唐賢哲，趙 昀，田 云，鄧麗瓊，劉紅粘，肖勛剛

(郴州市第一人民醫(yī)院，湖南 郴州 423300)

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(TKA)的患者逐年增多，而由于骨質(zhì)疏松引發(fā)的人工關(guān)節(jié)假體松動或假體周圍骨折等嚴重并發(fā)癥對骨科醫(yī)生發(fā)出挑戰(zhàn)，術(shù)后骨質(zhì)疏松依然是一個容易被外科醫(yī)生和患者忽視的重要問題。目前提出應用藥物提高假體周圍的骨密度，可減少假體植入失敗或假體周圍骨折的風險，然而，膝關(guān)節(jié)置換骨丟失的機制尚未完全闡明，各種抗骨質(zhì)疏松藥物的療效也存在一定爭議。

1 TKA患者發(fā)生骨丟失的相關(guān)機制

TKA作為晚期膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的一種可靠且有成本效益的治療方法而普遍存在[1]。然而，術(shù)后的骨丟失與TKA失敗密切相關(guān)，它可能會導致術(shù)后假體松動和假體周圍骨折。假體周圍骨折的數(shù)量不斷增加，這些病例大多是骨質(zhì)疏松引起的脆性骨折，且手術(shù)難度大、費用高且住院時間長[2]。年齡、性別及骨質(zhì)疏松是實施TKA患者發(fā)生假體周圍骨折的主要危險因素[3]。TKA術(shù)后的應力屏蔽和骨吸收可能是假體失效的原因之一，目前，有大量證據(jù)[4-5]表明TKA術(shù)后伴有假體周圍骨量丟失，假體植入引起的骨丟失會損害假體本身的穩(wěn)定性，導致術(shù)后假體無菌性松動。聚乙烯磨損顆粒被認為是誘發(fā)關(guān)節(jié)置換術(shù)后骨丟失的另一主要原因。有證據(jù)[6]表明，磨損顆粒是刺激假體周圍炎癥并發(fā)生骨丟失的一個重要因素，這可能是導致假體無菌性松動以及局部骨溶解的主要原因。顆粒刺激了多種炎癥介質(zhì)的釋放，增加了破骨細胞活性以及抑制成骨細胞活性，這些介質(zhì)包括前列腺素(PG)、腫瘤壞死因子(TNF)以及白細胞介素(IL-1和IL-6)。

2 抗骨質(zhì)疏松治療在TKA患者中的應用

2.1 雙膦酸鹽

雙膦酸鹽是目前治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的首選藥物，作為抑制骨吸收的特異性介質(zhì)，其生化和分子機制仍有待闡明[7]。雙膦酸鹽不僅抑制單核細胞向破骨細胞的分化，還誘導巨噬細胞及破骨細胞凋亡。然而，也有報道顯示雙磷酸鹽對成骨細胞的終末分化有抑制作用，從而延緩了骨愈合[8]。在假體松動的周圍骨組織中可以找到大量巨噬細胞、特異性細胞因子以及活躍的破骨細胞[9]。雙膦酸鹽可以防治TKA后假體周圍骨丟失，并提高骨量。研究[10]表明，雙膦酸鹽不僅可以維持骨量，還能改善骨組織的微結(jié)構(gòu)。胡煒等[11]研究也表明TKA后患者靜滴唑來膦酸可以有效防治骨質(zhì)疏松，對降低假體周圍骨折風險及提高膝關(guān)節(jié)功能評分發(fā)揮作用，但其研究樣本量少且隨訪時間較短，后期的效果并不確切，尚需大樣本對照研究證實。

2.2 雌激素及雌激素受體激動劑

雌激素被證實可減少骨吸收，并促進骨形成，從而增加髖部骨密度，當其與維生素D聯(lián)合給藥時，還起到協(xié)同的骨保留效應。然而，長期服用雌激素會增加乳腺癌、中風、血栓形成和心血管疾病的患病風險，這些風險超過了其治療骨質(zhì)疏松的好處[12]。雷洛昔芬是被批準用于防治骨質(zhì)疏松癥的選擇性雌激素受體激動劑，可以降低骨折的風險。但是，它同樣增加深靜脈血栓形成和肺栓塞的風險[13]。所以，雌激素或雌激素激動劑減少假體周圍骨丟失或增加假體周圍骨密度的能力尚未被研究證實，而其潛在的風險不利于長期使用。

2.3 降鈣素

降鈣素是抑制破骨細胞骨吸收，替代激素治療和雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松癥的一種方法[14]。Cankaya等[15]報道，圍手術(shù)期應用降鈣素可增加假體周圍骨密度及假體穩(wěn)定性。降鈣素能抑制骨吸收指標的升高，并有降低THA術(shù)后假體無菌性松動的可能性。然而，目前關(guān)于降鈣素治療膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍骨丟失尚無相關(guān)報道。

2.4 甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)

PTH是一種能直接刺激骨形成的合成劑，可增加絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度，降低骨折風險。PTH具有劑量和時間依賴性，短期治療效果最好，特立帕肽作為已知的重組人PTH(1-34)片段被人熟知，被批準僅用于18～24個月內(nèi)的抗骨質(zhì)疏松治療，其適應癥包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松且面臨骨折高風險或?qū)﹄p膦酸鹽無效的女性。目前正在研究的全長PTH分子，即人重組PTH(1-84)似乎也具有合成性質(zhì)[16]。Body等[17]的研究認為，在患有嚴重骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后婦女中，特立帕肽治療比利塞膦酸鈉更有效，并在治療7個月后，骨折風險顯著降低。這可能為提高關(guān)節(jié)置換術(shù)后骨丟失提供一種治療方案，PTH與抗吸收藥物聯(lián)合使用可能比單獨使用任何一種藥物都有更好的效果。但也有研究表明[18]，PTH在雙膦酸鹽存在時可能不太有效，單獨使用PTH所獲得的腰椎骨密度增加要高于PTH聯(lián)合阿侖膦酸鹽或單獨使用阿倫磷酸鹽治療。盡管如此，而PTH聯(lián)合阿侖膦酸鹽使用是否能更有效地減少假體無菌性松動或脆性骨折有待更多研究證實。

2.5 鈣劑和維生素D

Jackson等[19]發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后婦女服用鈣和維生素D可改善髖部骨密度而降低骨折風險，但是支持使用鈣和維生素D來減少脆性骨折風險的證據(jù)非常有限。但鮭魚降鈣素鼻噴霧劑聯(lián)合維生素D和鈣劑在降低脆性骨折風險方面顯示出了較高的療效。

2.6 合成代謝藥物治療

合成代謝藥物通過直接刺激骨形成，除了增加骨量外，還可以改善骨質(zhì)量并降低骨折發(fā)生率。除了目前批準使用的重組人PTH(1-34)，還包括生長激素、胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor-1,IGF1)和雷尼酸鍶。研究表明[20]，生長激素對男性和女性患者骨密度的影響都很小，其原因可能是骨形成和骨吸收都被激活。雷尼酸鍶具有抑制骨吸收和促進骨形成的能力，其作用機制尚不清楚，可能包括鈣敏感受體的激活和成骨細胞的陽離子感應機制。Li等[21]研究發(fā)現(xiàn)雷奈酸鍶具有刺激成骨細胞和抑制破骨細胞活性的雙重作用，具有良好的成骨潛能。目前為止，合成代謝藥物在膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者中的應用尚缺乏有效證據(jù)，但也為其治療提供了新的思路。

2.7 基因治療

骨保護素(OPG)是一種抑制破骨細胞活化從而抑制骨吸收的天然蛋白，有體內(nèi)實驗證據(jù)表明重組OPG腺病毒相關(guān)病毒介導的基因治療可有效抑制磨損顆粒誘導的破骨細胞生成和骨溶解[22]。一些磨損顆粒介導所產(chǎn)生的細胞因子，如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)和相關(guān)白細胞介素，這些細胞因子導致骨種植界面上破骨細胞的聚集和活化，從而導致無菌性松動和骨溶解。有研究[23]表明TNFα拮抗劑在抑制鈦顆粒引起的炎癥中起著重要作用，為預防磨損顆粒引起的炎癥和骨溶解提供了潛在的治療手段。Lin等[24]發(fā)現(xiàn)經(jīng)基因修飾的NF-κB-IL4間充質(zhì)干細胞具有減輕磨損顆粒介導的炎癥反應?；蛑委熒刑幱趯嶒炿A段，其相關(guān)機制及抗骨質(zhì)疏松的療效仍需進一步證明。然而，重組OPG腺病毒相關(guān)病毒介導的基因治療、TNF相關(guān)抑制劑的基因傳遞、白細胞介素的基因治療等在人工關(guān)節(jié)植入所產(chǎn)生的磨損顆粒誘導骨溶解方面可發(fā)揮潛在作用。

3 小 結(jié)

TKA作為治療晚期膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的一種可靠且有成本效益的方法而普遍存在，同時隨著醫(yī)療水平與假體生物材料研究的發(fā)展，行TKA的患者逐年增多。然而，人工關(guān)節(jié)假體植入術(shù)后患者的抗骨質(zhì)疏松治療仍是一個值得每位外科醫(yī)生和患者重視的問題。目前，大量研究提示通過藥物來提高假體周圍的骨密度，減少種植失敗或假體周圍骨折風險的可行性，如雙磷酸鹽類、雌激素及雌激素受體激動劑、降鈣素、合成代謝藥以及尚在研究的基因治療等，它們都有望為膝關(guān)節(jié)假體周圍骨丟失提供有效治療。因此，抗骨質(zhì)疏松藥物治療的相關(guān)機制、新藥開發(fā)、使用方法及臨床的大樣本對照研究等仍需要進一步的研究證實。