張新鑫，朱黎明，焦國慶

南京醫(yī)科大學附屬無錫人民醫(yī)院心臟外科，江蘇 無錫 214000

研究顯示，二尖瓣反流（MR）是臨床較常見的一種瓣膜疾病，75歲以上人群中發(fā)病率約10%［1］。如果不及時治療，90%的MR患者將發(fā)生心力衰竭，5年內(nèi)病死率高達50%［2］。一項調(diào)查評估顯示，我國重度MR患者約550萬［3］，需干預治療的MR患者約750萬。經(jīng)導管二尖瓣置換術(shù)（TMVR）是指經(jīng)導管應用介入方式對病變二尖瓣進行處理的一種新型技術(shù)，主要應用于外科手術(shù)高風險或因身體原因無法進行外科手術(shù)治療的二尖瓣病變患者。與傳統(tǒng)治療方式比較，TMVR患者創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復快，未來隨著技術(shù)及器材的改進和術(shù)者治療經(jīng)驗的積累，有望成為MR一種新的治療選擇?，F(xiàn)將經(jīng)導管二尖瓣置換術(shù)治療MR的研究進展綜述如下。

1 MR及其TMVR

二尖瓣又稱左房室瓣，位于左心房和左心室之間。二尖瓣由二尖瓣瓣葉、瓣環(huán)、瓣下腱索、乳頭肌等組成。二尖瓣瓣環(huán)呈三維鞍形［4］，位于左心房和左心室匯合處，其有1個與主動脈瓣復合體相連的前峰和1個與二尖瓣后葉相連的后峰。二尖瓣前葉呈圓形，占據(jù)二尖瓣瓣環(huán)周長的三分之一；二尖瓣后葉為半月形，占據(jù)二尖瓣瓣環(huán)周長的三分之二。二尖瓣的生理功能是在心室收縮時為了防止血液逆流會關(guān)閉室口，以保證心臟收縮時血液的正常流動。二尖瓣如出現(xiàn)關(guān)閉不全的情況，則會有血液反流或心室充血不足等癥狀。MR是指二尖瓣無法完全閉合導致心室收縮時血流從左心室流入左心房的一種疾病，是二尖瓣疾病的主要類型。MR發(fā)生的主要原因為二尖瓣關(guān)閉不全，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。原發(fā)性二尖瓣關(guān)閉不全因二尖瓣退行性病變，導致瓣膜結(jié)構(gòu)發(fā)生異常；繼發(fā)性二尖瓣關(guān)閉不全是由于心室重構(gòu)導致二尖瓣擴張，其他二尖瓣結(jié)構(gòu)相對完整。在歐美國家，MR最常見的病因為二尖瓣退行性病變［5］；在我國，MR最常見于風濕性心臟病患者。因溶血性鏈球菌的感染，風濕性心臟病心臟瓣膜出現(xiàn)病變，使二尖瓣關(guān)閉不全，導致MR發(fā)生。在心臟收縮期，MR患者血液通過左心室反流到左心房，長期MR會導致左心房擴大，肺動脈壓力升高。

TMVR是將人工瓣膜在體外壓縮后借助導管送達體內(nèi)并釋放固定在二尖瓣環(huán)的治療手術(shù)。依據(jù)二尖瓣病變的具體情況，在廣義上可將TMVR分為瓣中瓣、環(huán)中瓣、自體環(huán)中瓣和自體瓣中瓣置換術(shù)。前三種手術(shù)中的人工生物瓣瓣環(huán)、成型環(huán)或鈣化的自體二尖瓣環(huán)能起到較好固定支撐作用，臨床使用經(jīng)導管主動脈瓣置換術(shù)瓣膜即可完成TMVR。自體瓣中瓣置換術(shù)患者二尖瓣瓣環(huán)并無明顯鈣化，屬于真正意義上的TMVR；且自體瓣中瓣患者占二尖瓣病變的絕大多數(shù)，自體瓣中瓣置換術(shù)已成為TMVR技術(shù)的主要研究對象。TMVR最初主要經(jīng)心尖置入，這樣可最大限度地減少引導器與二尖瓣之間的距離。然而TMVR具有相對侵襲性，從TMVR實施經(jīng)驗看，這一路徑顯著增加了患者的病死率，且多數(shù)接受經(jīng)心尖TMVR的患者都會留有功能性MR。研究顯示，經(jīng)股靜脈-房間隔路徑和經(jīng)心尖路徑置入成功率相似，但前者病死率略低。因此，盡管經(jīng)股靜脈-房間隔路徑存在手術(shù)操作和工程學設(shè)計上的挑戰(zhàn)，但仍是TMVR的優(yōu)先選擇。

2 TMVR圍術(shù)期成像技術(shù)

2.1 超聲心動圖TMVR的成功依賴于多模態(tài)影像學評估和指導，其中超聲心動圖在圍術(shù)期起重要作用。目前，二維超聲心動圖仍是識別二尖瓣疾病類型和嚴重程度分級的標準方式［6］，可提供關(guān)于左右心室大小、功能及肺動脈壓、二尖瓣瓣環(huán)環(huán)、環(huán)狀鈣化、瓣下結(jié)構(gòu)等有價值的信息。手術(shù)過程中，經(jīng)食管超聲心動圖可引導定位心尖穿刺位點；而對于股靜脈-房間隔路徑，經(jīng)食管超聲心動圖可更好地掌握房間隔的解剖結(jié)構(gòu)及與二尖瓣間的關(guān)系。瓣膜植入時，全程采取二維聯(lián)合三維超聲引導可實現(xiàn)對瓣膜的精準定位，同時還可以重點評估以下幾個方面：如瓣膜的錨定、瓣膜功能、瓣周密封性、左心室流出道（LVOT）、左右心室功能以及是否存在并發(fā)癥等［7］。術(shù)后應在出院前及出院后定期行超聲心動圖隨訪，評估裝置的穩(wěn)定性、位置有無偏移及LOVT流量等。

2.2 多排螺旋CT（MDCT）MDCT檢查可分析瓣環(huán)的大小與人工瓣膜的尺寸，了解環(huán)內(nèi)鈣化的程度和形式，對手術(shù)至關(guān)重要。MDCT優(yōu)勢在于采集高分辨率數(shù)據(jù)后可進行三維重建，從而對心臟形態(tài)進行詳細可視化，同時對LOVT的描述提供了相關(guān)附加信息［8］，因此成為超聲心動圖評估MR時不可替代的輔助手段。與超聲心動圖相比，MDCT的劣勢在于時間分辨率較低，不能實時成像，因此對于薄的、可移動的組織（如腱索和瓣葉）顯影較有限。另外，應用MDCT還需要考慮輻射暴露和碘造影劑使用等因素。在行MDCT時遵循現(xiàn)代成像協(xié)議并盡可能限制瓣膜區(qū)域覆蓋的范圍，可有效減少輻射暴露［9］。

3 各類TMVR治療系統(tǒng)及其臨床評價

3.1 Tendyne系統(tǒng)Tendyne系統(tǒng)是一種可重新定位、可回收的TMVR設(shè)備。該設(shè)備通過34-F鞘管經(jīng)心尖置入，由2個自膨式鎳鈦合金支架組成，內(nèi)含有1個三葉豬心包瓣膜。Tendyne系統(tǒng)瓣膜在展開后通過系繩固定在心尖外膜墊上，調(diào)整系繩的長度和張力可優(yōu)化瓣膜位置以減少MR，最大限度地減少裝置移位的風險［10］。Tendyne系統(tǒng)瓣膜自2014年首次進行人體至今已實施1 000多例，全球臨床應用經(jīng)驗最豐富。近期有研究者報道了100例應用Tendyne系統(tǒng)瓣膜患者2年的隨訪結(jié)果，39例死亡患者中17例發(fā)生于術(shù)后90 d內(nèi)；存活患者中無MR或存在輕度MR。目前，Tendyne系統(tǒng)的關(guān)鍵性臨床試驗SUMMIT（NCT03433274）正在進行中。此試驗計劃納入1 010例患者并隨機分為Tendyne組和傳統(tǒng)手術(shù)組，主要觀察結(jié)局包括全因病死率、心血管相關(guān)住院率、中風和1年后二尖瓣再次干預率。該系統(tǒng)的D形外框、系繩等結(jié)構(gòu)在治療重度瓣膜鈣化患者方面具有獨特的優(yōu)勢，隨著未來對于患者選擇的更加精確與規(guī)范，可能對二尖瓣結(jié)構(gòu)復雜的高?；颊吒欣?。

3.2 Intrepid系統(tǒng)Intrepid系統(tǒng)采用雙層支架設(shè)計，外部為鎳鈦合金支架（有43、46、50 mm 3個尺寸），內(nèi)含1個27 mm的三葉牛心包瓣膜。外框架心室部較硬，為內(nèi)部結(jié)構(gòu)提供機械保護，可防止在整個心動周期中因外部壓力導致瓣膜變形［11］。研究顯示，50例早期MR患者成功置入48例，30 d內(nèi)7例死亡，2例發(fā)生卒中，隨訪6個月后所有存活者均為輕度MR［12-13］。最近公布的可行性研究結(jié)果顯示，2020—2021年15例患者中有14例成功置入Intrepid系統(tǒng)瓣膜，術(shù)后平均住院時間為5 d，術(shù)后30 d內(nèi)無死亡及卒中發(fā)生，所有置入者均未見明顯MR及瓣周漏［14］。但Intrepid系統(tǒng)在設(shè)計中沒有關(guān)閉心尖通路的安全裝置（如Tendyne系統(tǒng)的心外膜墊），這可能造成術(shù)后患者心尖出血甚至死亡（如患有嚴重心肌病者）。

3.3 Cardiovalve系統(tǒng)Cardiovalve系統(tǒng)是1個自我膨脹的牛心包三葉瓣，有3種尺寸（中、大、特大），帶有心房和心室兩個框架，使用28-F鞘管經(jīng)房間隔輸送。早期臨床試驗結(jié)果顯示，5例患者成功置入該瓣膜且均無明顯MR，術(shù)后30 d病死率為60%，死亡原因主要是大出血事件。近期有研究報道了第1例經(jīng)股靜脈置入Cardiovalve系統(tǒng)瓣膜患者術(shù)后2年的隨訪結(jié)果，顯示目前狀況良好，左室射血分數(shù)35%，瓣膜功能正常且無旁周漏［15］。Cardiovalve系統(tǒng)優(yōu)勢在于該瓣膜固定在原生瓣葉上，未破壞心臟血流動力學結(jié)構(gòu)，并且大尺寸瓣環(huán)的設(shè)計可適用于更多患者；但因其圓形設(shè)計不符合自然二尖瓣環(huán)形態(tài)，有可能會導致瓣周漏的發(fā)生。

3.4 AltaValve系統(tǒng)AltaValve系統(tǒng)是第1個使用房內(nèi)固定技術(shù)并保留原生二尖瓣和左心室的系統(tǒng)，由1個自膨脹式球形鎳鈦合金框架和27 mm牛心包瓣膜構(gòu)成，經(jīng)心尖或房間隔置入。AltaValve系統(tǒng)特殊之處在于瓣膜放置在左心房內(nèi)，避免了與二尖瓣或左心室直接接觸，從而降低了LOVT梗阻風險。目前，該系統(tǒng)研究發(fā)布了2例經(jīng)心尖置入的結(jié)果。第1例患者術(shù)后5 d因嚴重出血而死亡；第2例患者術(shù)后隨訪16個月，瓣膜功能和位置良好，無任何不良事件［16-17］。2022年，在東方心臟病學會議中有研究者報道10例AltaValve系統(tǒng)治療患者，技術(shù)成功率為100%；且AltaValve系統(tǒng)適用于多種不同的人群（LVOT狹窄、二尖瓣環(huán)偏大、重度瓣環(huán)鈣化及過往置入人工主動脈瓣），MR得到明顯改善，目前未發(fā)生與器械相關(guān)的不良事件。

3.5 Evoque系統(tǒng)Evoque系統(tǒng)由1個自膨脹的鎳鈦合金框架、3個牛心包小葉和1個織物裙組成，目前有2種尺寸（44 mm和48 mm），采用28-F導管經(jīng)房間隔輸送。有研究團隊報道了Evoque系統(tǒng)最初治療14例MR患者的結(jié)果，顯示置入成功率為92.9%，其中1例轉(zhuǎn)為心臟直視手術(shù)；術(shù)后30 d內(nèi)1例非心血管疾病死亡（占7.1%），2例卒中（占14.3%），無心肌梗死和再次住院［18］。最近該團隊報道了首次應用Evoque系統(tǒng)救治25例重度三尖瓣反流患者［19］，置入成功率92%，無術(shù)中死亡和中轉(zhuǎn)手術(shù)，隨訪30 d無死亡，76%患者NYHAⅠ～Ⅱ級，96%患者三尖瓣反流面積≤2 cm2，再次證明了Evoque系統(tǒng)的可行性，并為TMVR提供了借鑒。

3.6 HighLife系統(tǒng)HighLife瓣膜由牛心包制成的28 mm自膨式三葉瓣，經(jīng)心尖或經(jīng)房間隔放置在二尖瓣環(huán)內(nèi)。HighLife為瓣下環(huán)和瓣膜雙組分系統(tǒng)。瓣下環(huán)由聚合物組成，在假體周圍形成一個完整的環(huán)，避免瓣膜移位進入左心室；瓣膜本身由1個鎳鈦合金自膨脹框架組成，表面覆蓋聚酯移植物以及1個 三 葉 牛 心 包［20］。2021年12月 華 西 醫(yī) 院 應 用HighLife系統(tǒng)完成亞洲首例經(jīng)房間隔二尖瓣置換，手術(shù)過程順利，人工瓣膜位置理想，術(shù)后無MR和LVOT梗阻，患者恢復良好。HighLife雙組分系統(tǒng)增加了錨定的難度，可能會延長手術(shù)時間，從而帶來不確定風險；但與其他系統(tǒng)相比，其較短的瓣架和小尺寸的輸送管道有助于減少LOVT梗阻風險。

4 TMVR術(shù)后并發(fā)癥

4.1 LVOT梗阻LVOT梗阻是TMVR治療發(fā)生的1個主要問題。由于二尖瓣與左心室流出道相鄰且位于主動脈瓣附近，因此發(fā)生LVOT梗阻風險較高。據(jù)報道7%～9%的TMVR中存在LVOT梗阻，伴有二尖瓣環(huán)鈣化患者的LVOT梗阻率高達11%［21］。TMVR誘導LVOT阻塞與兩種機制有關(guān)：一是通過TMVR瓣膜將前葉移向室間隔從而形成新的LVOT和狹窄（靜態(tài)梗阻），二是左心室收縮時空間改變所產(chǎn)生的變力，將二尖瓣前葉拉向室間隔從而產(chǎn)生梗阻（動態(tài)梗阻）［22］。目前臨床采用了幾種不同的策略來規(guī)避這個問題，如經(jīng)導管二尖瓣前葉撕裂術(shù)、間隔乙醇消融、球囊擴張等［23-24］，但由于樣本量少、缺少遠期效果的評估，其有效性仍需進一步驗證。目前流體動力學模型和心臟三維有限元模型亦在研究中［25］，這一方法有望克服純幾何分析的局限性，運用瓣膜與心臟力學、幾何學特性來預測LVOT梗阻。未來在TMVR系統(tǒng)設(shè)計上優(yōu)化瓣膜框架尺寸、形狀和材料，避免因尺寸過大、材質(zhì)堅硬等原因從而使LVOT面積縮小，或許能從空間方面降低LVOT梗阻的風險。

4.2 血栓形成TMVR受試者與外科手術(shù)患者相似，都面臨著瓣膜血栓形成和血栓栓塞事件的風險。與外科二尖瓣置換相比，較大的TMVR瓣膜可增加血栓形成的風險。此除了TMVR系統(tǒng)的設(shè)計、材料和錨定外，自體瓣膜與系統(tǒng)瓣膜之間的相互作用、房顫、高凝狀態(tài)和左心室功能障礙等因素共同決定了血栓形成［28］。依據(jù)現(xiàn)有臨床經(jīng)驗，TMVR術(shù)后前3個月服用維生素K拮抗劑較為合理，評估患者個體出血風險可采用額外抗血小板治療，根據(jù)患者的情況調(diào)整抗血栓治療的強度和持續(xù)時間，進行影像學隨訪以觀察血栓的發(fā)生［26］。但未來抗凝藥物的劑量和使用時間、TMVR后理想的抗血栓治療方法以及直接口服抗凝藥物的適用性仍有待進一步研究。

4.3 瓣周漏瓣周漏是瓣膜置換后特有的并發(fā)癥，多由瓣膜位置異常引起。輕至中度瓣周漏通常為亞臨床型，對臨床結(jié)果的影響較小，嚴重的（中至重度）瓣周漏常表現(xiàn)為心力衰竭、溶血或兩者兼有。TMVR后需要封閉的瓣周漏患者約為3.5%，瓣周漏患者會發(fā)生溶血的概率約3%［27］。瓣周漏在非鈣化的二尖瓣環(huán)中相對少見，在二尖瓣環(huán)鈣化的情況下，術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生率高達14%［28］。外科手術(shù)一直是治療瓣周漏的主要方法，治療效果明顯且成功率高，但手術(shù)技術(shù)難度大、并發(fā)癥多、病死率高。雖然TMVR術(shù)后瓣周漏導管封堵治療的證據(jù)有限，但對于手術(shù)高?；颊邅碚f不失為一種治療選擇。

目前，TMVR已逐漸成為治療二尖瓣疾病的新方法。二尖瓣瓣環(huán)具有多樣性，不同患者的瓣環(huán)大小、鈣化程度、瓣膜錨定部位均存在差異，因此如何為不同瓣環(huán)患者選擇合適的瓣膜是未來面臨的挑戰(zhàn)之一。在各類治療系統(tǒng)上創(chuàng)新、降低成本、提高瓣膜壽命、滿足臨床需求、降低手術(shù)操作難度是今后研發(fā)過程中需要逐步攻克的目標，同時減少術(shù)后LVOT梗阻、瓣膜錯位、瓣周漏等并發(fā)癥亦是臨床需要解決的重要問題。