申夢丹，賀娟娟，高明霞，梁蘭蘭，胡俊平

近年生殖相關(guān)疾病發(fā)病率越來越高，炎癥在疾病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。飲食是慢性炎癥的重要調(diào)節(jié)因素，其促炎或抗炎特性可能影響機體炎癥狀態(tài)。膳食炎癥指數(shù)（dietary inflammation index，DII）是一種新的臨床膳食評估工具，用于評估個人膳食整體的炎癥潛力[1]。目前，國內(nèi)關(guān)于DII與生殖相關(guān)疾病的研究較少，本文綜述國內(nèi)外DII與生殖相關(guān)疾病的研究現(xiàn)狀，主要包括不孕不育相關(guān)疾病和生殖系統(tǒng)腫瘤，以期通過飲食指導(dǎo)為患者的身體健康提供幫助。

1 DII的提出與應(yīng)用

為了促進飲食對人類炎癥效應(yīng)的研究，2009年哥倫比亞南卡羅來納州大學(xué)Cavicchia等[2]首次提出并驗證了DII，DII基于1950—2007年發(fā)表的所有評估特定食物和成分在特定炎癥標志物上作用的同行評審的英文文獻衍生而來，將個體的飲食分類為從最大抗炎到最大促炎的連續(xù)體，進而評估個人飲食的炎癥潛力。2014年Shivappa等[3]進一步明確了該指標的評估，重新審查了2007—2010年發(fā)表的同行評審文獻，并改進評分系統(tǒng)，將個人飲食的攝入量及其炎癥潛力與全球規(guī)范聯(lián)系起來，奠定了DII在疾病研究中的應(yīng)用基礎(chǔ)。白細胞介素4（interleukin-4，IL-4）、IL-10、IL-6、IL-1β、腫 瘤 壞 死 因 子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）是評價機體炎癥狀態(tài)的6種反應(yīng)指標。若一種食物能提高IL-6、IL-1β、TNF-α和CRP水平或降低IL-4和IL-10水平，則記為“+1”，為促炎作用；相反，則賦予“－1”，為抗炎作用；若炎癥標志物無任何明顯變化，則賦予“0”，為無促炎/抗炎作用。DII評分指標包含45種膳食成分，其中咖啡因、乙醇、β-胡蘿卜素、n-3脂肪酸、n-6脂肪酸、丁香油酚、大蒜、姜、洋蔥、纖維、番茄紅素、葉酸、硒、鎂、姜黃、單/多不飽和脂肪酸、黃烷-3-醇、煙酸、黃素、黃烷醇、黃素酶、核黃素、花青素、異黃素、硫胺素、麝香草、維生素A、維生素B6、維生素C、維生素D、維生素E、胡椒、迷迭香、鋅、綠茶和黑茶這36種成分具有抗炎作用，維生素B12、糖、膽固醇、能量、總脂肪、鐵、轉(zhuǎn)換脂肪、蛋白、飽和脂肪這9種成分具有促炎作用。DII評分計算涉及到個人膳食數(shù)據(jù)的標準化，即Z評分。公式如下：Z=（該成分攝入量－該成分全球每日平均攝入量）/該成分全球每日平均攝入量標準差，將Z值轉(zhuǎn)換為百分數(shù)，將每個百分數(shù)評分加倍，然后減去“1”，再乘以該成分的特異性總炎癥評分，即得到食物最終DII評分。累加每種食物最終DII評分即可得到個人整體膳食DII評分[4]。DII總評分越高，飲食促炎作用越強，反之則抗炎作用越強。目前，DII已廣泛應(yīng)用于多種慢性病的流行病學(xué)研究，如腫瘤、心血管疾病、代謝綜合征、糖尿病、睡眠障礙、類風濕關(guān)節(jié)炎、心理障礙及不孕不育等。其中一項針對DII和人類健康的薈萃分析顯示，DII與乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌之間存在關(guān)聯(lián)[5]，提示DII可作為一個腫瘤營養(yǎng)科學(xué)評估指標，為癌癥的防治提供新的思路。

2 DII相關(guān)作用機制

DII與多種疾病的發(fā)病風險有關(guān)。其臨床作用機制主要存在兩種解釋。一方面，膳食與炎癥反應(yīng)緊密相關(guān)，DII評分越高，表示膳食促炎能力越強。促炎飲食可以刺激中性粒細胞/淋巴細胞比值升高、炎性細胞因子和氧化應(yīng)激增加，使機體處于全身炎癥狀態(tài)[6]。慢性炎癥狀態(tài)與DNA氧化性損傷有關(guān)，這可能導(dǎo)致腫瘤關(guān)鍵抑癌基因和癌基因突變，促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，也可為其他潛在致癌機制提供有利的炎性條件[7]。另一方面，膳食的炎癥作用可能與某些腸道微生物有關(guān)。研究顯示，與消耗更多抗炎飲食的受試者相比，消耗更多促炎飲食受試者的腸道中某些特定微生物數(shù)量更豐富[8]；同時，抗炎飲食能夠通過腸道菌群的間接作用減少體內(nèi)脂肪聚集[9]，這表明微生物可能參與了膳食發(fā)揮炎癥作用的過程。因此，膳食通過多種途徑直接或間接作用于機體，干擾機體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，從而影響健康。

3 DII與女性不孕

3.1 DII與慢性子宮內(nèi)膜炎子宮內(nèi)膜炎是一種持續(xù)存在的子宮內(nèi)膜炎癥，大多數(shù)患者無明顯體征，少部分患者可有下腹部不適感或白帶增多等癥狀。目前國內(nèi)外尚缺乏DII與子宮內(nèi)膜炎關(guān)系的相關(guān)研究，但存在營養(yǎng)素和子宮內(nèi)膜炎關(guān)系的相關(guān)研究。例如，硒具有抗炎效果[3]。研究顯示，膳食硒的攝入量可顯著影響子宮組織中的硒含量，硒缺乏可增加TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性因子的表達，促使小鼠發(fā)生子宮內(nèi)膜炎，而適當補充硒可改善子宮的免疫狀態(tài)，減少炎癥反應(yīng)[10]。因此，長期不合理的膳食可引起子宮內(nèi)膜炎，飲食調(diào)節(jié)可有助于緩解子宮內(nèi)膜炎癥。

3.2 DII與多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）PCOS是女性常見的生殖內(nèi)分泌代謝性疾病，其屬于一種慢性炎癥性病癥，可引起不孕。Wang等[11]研究指出，DII評分與PCOS發(fā)病風險呈正相關(guān)，高DII評分人群的PCOS發(fā)病風險是低DII評 分 人 群 的1.141倍（OR=1.141，95%CI：1.050～1.240），并且肉-蛋飲食和貝類-蝦-乳制品飲食與PCOS的高發(fā)病率相關(guān)，而地中海飲食則為疾病的保護因素。國外也有研究指出，與DII最低四分位數(shù)的參與者相比，最高四分位數(shù)的參與者PCOS發(fā)病風險可 增 加75%（OR=1.75，95%CI：0.95～3.22），其 中PCOS患者攝入碳水化合物、膽固醇等促炎成分較高，而纖維、多不飽和脂肪酸等抗炎成分較少[12]。以上研究均表明PCOS患者存在異常的飲食模式，以攝入促炎成分為主，而缺少抗炎成分的攝入，DII評分越高，PCOS的發(fā)病風險越大。

膳食的炎癥作用可通過不同途徑促進PCOS的發(fā)生、發(fā)展。研究顯示，膳食影響下丘腦炎癥可能是PCOS發(fā)病的臨床機制之一[13]。在高脂飲食狀態(tài)下，炎癥相關(guān)通路被激活，釋放IL-6、IL-1β和TNF-α等促炎因子，導(dǎo)致小膠質(zhì)細胞擴張和下丘腦炎癥，后者可導(dǎo)致暴飲暴食、體質(zhì)量增加、胰島素抵抗，進而增加炎癥反應(yīng)，同時促性腺激素釋放激素神經(jīng)元是位于下丘腦區(qū)域調(diào)節(jié)生殖功能的整合器，也可受到炎癥影響，從而共同導(dǎo)致PCOS。此外，氧化應(yīng)激在PCOS的發(fā)病中也發(fā)揮關(guān)鍵作用[14]。PCOS患者攝入的高血糖指數(shù)碳水化合物更多，這可刺激體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，進而加重PCOS[15]。但能否通過飲食干預(yù)減輕下丘腦炎癥、降低機體的氧化應(yīng)激水平，從而預(yù)防或緩解PCOS，仍需進一步研究驗證。

3.3 DII與子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）EMs是指子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮腔以外的部位，主要表現(xiàn)為痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛和不孕等癥狀，不孕人群中EMs發(fā)病率可達50%[16]。研究顯示，DII＞0.86的女性患EMs的可能性是DII≤0.86者的4.14倍（OR=4.14，95%CI=1.50～11.4），且DII評分較高的女性更有可能出現(xiàn)性交困難[17]。EMs的發(fā)病風險與膳食的炎癥作用有關(guān)，促炎飲食可使炎性細胞因子如IL-6和TNF-α的產(chǎn)生增加。研究顯示，IL-6和TNF-α能促進子宮內(nèi)膜細胞的增殖和黏附，也可活化與細胞增殖相關(guān)的Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子（signal transducers and activator of transcription，STAT）信號通路，從而導(dǎo)致異位子宮內(nèi)膜的持續(xù)增殖[18]。此外，EMs患者攝入葉酸、鎂、維生素D、鋅等具有抗炎作用的飲食也較少，進而增加了EMs的發(fā)病風險[17]，因此，調(diào)整飲食中抗炎成分含量可能對EMs有著積極影響。

4 DII與男性不育

弱精子癥是男性不育的常見原因之一，常表現(xiàn)為精子活力低下或缺失。炎癥在弱精子癥中也起到重要作用。Adoamnei等[19]研究顯示，DII評分與進行性精子活力和總精子活力呈正相關(guān)；促炎飲食可增加年輕男性的精子活力，但對精子數(shù)量、形態(tài)無影響。長期攝入促炎飲食的男性也可能有更高的睪酮缺乏風險[20]。同時，大量研究指出西方飲食（如紅肉和加工肉類、糖、炸薯條、快餐和高脂肪乳制品等）屬于促炎飲食，堅持西方飲食模式可能增加弱精子癥發(fā)生風險[21]。然而，國內(nèi)相關(guān)研究顯示，DII評分與弱精子癥之間不存在相關(guān)性[22]。低精子活力和睪酮水平均與男性生殖功能障礙密切相關(guān)，國內(nèi)外關(guān)于DII與弱精子癥關(guān)系的觀點不一致，這可能是由于研究樣本量、地域、飲食習(xí)慣等差異的影響，未來還需要進行多中心、前瞻性研究探討兩者的相關(guān)性及臨床作用機制。

5 DII與生殖系統(tǒng)腫瘤

宮頸癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌是婦科常見的三大癌癥。據(jù)統(tǒng)計，2020年全球?qū)m頸癌和卵巢癌新發(fā)病例分別為60.4萬和31.4萬，占女性癌癥新發(fā)病例的6.5%和3.4%[23]。宮頸癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌與DII有關(guān)，相關(guān)研究多以橫斷面研究為主。

宮頸癌主要是由高危型人乳頭瘤病毒持續(xù)感染引起的宮頸部位惡性腫瘤，環(huán)境和生活方式等輔助因素可能會影響其進展。研究顯示，韓國女性DII與宮頸癌的發(fā)病風險有關(guān)，較高DII評分的飲食可導(dǎo)致高級別宮頸病變的發(fā)生風險增加，產(chǎn)生癌變[24]，與意大利Maugeri等[25]研究結(jié)果一致，而國內(nèi)目前尚無此類相關(guān)研究。其機制包括：一方面可能是飲食的促炎作用刺激了與癌癥相關(guān)的氧化應(yīng)激的增加；另一方面可能是飲食導(dǎo)致與宮頸癌發(fā)生風險相關(guān)的反轉(zhuǎn)錄因子異常DNA甲基化，進而促進了宮頸癌的發(fā)生[25]。除宮頸癌外，Liu等[26]薈萃分析顯示，婦科癌癥尤其是卵巢癌（RR=1.42，95%CI：1.21～1.65）和子宮內(nèi)膜癌（RR=1.49，95%CI：1.09～2.03）的發(fā)生風險與較高DII評分顯著相關(guān)。已有較多西方國家研究了飲食的炎癥特性與卵巢癌風險的關(guān)系。針對國外研究的Meta分析顯示，較高的DII評分飲食可使個體卵巢癌患病風險增加42%（OR=1.42，95%CI：1.19～1.65）[27]。國內(nèi)也有相關(guān)研究指出，廣州女性群體中，膳食的炎癥潛能與卵巢癌發(fā)生風險呈正相關(guān)[28]?？梢?，飲食因素在卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展中不容忽視，改變飲食結(jié)構(gòu)如攝入較少的炎性食物可能有助于預(yù)防卵巢癌。同樣，DII也與子宮內(nèi)膜癌關(guān)系密切。Ricceri等[29]研究顯示，低DII評分與較低的子宮內(nèi)膜癌發(fā)生風險有關(guān)（aOR=3.28，95%CI：1.30～8.26）。而另有研究顯示，疾病確診前飲食的炎癥潛能與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風險或生存率無關(guān)[30]。李雪穎等[31]Meta分析顯示，DII評分與子宮內(nèi)膜癌的風險呈正相關(guān)（OR=1.16，95%CI：0.95～1.41），但該研究納入的研究較少，其結(jié)論的可靠性還需要進一步驗證。因此，關(guān)于DII與子宮內(nèi)膜癌之間的關(guān)系還需更多研究數(shù)據(jù)確定。綜上，高DII膳食與多種生殖系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，可為腫瘤營養(yǎng)輔助治療提供有力指導(dǎo)。

6 DII的相關(guān)飲食指導(dǎo)

飲食干預(yù)在疾病的預(yù)防和治療過程中并非起決定性作用，然而大量研究顯示飲食中某些特定組分對機體可能具有保護特性，如魚和橄欖油中的多不飽和脂肪酸與更佳的精子質(zhì)量和形態(tài)有關(guān)[32]。飲食中某些促炎成分可增加患病風險，抗炎成分則有助于延緩疾病進展。因此，選擇合適的抗炎飲食方案是至關(guān)重要的。已證實地中海飲食（富含蔬菜、水果、全谷物、豆類、堅果和橄欖油的飲食，且紅肉含量低）是一種抗炎飲食模式，其能夠改善不孕癥患者尤其是PCOS患者的生育力[33]。因此，建議PCOS患者選擇地中海飲食模式，多攝入葡萄和香蕉等水果，多吃粗糧和蔬菜等抗炎食物，少食肥肉、蛋糕等促炎食物。對地中海飲食的高度依從性也能夠降低60%的宮頸癌發(fā)生風險和49%的子宮內(nèi)膜癌發(fā)生風險[34]。同時2022年美國癌癥協(xié)會關(guān)于預(yù)防癌癥的飲食指南中也建議食用各種深顏色水果和蔬菜，限制或禁食的食物為紅肉、加工肉類、高度加工食品、含糖飲料和精制谷物產(chǎn)品，并且最好限制飲酒[35]。而其中脂肪、糖、富含能量的成分多為促炎作用，因此，建議生殖系統(tǒng)腫瘤患者選擇攝入較多的水果和深色蔬菜等抗炎食物，減少高糖、高脂、高熱量的促炎食物，并堅持健康的飲食習(xí)慣。綜上，飲食中增加抗炎成分、減少促炎成分的攝入，合理膳食，可有助于延緩疾病的發(fā)生和進展。

7 結(jié)語

綜上所述，DII作為一種新的膳食評價工具，可以評估飲食的炎癥潛力。現(xiàn)有研究表明，較高的DII評分與子宮內(nèi)膜炎、PCOS、EMs、弱精子癥、宮頸癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌等疾病的發(fā)生風險增加有關(guān)，為抗炎膳食有助于延緩生殖相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展提供了初步的科學(xué)依據(jù)。然而，迄今為止已發(fā)表的DII與生殖相關(guān)疾病關(guān)系的研究大多為觀察性研究，并不能直接做因果關(guān)系推論，且我國關(guān)于DII的研究也較少。因此，未來還需更多干預(yù)性或隊列研究探討DII的臨床意義及作用機制，以期為相關(guān)患者及亞健康人群提供更加有益的飲食指導(dǎo)。