲益比不確定時還試圖開展研究,在已經(jīng)有比較理想的療法或手段時還試圖冒險采取存在安全風險的干細胞新技術(shù)。在知情同意書中對受試者承擔的風險故意隱瞞或告知不充分,缺乏發(fā)生風險時的補救措施及辦法等。
國家每年投入大量資金用于干細胞臨床研究,公正的分配才能更好地推進研究順利開展。當前經(jīng)費和精力投入應(yīng)該集中在臨床迫切需要解決的、多數(shù)人群需要的項目上,避免對一些受眾面小、獲益不明顯的項目投入過多。2016年國際干細胞研究學(xué)會(ISSCR)指南,鼓勵干細胞藥物開發(fā)商在新產(chǎn)品定價中追求社會公正和公平,醫(yī)療保健系統(tǒng)和醫(yī)療費用不應(yīng)阻止患者因威脅生命或嚴重衰弱的醫(yī)療條件而獲得干細胞干預(yù)。鼓勵開發(fā)商參與旨在評估比較有效性的研究,這也是一些國家法律規(guī)定的。
《涉及人的臨床研究倫理委員會建設(shè)指南(2020版)》附則六規(guī)定“國家批準的干細胞研究備案機構(gòu)必須建立專門的干細胞研究學(xué)術(shù)委員會和干細胞研究倫理委員會”。在已獲得備案的醫(yī)療機構(gòu)中,往往是在診療服務(wù)的基礎(chǔ)之上根據(jù)規(guī)范要求搭建專項研究平臺。但一些醫(yī)療機構(gòu)自身能力有限與相應(yīng)研究企業(yè)合作,研究成果的歸屬又與第三方企業(yè)有著聯(lián)系。研究設(shè)計的科學(xué)依據(jù)、實施的可行性、預(yù)期成果和風險評估、知識產(chǎn)權(quán)的歸屬等,醫(yī)療機構(gòu)欠缺這方面的經(jīng)驗和專業(yè)人士,研究平臺建設(shè)的系統(tǒng)性和服務(wù)性以及成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用目前尚不盡人意。與此同時,在受試者保護體系的建設(shè)方面也存在著諸多不足,機構(gòu)倫理委員會往往難以獨立運作并切實保護受試者權(quán)益,在機構(gòu)的利益訴求和發(fā)展導(dǎo)向下,很多機構(gòu)倫理委員會是對機構(gòu)的意愿負責,而并不是真正站到受試者這一方。加之,國內(nèi)也沒有受試者權(quán)益保護組織,缺少社會監(jiān)督的機制,一旦發(fā)生受試者權(quán)益受損的事件,只能寄希望于政府監(jiān)管部門或法律訴訟給予最終的解決。此外,研究者和審查者前期參與該類項目較少、經(jīng)驗不足時,研究者有疑問、倫理委員會專家很難給出良好的、可行的咨詢意見和建議。現(xiàn)實的尷尬境遇使研究平臺建設(shè)力量不足,影響工作如期開展、制約干細胞臨床研究的推進。
參與干細胞臨床研究審查的成員須包括有能力評估干細胞臨床前研究的專家;參加審查的成員中應(yīng)包含有能力評估臨床研究設(shè)計的專家,包括統(tǒng)計學(xué)分析專家和與疾病相關(guān)的特殊問題的臨床專家;參加審查的委員應(yīng)當至少包含一名從事過干細胞相關(guān)基礎(chǔ)、產(chǎn)品研發(fā)或臨床研究三年以上經(jīng)歷的研究人員。但在臨床研究中,很少有醫(yī)療機構(gòu)能達到這樣的要求。現(xiàn)實的情況是很多委員缺乏干細胞相關(guān)專業(yè)背景,在具體項目審查中審查效率不高,表現(xiàn)在委員很難在提問和討論中聚焦問題,也往往不能給出中肯的審查意見或提供建議與咨詢,更無從發(fā)現(xiàn)研究方案設(shè)計的不足與對受試者的潛在傷害,進而削弱倫理委員會對干細胞臨床研究的咨詢、指導(dǎo)和監(jiān)督作用。更多的是依托現(xiàn)有倫理審查機構(gòu)實施干細胞研究倫理審查。根據(jù)目前我國干細胞臨床研究審查現(xiàn)狀及問題,比較有效的推進辦法是一方面積極組織培訓(xùn),加強機構(gòu)倫理委員會審查能力;另一方面探索建立委托審查機制,這不僅有利于節(jié)約資源也有利于當前情況下加快審查進程、提高審查效率。未來還需要進一步深入探索。
干細胞臨床研究的開展,要建立在科學(xué)家對干細胞技術(shù)的正確認識以及干細胞臨床研究方案的科學(xué)設(shè)計,而倫理審查是推進這項工作的重要監(jiān)督保障。我們要深刻認識當前研究中存在的問題,并有著積極查找問題、解決疏漏的態(tài)度和作為。研究者要有風險意識,領(lǐng)會研究有風險、科學(xué)有禁忌。