周晉萌,楊繼紅,嚴(yán)秋霞

1.北京醫(yī)院,a 老年醫(yī)學(xué)科,b 腎內(nèi)科 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院,北京 100730;2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院;3.北京大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院

前列腺癌嚴(yán)重威脅著老年男性的身體健康。代謝綜合征與前列腺癌密切相關(guān)，但是兩者之間的確切關(guān)系及相關(guān)的機(jī)制還未完全闡明。同時(shí)，前列腺癌患者合并代謝綜合征也越來越多，對(duì)前列腺癌與代謝綜合征關(guān)系的研究也愈加重要?；诖?，本文將從以下方面對(duì)兩者關(guān)系進(jìn)行簡(jiǎn)述。

1 前列腺癌(PCa)與代謝綜合征

1.1 前列腺癌 PCa是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一,也是全球老年男性癌癥死亡的第六大原因[1]。研究表明,亞洲國(guó)家人群的前列腺癌發(fā)病率比西方國(guó)家人群低10～15倍,原因可能是因?yàn)槲鞣絿?guó)家的飲食結(jié)構(gòu)(脂肪和肉類攝入過多)以及久坐的生活方式等[2]。另外,高齡是影響前列腺癌發(fā)生的重要因素,約99%的前列腺癌發(fā)生在50歲以后。我國(guó)隨著飲食結(jié)構(gòu)的改變以及人口老齡化速度的加快,老年前列腺癌的發(fā)病率呈逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)。根據(jù)我國(guó)腫瘤登記年報(bào)結(jié)果顯示,我國(guó)60歲以下前列腺癌的發(fā)病率是6.55/10萬(wàn),而60歲以上前列腺癌的發(fā)病率是819.05/10萬(wàn)。研究表明,由于≥60歲的老年前列腺癌臨床癥狀不典型,導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)較晚,所以發(fā)現(xiàn)時(shí)臨床分期相對(duì)較晚,提示早篩查和早發(fā)現(xiàn)對(duì)老年前列腺癌的防治具有重要意義。此外,老年患者由于常伴有高血壓病、糖尿病、高血脂癥等多種基礎(chǔ)疾病,前列腺癌的發(fā)生發(fā)展會(huì)對(duì)老年患者的身體健康造成嚴(yán)重的影響,且在治療決策方面也與其他患者存在一些區(qū)別,因此在制定老年患者的治療方案時(shí),應(yīng)權(quán)衡利弊,選擇相對(duì)獲益最大的治療方案[3-4]。

1.2 代謝綜合征(MS) MS是一組心血管危險(xiǎn)因素,包括高血壓、肥胖(中心性肥胖)、糖代謝異常以及血脂異常(三酰甘油水平升高和高密度脂蛋白水平低)。在美國(guó)60歲以上的人群中MS的患病率大于40%。研究表明,MS可能與一些癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),如前列腺癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸直腸癌和胰腺癌等。目前MS是世界公認(rèn)的影響前列腺癌發(fā)生發(fā)展的重要的危險(xiǎn)因素之一[5]。

自1988年內(nèi)分泌學(xué)家Reavan首次提出MS以來,其臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷完善,目前臨床上常用的是2005年由國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)制定的MS的全球統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),該標(biāo)準(zhǔn)明確了以中心性肥胖為核心,腰圍作為中心性肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn),并區(qū)分了全世界不同人種的腰圍分割點(diǎn):華人及南亞人為男性≥90 cm、女性≥80 cm;日本人為男性≥85 cm、女性≥80 cm;歐洲男性≥94 cm、女性≥80 cm;美國(guó)男性≥102 cm、女性≥88 cm。同時(shí)需要滿足以下4項(xiàng)中至少2項(xiàng):①血壓≥17/11 kPa;②三酰甘油≥1.7 mmol/L;③高密度脂蛋白膽固醇(男性)<1.03 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇(女性)<1.29 mmol/L;④空腹血糖≥5.6 mmol/L。此標(biāo)準(zhǔn)在臨床上簡(jiǎn)單易行,因此應(yīng)用更加廣泛。

2 前列腺癌與代謝綜合征關(guān)系的流行病學(xué)研究

2.1 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) MS與前列腺癌的發(fā)病率密切相關(guān)。一項(xiàng)由挪威進(jìn)行的長(zhǎng)達(dá)27年的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),與普通人群相比,MS患者患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)更高,其中具有MS診斷標(biāo)準(zhǔn)中2項(xiàng)或3項(xiàng)危險(xiǎn)因素的患者罹患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)分別提高了23%和56%[6]。而美國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明,在非洲裔美國(guó)人群中MS與前列腺癌的發(fā)生率呈明顯正相關(guān),但在高加索人群中MS與前列腺癌的發(fā)生率并無(wú)相關(guān)性[7]。因此關(guān)于MS是如何影響前列腺癌的發(fā)生率仍存在爭(zhēng)議,可能的原因是:首先,如果將MS各組分如糖尿病、高血壓、肥胖和高脂血癥等合并研究容易忽略單獨(dú)組分對(duì)前列腺癌的影響以及組分間的相互作用,從而會(huì)使統(tǒng)計(jì)分析的混雜和偏倚增加;其次,如果將MS各組分對(duì)前列腺癌的影響進(jìn)行分別研究后,得出的結(jié)論將更加復(fù)雜和難以解釋,因?yàn)镸S各組分對(duì)前列腺癌的影響之間存在矛盾。相關(guān)研究表明,糖尿病和低膽固醇血癥會(huì)降低前列腺癌的發(fā)生率[8],而高血壓會(huì)增加前列腺癌的發(fā)生率[9],另外肥胖可以減少低級(jí)別前列腺癌的發(fā)生,但會(huì)增加高級(jí)別和進(jìn)展期前列腺癌的發(fā)生[10]。因此,科學(xué)地客觀地評(píng)價(jià)MS與前列腺癌的發(fā)生率較困難,因?yàn)镸S各組分在前列腺癌發(fā)生進(jìn)展過程中所占的權(quán)重不太清楚,導(dǎo)致其機(jī)制復(fù)雜。雖然目前對(duì)MS到底是如何影響前列腺癌的發(fā)生發(fā)展不太清楚,但大部分學(xué)者認(rèn)為MS可以提高前列腺癌的發(fā)生率,尤其是可以促進(jìn)高級(jí)別和進(jìn)展性前列腺癌的發(fā)生[11-13]。

2.2 臨床預(yù)后 一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)30年的縱向人群研究結(jié)果顯示,與對(duì)照組正常前列腺癌患者相比,C肽升高的肥胖前列腺癌患者的預(yù)后較差,其特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)比升高了2.66倍(95%CI:1.62～4.39)[14]。此外,相關(guān)的研究表明,高體重指數(shù)(BMI)和高血糖前列腺癌患者預(yù)后相對(duì)較差,其治療后生化復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于對(duì)照組,BMI每升高5 kg/m2,患者術(shù)后生化復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)提高21%[15]。另一項(xiàng)研究證明了高血壓和肥胖是前列腺癌根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。另外,代謝綜合征對(duì)轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的預(yù)后也有負(fù)面影響。研究表明,C肽升高的前列腺癌患者在接受去勢(shì)治療后,進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)的時(shí)間明顯縮短(16個(gè)月比36個(gè)月)[17]。另一項(xiàng)回顧性研究表明,在接受去勢(shì)治療的前列腺癌患者中,治療前胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)與胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1(IGFBP-1)比值高的患者相較于比值低的患者在治療后進(jìn)展為CRPC的時(shí)間大大縮短(12.4個(gè)月比21.9個(gè)月)[18]。

3 病理生理學(xué)機(jī)制

3.1 胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子以及C肽 糖尿病患者中胰島素抵抗是MS的核心組分,此類患者體內(nèi)胰島素和IGF水平均較高,兩者可以作為生長(zhǎng)因子或者通過調(diào)節(jié)其他生長(zhǎng)因子的表達(dá),從而直接或間接地影響前列腺癌的發(fā)生發(fā)展。胰島素超家族是一類促進(jìn)生長(zhǎng)的多肽,其可以通過調(diào)節(jié)機(jī)體的代謝而發(fā)揮作用。該家族可以通過激活多種信號(hào)傳導(dǎo)通路,從而調(diào)節(jié)機(jī)體代謝,如PI3K/Akt/mTOR、Ras/ MAPK、環(huán)氧化酶-2(COX-2)以及S6激酶通路等。這些通路激活后,可以進(jìn)一步激活其下游一系列靶基因/酶,從而促進(jìn)脂肪、膽固醇及類固醇合成[19]。研究表明,在CRPC以及高級(jí)別前列腺癌患者中可檢測(cè)到胰島素受體下游信號(hào)通路的突變[20],例如P13K/Akt信號(hào)通路中發(fā)生負(fù)調(diào)節(jié)因子PTEN的缺失。前列腺癌患者中存在多種可能依賴胰島素的腫瘤細(xì)胞存活機(jī)制,如胰島素可以促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞中脂肪、膽固醇以及類固醇的生成,從而維持細(xì)胞的功能[21]。研究發(fā)現(xiàn),胰島素樣生長(zhǎng)因子是細(xì)胞絲裂原,而胰島素可以通過增加IGF-1的來源,即促進(jìn)IGF-1的分泌并且抑制IGF-1結(jié)合蛋白的產(chǎn)生,促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的有絲分裂,從而促進(jìn)細(xì)胞的增殖[22]。此外,與低C肽水平患者相比,高C肽水平的前列腺癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)提高了4.2倍[23]。研究還表明,血清胰島素水平以及C肽水平均與高級(jí)別前列腺癌的發(fā)生率和病死率呈明顯的正相關(guān)[24]。

3.2 脂肪因子 肥胖是MS的重要組分,主要表現(xiàn)為體內(nèi)白色脂肪組織和脂肪細(xì)胞的增多。研究表明,脂肪細(xì)胞合成與分泌的多種具有生物活性的脂肪因子如瘦素、脂聯(lián)素等,通過自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌等途徑作用于相應(yīng)靶器官,從而發(fā)揮調(diào)節(jié)作用,其中有部分脂肪因子參與了前列腺腫瘤的發(fā)生發(fā)展。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),瘦素可以通過促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞系PC3以及DU145的增殖、侵襲和遷移,并具有抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡,從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展[25]。同時(shí),瘦素通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等的表達(dá),起到促進(jìn)血管生成的作用。與瘦素不同,脂聯(lián)素水平和機(jī)體的體重指數(shù)呈負(fù)相關(guān),即在肥胖人群中脂聯(lián)素水平相對(duì)較低。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明,脂聯(lián)素可以通過恢復(fù)被抑制的P53的表達(dá),從而抑制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng),同時(shí)拮抗瘦素以及IGF-1對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖作用[26]。

3.3 炎癥因子 MS可以引起機(jī)體慢性炎癥狀態(tài),增加體內(nèi)促炎癥因子水平,形成促瘤微環(huán)境。研究發(fā)現(xiàn),MS患者體內(nèi)促炎因子腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6以及IL-8較高,這些促炎因子可以通過激活核因子κB信號(hào)通路,從而促進(jìn)前列腺癌的發(fā)生和進(jìn)展,此外,體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),IL-6對(duì)雄激素依賴性與非依賴性前列腺癌細(xì)胞系的增殖與轉(zhuǎn)移均有作用,長(zhǎng)期暴露于IL-6的前列腺癌細(xì)胞,異體移植后成瘤速度更快、腫瘤體積與重量更大[27]。

4 與代謝綜合征相關(guān)的前列腺癌新興的治療進(jìn)展

4.1 胰島素增敏藥物 二甲雙胍是最常用的降血糖藥物之一,現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于治療代謝綜合征的各種紊亂如肥胖、胰島素抵抗以及高脂血癥[28]。二甲雙胍通過抑制肝糖原分解,增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性而降低體內(nèi)胰島素水平,并通過激活A(yù)MPK信號(hào)通路、降低細(xì)胞周期蛋白D1的水平,從而抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖以及腫瘤的生長(zhǎng),目前已有相關(guān)的研究開始評(píng)價(jià)使用二甲雙胍治療前列腺癌的安全性和有效性。另外,有研究指出,二甲雙胍不僅可以治療肥胖、高脂血癥以及2型糖尿病等代謝綜合征,而且可以降低前列腺癌的發(fā)病率和總體病死率[29]。一項(xiàng)回顧性研究表明,合并有糖尿病的前列腺癌患者,服用二甲雙胍以后,不僅可以降血糖,而且可以降低腫瘤的生化復(fù)發(fā)、前列腺癌特異性死亡風(fēng)險(xiǎn),進(jìn)而使得患者的總體生存期延長(zhǎng)了8.7年[30]。

4.2 針對(duì)MS介導(dǎo)前列腺腫瘤靶點(diǎn)的新型藥物 由于MS可以影響前列腺癌的發(fā)生和進(jìn)展,因此研發(fā)針對(duì)MS介導(dǎo)的前列腺腫瘤發(fā)病靶點(diǎn)的新型藥物正越來越受到重視。體外實(shí)驗(yàn)表明,脂聯(lián)素通過激活A(yù)MPK信號(hào)通路,從而影響mTOR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖,該研究對(duì)前列腺癌的輔助治療提供了很好的應(yīng)用前景。研究還發(fā)現(xiàn),IGF信號(hào)通路在前列腺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用,基于此,目前已開展的多項(xiàng)前瞻性研究已開始驗(yàn)證將其作為前列腺癌藥物治療靶點(diǎn)的可行性和安全性[31]。此外,目前的針對(duì)新靶點(diǎn)的干預(yù)還包括抑制PI3K/Akt/mTOR、Ras/MAPK、COX-2以及S6激酶等通路,部分藥物已處于臨床Ⅰ、Ⅱ期試驗(yàn)。