劉 佳，徐 鍇，石瑞正，張國剛*

(1．中南大學湘雅醫(yī)院 心血管內科, 湖南 長沙 410008; 2.中南大學湘雅三醫(yī)院 心血管內科， 湖南 長沙 410013)

擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy, DCM)(簡稱擴心病)，是原因不明的心室病理性重構伴心臟收縮舒張功能障礙，也是心力衰竭(簡稱心衰)和心臟移植的主要原因[1]。而嚴重心衰所致心源性猝死是DCM患者的主要死亡原因，故延緩DCM從心室重構向心衰發(fā)展非常重要。

褪黑素(melatonin,Mel) 通過調控自由基生成、減輕細胞死亡、抑制炎性反應、調節(jié)糖脂代謝、抑制心肌纖維化等機制介導其在多種心血管疾病中保護作用[2-4]，近期有研究發(fā)現(xiàn)Mel通過調節(jié)晝夜節(jié)律、清除自由基、減少炎性因子等致病機制延緩DCM心功能惡化。故本文將對褪黑素在擴心病中的研究進展進行總結闡述。

1 擴張型心肌病(DCM)

DCM的主要特征是心室擴大和心肌收縮功能障礙[1]，該種異質性心肌病病因復雜、機制重疊，如細胞骨架穩(wěn)定性受損、進行性細胞死亡、氧化應激、炎性反應激活等病理過程均在DCM發(fā)病過程中發(fā)揮作用。DCM患者容易在短期內進展為嚴重心衰和惡性心律失常導致心源性猝死, 大量研究表明DCM是造成心衰甚至進行心臟移植的主要原因。目前能夠有效延緩DCM疾病進展的治療手段局限，而有研究發(fā)現(xiàn)Mel能夠延緩DCM疾病進展。

2 褪黑素(Mel)

Mel是由松果體分泌、調節(jié)內源性時間調控系統(tǒng)的神經(jīng)激素，與晝夜節(jié)律關系密切[5]。Mel通過作用于褪黑素受體家族、維甲酸相關孤核激素受體家族(retinoid-related orphan nuclear hormone receptor family,RZR/ROR)等細胞內蛋白質調節(jié)氧化應激、免疫反應、細胞內鈣穩(wěn)態(tài)、細胞死亡等病理過程，延緩疾病進展[6-7]。

Mel參與多種心血管疾病病理生理過程，并起到重要的保護作用，能夠減少心肌氧自由基生成、抑制心肌炎性反應、保護心肌線粒體、減輕心肌細胞死亡，改善心肌細胞功能，在多種心血管疾病中發(fā)揮保護作用[2,4]。而造成終末期心衰的主要疾病之一就是DCM，因此有科學家對Mel延緩DCM發(fā)病的具體機制進行了研究。

3 褪黑素(Mel)在擴張型心肌病(DCM)中的作用機制

DCM患者血漿褪黑素濃度較健康成人下降，與心功能下降相關[8]，提示Mel在DCM中改善心功能的作用。有研究發(fā)現(xiàn)Mel能通過改善晝夜節(jié)律、清除自由基、調節(jié)炎性反應、調控腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone,RAAS)系統(tǒng)等作用機制延緩DCM進展為心衰。

3.1 Mel通過晝夜節(jié)律相關機制作用于DCM

Mel通過調節(jié)晝夜節(jié)律相關蛋白和基因的表達延緩DCM進展：RORα表達下調的小鼠出現(xiàn)心功能障礙、心室重構等DCM表型，而Mel通過顯著增加心肌內RORα濃度，促進RORα與錳依賴性超氧化物歧化酶(manganese-dependent super-oxide dismutase, MnSOD)基因結合，激活MnSOD抗氧化應激作用，減輕心肌病理性氧化應激與細胞程序性死亡[9]。Mel也能通過調節(jié)Bmal1基因表達降低P65磷酸化、抑制NF-κB信號通路，減輕心肌炎性反應及肌節(jié)結構破壞，提高心肌收縮功能[10]。

這些現(xiàn)象表明：Mel可以調節(jié)晝夜節(jié)律受體蛋白和核心基因表達，而Mel通過調節(jié)晝夜節(jié)律相關信號通路能夠改善心肌細胞收縮功能、減輕氧化應激損傷，從而起到改善心功能、延緩心衰的作用。

3.2 Mel通過清除自由基作用于DCM

氧化應激在心力衰竭發(fā)病過程中發(fā)揮重要致病作用，病理性氧化應激促進活性氧(reactive oxygen species, ROS)的蓄積，損害心肌細胞、降低心功能，而Mel的脂溶性促進其進入線粒體、細胞核等處，清除細胞器內ROS，減輕DNA及蛋白損傷，對維持細胞內正常生理過程起到重要作用[11]。

3.2.1 Mel通過CTRP3改善心功能:補充Mel后脂肪組織分泌CTRP3增加，激活miR-200a促進Nrf2活化，增加抗氧化物質產(chǎn)生并減少氧化應激相關產(chǎn)物蓄積，減少下游細胞死亡事件，改善心肌舒張功能。

3.2.2 Mel通過抗氧化改善心肌細胞線粒體功能:補充Mel后，心肌線粒體結構及功能改善，線粒體呼吸指數(shù)提高。Mel能通過CNPase表達增加及AMPK/PGC1α信號通路減輕線粒體內ROS蓄積，恢復線粒體生物合成功能，促進ATP生成恢復心肌供能，抑制細胞死亡，心肌損傷明顯減輕，阻止心功能惡化及病理性重構[12]。

3.2.3 Mel通過其他信號通路抗氧化保護心肌:Mel通過激活RISK、Ripk3-PGAM5-CypD-mPTP[4]等信號通路誘導抗氧化酶生成清除心肌蓄積的自由基、減輕心肌微循環(huán)損傷，在擴心病中起到保護作用。綜上所述，Mel可以通過減輕ROS蓄積、增加抗氧化物含量，恢復線粒體結構與功能，減少心肌細胞死亡保護心功能。

3.3 Mel通過減輕炎性反應作用于DCM

心肌炎所致DCM中心肌組織存在異常免疫應答，心肌內持續(xù)存在T細胞介導的炎性反應，促炎因子增加導致心臟收縮功能下降，誘發(fā)嚴重心衰，而Mel能減輕炎性反應延緩DCM患者病情進展。

長期服用Mel的小鼠TNF-α、IL-6等促炎因子有所下降；放療前注射褪黑素的小鼠血管及心肌相關炎性反應和心肌纖維化明顯降低[13-14]，提示Mel通過減少促炎因子釋放并減輕炎性滲出，介導抗炎性反應、抗細胞凋亡的病理機制，起到減少DCM患者心肌纖維化改善DCM患者心肌收縮功能，DCM患者死亡率下降。

3.4 Mel通過抑制心肌纖維化改善DCM

3.4.1 Mel通過調節(jié)RAAS系統(tǒng)作用抗心肌纖維化:褪黑素與交感、迷走神經(jīng)系統(tǒng)及兒茶酚胺代謝產(chǎn)物密切相關，Mel能通過神經(jīng)內分泌系統(tǒng)作用于心臟和血管，逆轉α-MHC向β-MHC的轉變及上調PGC-1β的表達抵抗血管緊張素Ⅱ誘導的病理性心室重構，減輕心肌纖維化[15]。

3.4.2 Mel通過調控lncRNA MALAT1/miR-141信號通路抗心肌纖維化:Mel調控lncRNA MALAT1/miR-141信號通路促進miR-141分泌增加，抑制TGF-β1/Smads信號通路減少心肌成纖維細胞分泌細胞外基質蛋白，抑制NLRP3炎性小體活動減少IL-1β、IL-18分泌，使心肌成纖維細胞向成纖維細胞轉化減少、間質膠原生成減少，減少心肌促纖維化微環(huán)境形成抑制心肌病理性纖維化[16]。綜上所述，Mel可以通過調節(jié)與心肌重構相關RAAS系統(tǒng)及相關信號通路功能減輕心肌纖維化，改善心功能。

4 問題與展望

有研究已證實心衰發(fā)病過程中氧化應激起到了關鍵作用，本研究團隊發(fā)現(xiàn)擴心病小鼠心肌組織中存在氧化應激損傷，氧化應激導致線粒體結構改變、功能受損、呼吸鏈活性減退，心肌供能異常并最終誘發(fā)心肌細胞死亡，導致心肌重構、心功能減退。抗氧化劑因其減輕氧化應激、延緩心功能惡化的特性，對于治療擴心病具有重要的研究意義和潛在的使用前景。但在擴心病治療中抗氧化應激相關藥物種類稀少且應用受限。已證實Mel是一種能夠通過清除蓄積的ROS、減少促炎因子釋放、改善紊亂晝夜節(jié)律、抗心肌纖維化等病理生理過程在延緩DCM疾病進展中發(fā)揮重要作用的抗氧化劑，且Mel無毒、廉價，提示Mel在DCM治療中具有潛在的應用前景。但DCM病因復雜多樣，由DCM發(fā)展為心衰的作用機制及下游信號通路有待進一步研究，Mel在這些機制通路中的具體作用也有待深層次探討。因此，開展更深層次、更大規(guī)模的基礎與臨床試驗將為Mel在DCM中的臨床應用提供更多證據(jù)、開拓更廣闊的前景。